Лемтрада и Фазенра

Активный рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых пациентов, перенесших два и более обострения в течение последних двух лет.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза - 12 мг/сут. Проводят 2 курса лечения или более.

Для п/к введения. Лекарственное средство вводят в область плеча, бедра или живота.
Рекомендуемая доза составляет 30 мг. Необходимо вводить один раз в 4 недели (первые 3 инъекции) и затем один раз в 8 недель. Если инъекция пропущена в запланированное время, следует ее выполнить как можно быстрее; двойная доза в связи с пропуском не может быть назначена.

Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Беременность и период грудного вскармливания, пациенты с повышенным риском развития гельминтных инвазий.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные вирусами Herpes ­simplex типов 1 и 2; часто - инфекции, вызванные вирусом Varicella zoster, инфекции нижних дыхательных путей, гастроэнтерит, кандидоз ротовой полости, вульвовагинальный кандидоз, грипп, ушные инфекции, пневмония, вагинальные инфекции, инфекции зубов; нечасто - онихомикоз, гингивит, микозы кожи, тонзиллит, острый синусит, целлюлит, пневмонит, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция; частота неизвестна - листериоз/листериозный менингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто - папиллома кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лимфопения, лейкопения, включая нейтропению; часто - лимфаденопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, снижение гематокрита, обусловленное анемией, лейкоцитоз; нечасто - панцитопения, гемолитическая анемия; редко - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - синдром высвобождения цитокинов, гиперчувствительность, включая анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - диффузный токсический зоб (Базедова болезнь), гипертиреоз, гипотиреоз; часто - аутоиммунный тиреоидит, включая подострый тиреоидит, зоб, положительный тест на антитиреоидные антитела.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита.

Психические расстройства: часто - бессонница, тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - рецидив рассеянного склероза, головокружение, гипестезия, парестезия, тремор, дисгевзия, мигрень; нечасто - нарушение чувствительности, гиперестезия, головная боль напряжения; частота неизвестна - инсульт (ишемический и геморрагический), расслоение цервикоцефальных артерий.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, эндокринная офтальмопатия, нечеткость зрения; нечасто - диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго; нечасто - боль в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, приливы; часто - брадикардия, ощущение сердцебиения; нечасто - фибрилляция предсердий; частота неизвестна - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель, носовое кровотечение, икота, орофарингеальная боль, бронхиальная астма; нечасто - чувство стеснения в глотке, раздражение глотки; частота неизвестна - легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - боль в животе, рвота, диарея, диспепсия, стоматит; нечасто - запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточивость десен, сухость во рту, дисфагия, желудочно-кишечные расстройства, гематохезия (кровь в кале).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ; нечасто - холецистит, включая некалькулезный холецистит и острый некалькулезный холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - крапивница, сыпь, зуд, генерализованная сыпь; часто - эритема, кровоподтеки, алопеция, повышенное потоотделение, акне, поражение кожи, дерматит; нечасто - волдыри, ночная потливость, отечность лица, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, мышечная слабость, артралгия, боли в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в шее, костно-мышечные боли; нечасто - костно-мышечная скованность, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, гематурия; нечасто - нефролитиаз, кетонурия, нефропатии, включая анти-ГБМ (гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной мембране) болезнь.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия, нерегулярные менструации; нечасто - цервикальная дисплазия, аменорея.

Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела, усталость, озноб; часто - дискомфорт в грудной клетке, боль, периферический отек, астения, гриппоподобное состояние, общий дискомфорт (чувство общего недомогания).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение концентрации креатинина в крови; нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела, снижение количества эритроцитов, положительный бактериальный тест, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение объема клеток.

Прочие: часто - ушибы, инфузионные реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазии: часто - фарингит.

Системные реакции: часто - лихорадка.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения.

Представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных B- и T-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных зон (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2 в молекулу человеческого IgG1. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомячка).

Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который неподвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех B- и T-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов, макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (менее 5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах.

Не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

При рассеянном склерозе механизм действия может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после истощения популяции лимфоцитов и их последующей репопуляции, включая изменение количества, процентного соотношения и свойств некоторых субпопуляций лимфоцитов после лечения, увеличение количества субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов, увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти, транзиторное влияние на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры).

Снижение количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и их последующая репопуляция уменьшает вероятность обострения рассеянного склероза, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.

Лекарственное средство, применяемое при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Бенрализумаб представляет собой антиэозинофильное гуманизированное, афукозилированное, моноклональное антитело (IgG1/каппа). Бенрализумаб связывается с альфа-субъединицей рецептора к человеческому интерлейкину-5 (IL-5Rα), обладая высоким сродством (16 пМ) и специфичностью. Рецептор к IL-5 находится на поверхности эозинофилов и базофилов. Отсутствие фукозы в Fc домене бенрализумаба облегчает процесс связывания (45.5 нМ) с FcγRIII-рецепторами на поверхности иммунных эффекторных клеток, таких как натуральные киллеры, что приводит к апоптозу эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).
Эозинофильное воспаление является важным компонентом патогенеза бронхиальной астмы. В эозинофилах содержатся медиаторы воспаления (такие как эйкозаноиды, лейкотриены, цитокины) и белковые гранулы (такие как эозинофильный катионный белок, эозинофильная пероксидаза, эозинофильный нейротоксин и главный основной белок). Бенрализумаб, посредством АЗКЦ, уменьшает эозинофильное воспаление.

