Ледум и Перфторан

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комплексной терапии с фторурацилом);
• мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Перфторан рекомендуется применять в качестве кровезаменителя с газотранспортной функцией при: острой и хронической гиповолемии (травматическом, геморрагическом, ожоговом и инфекционно-токсическом шоке, черепно-мозговой травме, операционной и послеоперационной гиповолемии); нарушении микроциркуляции и периферического кровообращения (изменении тканевого метаболизма и газообмена, гнойно-септическом состоянии, инфекции, нарушении мозгового кровообращения, жировой эмболии); регионарной перфузии, лаваже легких, промывании гнойных ран брюшной и других полостей; для противоишемической защиты донорских органов (предварительная подготовка донора и реципиента).

Вводится в/м или в/в.

В связи с тем, что используются разные схемы применения Лейковорина Лахема, при выборе конкретной дозы врач должен руководствоваться специальной медицинской литературой.

Все ниже указанные дозы рассчитаны в соответствии с пересчетом на фолиниевую кислоту.

Обычно при назначении препарата в сочетании с высокими дозами метотрексата (12-15 г/м²) введение начинают через 24 ч после окончания лечения метотрексатом в дозе 10 мг/м² каждые 6 ч в течение 72 ч или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 5 х 10^-8М.

У больных с кислой реакцией мочи, экссудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Лейковорина Лахема и/или большая продолжительность лечения, т.к введение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедленно. Применение Лейковорина Лахема в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата в плазме крови. Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сут) и вводят натрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

При случайной передозировке метотрексата Лейковорин Лахема вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее, чем через 1 ч после инъекции метотрексата, далее препарат вводится каждые 3 ч по 10 мг/м² до исчезновения признаков токсичности.

При сочетании с фторурацилом Лейковорин Лахема вводится в дозе 200 мг/м² в/в медленно (не менее 3 мин) или в/в капельно с последующим в/в введением фторурацила в дозе 370 мг/м² или в дозе 20 мг/м² в/в с последующим в/в введением фторурацила в дозе 425 мг/ м².

Препараты вводят ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.

При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, Лейковорин Лахема назначают по 1 мг в/м или в/в/сут.

Для приготовления раствора для инъекций во флакон с лиофилизатом для приготовления раствора для в/в и в/м введения добавить 1 мл воды для инъекций.

Перед в/в введением препарата в виде инфузии раствор для в/в и в/м введения разводят 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Инфузионный раствор следует использовать сразу после его приготовления. Втом случае, если раствор не был введен сразу, его хранят в асептических условиях при температуре 2°-8°С не более 24 ч.

Перед переливанием перфторана врач должен провести визуальный осмотр препарата. Препарат считается пригодным для использования при условии отсутствия трещин на бутылке, сохранения герметичности укупорки, сохранности этикетки. Результаты визуального осмотра бутылок и данные этикетки (наименование препарата, предприятие - изготовитель, номер серии) регистрируются в истории болезни.

При применении перфторана обязательно проведение биологической пробы: после медленного введения первых 5 капель препарата прекращают переливание на 3 мин, затем вводят еще 30 капель и снова прекращают переливание на 3 минуты. При отсутствии реакции продолжается введение препарата. Результаты биопробы обязательно регистрируются в истории болезни.

Для лечения острой кровопотери и шока Перфторан вводят внутривенно капельно или струйно в дозе от 5 до 30 мл/кг массы тела. Эффект препарата максимален, если во время и после его инфузии в течение суток больной дышит смесью, обогащенной кислородом.

Для лечения нарушений микроциркуляции различного генеза препарат следует вводить в дозе 5-8 мл/кг массы тела. Повторно препарат можно вводить в той же дозе три раза с интервалом 2-4 дня. Для повышения оксигенационного эффекта в процессе терапии целесообразна подача воздушной смеси, обогащенной кислородом, через маску или носовой катетер.

Для противоишемической защиты донорских органов Перфторан вводят капельно или струйно в дозе 20 мл/кг массы тела донору и реципиенту за 2 ч до операции.

Для регионарного применения Перфторан используют для перфузии конечностей при заполнении стандартного оксигенатора из расчета 40 мл/кг массы тела.

При местном применении Перфторан используется аналогично традиционным средствам медикаментозной терапии.

• повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина В₁₂);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: при алкоголизме, эпилепсии, хронической почечной недостаточности (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность не установлена).

