Лекофен Комбо и Энаблекс

Для взрослых: болевой синдром средней интенсивности; травматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ушибы, растяжения, вывихи, переломы); послеоперационный период; альгодисменорея; зубная боль; невралгия; миалгия; люмбаго; фиброзит; тендовагинит; головная боль; лихорадочный синдром; суставной синдром (ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, подагрический артрит); синусит; тонзиллит.

Для детей (в качестве вспомогательного лекарственного средства): тонзиллит; острые инфекционно-воспалительные заболевания верхних отделов дыхательных путей (фарингит, трахеит, ларингит).

Внутрь. Доза, частота приема и длительность применения зависят от показаний, возраста пациента.

Начальная доза - 7.5 мг/сут. При недостаточной эффективности дозу можно увеличить до 15 мг/сут уже спустя 2 недели после начала терапии, с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.

У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) максимальная суточная доза - 7.5 мг. Не рекомендуется назначать дарифенацин пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; желудочно-кишечные кровотечения; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); поражение зрительного нерва; генетическое отсутствие глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; заболевания системы крови; период после проведения аортокоронарного шунтирования; прогрессирующие заболевания почек; тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени; подтвержденная гиперкалиемия; воспалительные заболевания кишечника; детский возраст до 2 лет (для лекарственных форм, содержащих 100 мг ибупрофена); детский и подростковый возраст до 18 лет (для лекарственных форм, содержащих более 200 мг ибупрофена); III триместр беременности, период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к ибупрофену, парацетамолу, к другим НПВС.

С осторожностью

Наличие в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка или язвенного кровотечения ЖКТ, гастрит, энтерит, колит, нарушение функции почек, печени, артериальная гипертензия и/или сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, заболевания крови неясной этиологии (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), I и II триместры беременности, пожилой возраст.

У детей старше 2 лет препараты, содержащие комбинацию ибупрофен + парацетамол, применяют в лекарственных формах, предназначенных для соответствующей возрастной категории.

Задержка мочи, замедление моторики желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к дарифенацину.

Со стороны пищеварительной системы: НПВС-гастропатия - тошнота, рвота, изжога, анорексия, дискомфорт или боль в эпигастрии, диарея, метеоризм; редко - эрозивно-язвенные поражения, кровотечения; нарушение функции печени, гепатит, панкреатит; раздражение или сухость в полости рта, боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит; запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, нервозность, раздражительность, возбуждение, сонливость, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации; редко - асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны органов чувств: снижение слуха, шум в ушах, нарушения зрения, токсическое поражение зрительного нерва, неясное зрение или двоение, скотома, амблиопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, повышение АД, тахикардия.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая и апластическая), тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм.

Со стороны мочевыделительной системы: аллергический нефрит, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, отеки, полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, диспноэ, аллергический ринит, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век, эозинофилия, лихорадка, анафилактический шок, многоформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лабораторные показатели: снижение концентрации глюкозы в сыворотке, уменьшение гематокрита и гемоглобина, увеличение времени кровотечения, увеличение сывороточной концентрации креатинина, повышение активности печеночных трансаминаз.

Прочие: усиление потоотделения.

При длительном применении в высоких дозах: изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, кровотечения (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное), нарушение зрения (нарушение цветового зрения, скотома, амблиопия).

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, метеоризм, язвенный стоматит, боли в животе.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, нарушение мыслительного процесса.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, инфекции мочевыводящего тракта, боль в мочевом пузыре.

Со стороны дыхательной системы: ринит, усиление кашля, диспноэ.

Дерматологические реакции: сухость кожи, сыпь, зуд, повышенное потоотделение.

Со стороны органов чувств: сухость глаз, нарушение зрения, нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны обмена веществ: повышение АЛТ и АСТ, периферические отеки, общие отеки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия.

Со стороны половой системы: импотенция, вагинит.

Прочие: астения, случайная травма, отек лица.

Комбинированное лекарственное средство, содержащее ибупрофен (НПВС) и парацетамол (анальгетик-антипиретик).

Ибупрофен оказывает анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее действие. Угнетая ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов (медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции), как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления.

Парацетамол неизбирательно блокирует ЦОГ, преимущественно в ЦНС, слабо влияет на водно-солевой обмен и слизистую оболочку ЖКТ. Оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие. В воспаленных тканях пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что объясняет низкий противовоспалительный эффект.

Селективный антагонист м₃-холинорецепторов. Селективность дарифенацина в отношении м₃-холинорецепторов в 9-59 раз выше, чем в отношении м₁-, м₂- м₄- и м₅-холинорецепторов у человека. М₃-холинорецепторы - главный подтип, который контролирует мышечные сокращения мочевого пузыря.

Цистометрические исследования, проведенные у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали, что после лечения дарифенацином наблюдались увеличение емкости мочевого пузыря, повышение объемного порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшение частоты неравномерных сокращений детрузора.

Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями уменьшения частоты эпизодов недержания, уменьшением частоты болезненных позывов к мочеиспусканию, уменьшением частоты настойчивых позывов к мочеиспусканию и повышением функциональной емкости мочевого пузыря.

В соответствии с селективным профилем, дарифенацин не вызывал выраженных побочных эффектов со стороны ЦНС (частота случаев соответствовала плацебо) и со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия наблюдалась менее чем в 1% случаев при всех дозах). Как и для других препаратов этого класса, наблюдалось дозозависимое пролонгирование прохождения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

Ибупрофен. Абсорбция - высокая. C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Связывание с белками плазмы - 90%. T_1/2 - 2 ч. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы медленно трансформируется в активную S-форму. Подвергается метаболизму. Выводится почками (в неизмененном виде не более 1%) и, в меньшей степени - с желчью.