У большинства пациентов с наличием антител были выявлены нейтрализующие антитела. Наличие антител к бенрализумабу ассоциировалось с повышением клиренса бенрализумаба и повышенным уровнем эозинофилов в крови у пациентов с высокими титрами антител к лекарственному средству в сравнении с пациентами без антител.

При рассеянном склерозе введение алемтузумаба в дозе 12 мг/сут позволяло достичь значение C_max, равное 3014 нг/мл, на 5 сутки начального курса лечения и 2276 нг/мл - на 3 сутки второго курса лечения. Т_1/2 составлял приблизительно 2 дня и его значения существенно не различались в ходе начального и последующего курсов терапии; концентрации в сыворотке крови в течение приблизительно 30 дней после каждого курса лечения были низкими или неопределяемыми

После подкожного введения пациентам с бронхиальной астмой период полуабсорбции составлял 3.5 дня. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики расчетная абсолютная биодоступность составила приблизительно 59%, клинически значимые различия в биодоступности при введении в область живота, бедра или плеча не наблюдались. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики центральный и периферический V_d бенрализумаба составил 3.1 л и 2.5 л, соответственно, у пациента с массой тела 70 кг.

Бенрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1. Бенрализумаб расщепляется с участием протеолитических ферментов, которые широко распределены по всему организму человека и не локализованы только в печени. Популяционный анализ фармакокинетики бенрализумаба продемонстрировал, что фармакокинетика препарата носит линейный характер, и его выведение из организма не зависит от связывания с каким-либо рецептором. Рассчитанный системный клиренс бенрализумаба составляет 0.29 л/день у пациента с массой тела 70 кг. После подкожного введения T_1/2 составляет приблизительно 15.5 дней.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения, а также в течение 4 месяцев после проведения последней инфузии в рамках любого курса терапии.

Рекомендуется избегать применения лекарственного средства при беременности. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Следует оценить пользу грудного вскармливания для здоровья и развития новорожденного, пользу от терапии бенрализумабом для матери и принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о приостановлении/прекращении терапии бенрализумабом.

С осторожностью применять у пациентов с ИБС и получающих антигипертензивные препараты.

Премедикацию антигистаминными препаратами и неопиоидными анальгетиками следует проводить до первого введения алемтузумаба, при каждом последующем введении увеличенной дозы препарата, а также по клиническим показаниям.

Во время терапии и в течение не менее 2 месяцев после ее окончания следует проводить профилактику развития инфекций. При тяжелых инфекционных осложнениях следует прекратить применение алемтузумаба до их исчезновения.

В период лечения следует регулярно проводить развернутый анализ показателей периферической крови. При развитии выраженной гематотоксичности следует прекратить применение алемтузумаба до полного ее исчезновения.

В период лечения следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов пожилого возраста.

Безопасность и эффективность применения алемтузумаба у детей, пациентов с заболеваниями печени и почек не изучены.

Не рекомендуется применение алемтузумаба у пациентов с заболеваниями печени и почек, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превосходит потенциальный риск развития побочных эффектов.

Рекомендуется завершить курс иммунизации в соответствии с национальными требованиями по вакцинации, как минимум, за 6 недель до начала применения алемтузумаба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время или в течение 24 после проведения инфузии алемтузумаба возможно развитие головокружения, что может оказывать временное влияние на способность к управлению транспортными средствами и к другим потенциально опасным видам деятельности.

Лекарственное средство не предназначено для лечения обострения бронхиальной астмы. Следует информировать пациентов о необходимости обратиться к врачу, если после начала терапии добиться контроля заболевания не удалось, или имеет место ухудшение течения заболевания.

После начала применения не следует резко отменять пероральные ГКС. При необходимости, снижение дозы пероральных ГКС следует производить поэтапно и под наблюдением врача. Лечащему врачу следует периодически повторно оценивать необходимость продолжения терапии лекарственным средством.

После введения бенрализумаба отмечались реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, папулезная крапивница, кожная сыпь). Эти реакции могут развиваться в течение нескольких часов после введения, однако, в некоторых случаях реакции развиваются позже (спустя несколько дней). При симптомах реакции гиперчувствительности пациенту следует прекратить применение лекарственного средства.

Эозинофилы могут принимать непосредственное участие в развитии иммунологической реакции организма в ответ на паразитарную инвазию. Пациенты с гельминтозами были исключены из клинических исследований. Вероятность изменения реакции организма на гельминтоз при введении бенрализумаба не установлена.

Перед началом применения необходимо провести лечение ранее выявленного гельминтоза. Если паразитарная инвазия развилась на фоне применения лекарственного средства, и пациент не отвечает на применение противогельминтных средств, необходимо прекратить лечение до разрешения паразитарной инвазии.

При одновременном или последовательном применении алемтузумаба с иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами следует учитывать возможность усиления иммуносупрессии.

Необходимо прекратить применение препаратов интерферона бета и глатирамера ацетата за 28 дней до начала применения алемтузумаба.