Гемофилия.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Лейковорин-Тева, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто(≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко – бессонница, ажитация, депрессия, возбуждение, повышение частоты эпилептических припадков.

Со стороны органов пищеварения: редко – диспепсические явления (при применении высоких доз кальция фолината).

Прочие: нечасто – лихорадка.

Возможны аллергические реакции (крапивница, кожный зуд, покраснение кожных покровов), учащение пульса, снижение АД, повышение температуры, головная боль, боли за грудиной и в поясничной области, затруднение дыхания, анафилактоидные реакции.

В случае возникновения этих реакций или осложнений следует немедленно прекратить инфузию и, не вынимая иглы из вены, ввести, в зависимости от клинической картины, десенсибилизирующие, кардиотонические, глюкокортикостероидные, вазопрессорные и другие лекарственные средства, применяемые в терапии анафилактического шока.

Лейковорин Лахема - производное тетрафолиевой кислоты, является восстановленной формой фолиевой кислоты и используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты. Это соединение известно также как фолиниевая кислота.

Антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат, ингибируют дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствуют образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который служит важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Кальция фолинат в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и ЖКТ, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Способствует восполнению дефицита фолиевой кислоты в организме.

Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс, содержащий тимидилат синтетазу, что ингибирует и подавляет синтез ДНК.

Начало действия препарата при в/м введении - через 10-20 мин, при в/в введении - менее чем через 5 мин. Продолжительность действия препарата, независимо от способа введения, составляет 3-6 ч.

Перфторан применяется в качестве противошокового и противоишемического средства. Препарат обладает газотранспортными, реологическими, гемодинамическими, диуретическими, мембраностабилизирующими, кардиопротекторными и сорбционными свойствами. При применении перфторана в терапевтической дозе 10мл/кг массы тела перфторуглероды полностью выводятся из организма в течение 8 месяцев.

C_max при в/м введении 15 мг препарата достигается через 1.72 ч и составляет 241 нг/мл. При в/в введении 25 мг C_max (1259 нг/мл) достигается уже через 10 мин.

Проникает через ГЭБ в умеренных количествах; в большей степени накапливается в печени. Метаболизируется в печени и слизистой оболочке кишечника преимущественно в активный метаболит 5-метилтетрагидрофолат. C_max восстановленного фолата в сыворотке крови достигается при в/м введении препарата в среднем через 40 мин. T_1/2 - 6.2 ч независимо от способа введения.

Выводится, в основном, почками - 80-90%, с каловыми массами - 5-8%.

Исследования кальция фолината на репродуктивную функцию у животных и людей не проводились. Неизвестно, оказывает ли кальция фолинат вредное воздействие на плод при назначении препарата беременным и может ли он влиять на репродуктивную функцию. Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в молоко матери.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

При лечении метотрексатом в случаях, когда отмечены клинические признаки токсичности или какие-либо отклонения лабораторных показателей, следует исключить возможность повышения концентрации метотрексата в плазме вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами, нарушающими выведение метотрексата или вытесняющими его из связи с альбуминами плазмы.

С осторожностью применяют кальция фолинат при кислой реакции мочи, асците, обезвоживании, экссудативном плеврите, нарушении функции почек. Следует учитывать, что при тошноте и рвоте всасывание кальция фолината может ухудшаться (предпочтительнее использовать парентеральное введение).

Перед началом и в процессе терапии следует контролировать функцию почек, pH мочи.

При случайной передозировке метотрексата прием кальция фолината следует начать как можно быстрее.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

Препарат не пригоден к использованию в случае:

• расслоения эмульсии (наличия прозрачных маслянистых капель, оседающих на дно даже после взбалтывания);
• появления белого осадка на дне флакона.

Запрещается:

• сильно трясти размороженный препарат;
• размораживать препарат при температуре выше +30°С;
• хранить при температуре ниже -18°С.

Снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона.

Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем, при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Не следует применять препарат одновременно с инфузионными растворами, содержащими гидрокарбонат, в связи с химической нестабильностью кальция фолината.

Непосредственное смешивание в одном шприце дроперидола и кальция фолината может привести к выпадению осадка.

Нельзя применять препарат вместе (в одном шприце, системе, АИК) с декстранами, полиглюкином или реополиглюкином и оксиэтилкрахмалом. Указанные растворы при необходимости следует вводить в другую вену или в ту же после окончания инфузии Перфторана

Кальция фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.