Парацетамол. Абсорбция - высокая. C_max в плазме достигается через 0.5-2 ч после приема. Связывание с белками плазмы - 15%. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1. T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов. В неизменном виде выводится менее 5%. T_1/2 составляет 4-5 ч.

После приема внутрь дарифенацин быстро и полностью (>98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при “первом прохождении”через печень. Дарифенацин является липофильным веществом и его связывание с белками плазмы (преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином) составляет 98%. V_ss составляет 163 л.

Дарифенацин в незначительной степени проникает через ГЭБ.

После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Метаболизм дарифенацина осуществляется путем моногидроксилирования в дигидробензофурановом кольце; раскрытия дигидробензофуранового кольца; N-деалкилирования азотистого пирролидина.

Начальные продукты гидроксилирования и N-деалкилирования – главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии полного клинического эффекта дарифенацина.

Интенсивность метаболизма дарифенацина зависит от степени активность изофермента CYP2D6. Пациенты с низкой активностью данного изофермента являются ”медленными метаболизаторами” и у них метаболизм дарифенацина происходит в основном при участии изофермента CYP3A4. Людей с полноценной активностью CYP2D6 относятся к “быстрым метаболизаторам”.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что средняя биодоступность в равновесном состоянии у ”медленных метаболизаторов” на 66% выше, чем у ”быстрых метаболизаторов”.

Дарифенацин выводится с мочой и с калом преимущественно в виде метаболитов, неизмененный дарифенацин составляет 3%.

Клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для "быстрых метаболизаторов" и 32 л/ч для "медленных метаболизаторов".

Популяционный фармакокинетический анализ данных полученных у пациентов показал, что биодоступность дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин; имеется тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста (на 19% за каждые 10 лет).

В I и II триместрах беременности применение возможно только по назначению врача в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для матери и потенциальный риск для плода. Применение данной комбинации в III триместре беременности противопоказано.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Исследования дарифенацина у беременных женщин не проводилось. Применение при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека, поэтому при необходимости применения в период лактации требуется осторожность.

В экспериментальных исследованиях показано, что дарифенацин и/или его метаболиты проникают через плацентарный барьер у крыс и кроликов. Не имеется данных о тератогенности у крыс и кроликов после перорального введения дарифенацина в период органогенеза и фетогенеза в дозах 50 и 30 мг/кг/сут соответственно (что в 59 и 28 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека). В дозах, токсичных для материнского организма, дарифенацин вызывает нарушение оссификации сакрального и каудального отдела позвоночника у крыс и повышает постимплантационную потерю/уменьшение жизнеспособности плода у кроликов.

Дарифенацин выделается с грудным молоком у лактирующих крыс.

Применение противопоказано детям в возрасте до 2 лет.

У детей старше 2 лет препараты, содержащие комбинацию ибупрофен + парацетамол, применяют в лекарственных формах, предназначенных для соответствующей возрастной категории.

С осторожностью: ИБС, хроническая сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, КК менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, пожилой возраст, длительное использование НПВС, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), вирусный гепатит, печеночная и/или почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, доброкачественные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора), цирроз печени с портальной гипертензией, нефротический синдром.

Следует избегать одновременного применения с другими лекарственными средствами, содержащими парацетамол и/или НПВС. При применении препарата более 5-7 дней по назначению врача следует контролировать показатели периферической крови и функциональное состояние печени.

При одновременном применении антикоагулянтов непрямого действия необходимо контролировать показатели свертывающей системы крови.

Следует избегать совместного приема данной комбинации с другими НПВС.

Во избежание возможного повреждающего действия на печень в период приема препарата не следует употреблять алкоголь.

Препарат может искажать результаты лабораторных исследований при количественном определении глюкозы, мочевой кислоты в сыворотке крови, 17-кетостероидов (необходима отмена препарата за 48 ч до исследования).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациент должен воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять дарифенацин у пациентов с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря, при риске задержки мочи, тяжелом запоре или обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как пилорический стеноз.

С осторожностью следует применять дарифенацин у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой ибупрофен снижает ее противовоспалительное и антиагрегантное действие (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у больных, получающих в качестве антиагрегантного средства малые дозы ацетилсалициловой кислоты, после начала приема).

Сочетание с этанолом, ГКС повышает риск эрозивно-язвенного поражения ЖКТ.

Ибупрофен усиливает действие прямых (гепарина) и непрямых (производные кумарина и индандиона) антикоагулянтов, тромболитических агентов (алтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа), антиагрегантов, колхицина - повышается риск развития геморрагических осложнений.

Данная комбинация усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств.

Ослабляет эффекты гипотензивных лекарственных средств и диуретиков (за счет ингибирования синтеза почечных простагландинов).

Увеличивает концентрацию в крови дигоксина, препаратов лития и метотрексата.

Кофеин усиливает анальгезирующее действие ибупрофена.

При одновременном применении данной комбинации с циклоспорином, препаратами золота повышается нефротоксичность.

При одновременном применении данной комбинации с цефамандолом, цефоперазоном, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пликамицином увеличивается частота развития гипопротромбинемии.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию комбинации ибупрофен+парацетамол.

Миелотоксические лекарственные средства способствуют проявлению гематотоксичности комбинации ибупрофен+парацетамол.

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазодоном) не следует превышать суточную дозу дарифенацина 7.5 мг

С осторожностью следует применять дарифенацин одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и которые имеют узкий терапевтический диапазон, такими как флекаинид, тиоридазин, или трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин.

Дарифенацин (30 мг 1 раз/сут) при одновременном применении с дигоксином в равновесном состоянии приводит к небольшому повышению биодоступности дигоксина.