Лемтрада и Энап Р

Активный рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых пациентов, перенесших два и более обострения в течение последних двух лет.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза - 12 мг/сут. Проводят 2 курса лечения или более.

Вводят в дозе 1.25 мг каждые 6 ч в/в струйно медленно (в течение 5 мин) или капельно, включая больных, принимавших ранее эналаприл внутрь. Лечение проводят только в условиях стационара.

Если через 1 ч после введения терапевтический эффект неудовлетворительный, то введение можно повторить в дозе 1.25 мг, а по истечении 6 ч продолжено лечение по обычной схеме (1.25 мг каждые 6 ч).

У больных, принимающих диуретики, начальную дозу эналаприлата следует уменьшить до 625 мкг. Если через 1 ч после введения терапевтический эффект неудовлетворительный, такая же доза может быть введена повторно, а после 6 ч продолжено лечение полной дозой (1.25 мг каждые 6 ч).

При хронической почечной недостаточности средней степени при КК > 30 мл/мин (сывороточный креатинин не превышает 265.2 мкмоль/л) коррекции дозы не требуется. При КК < 30 мл/мин (сывороточный креатинин превышает 265.2 мкмоль/л) начальная доза составляет 625 мкг с последующим мониторингом в течение 1 ч для выявления чрезмерного снижения АД. При отсутствии эффекта через 1 ч, дозу 625 мкг повторяют и лечение продолжают в дозе 1.25 мг каждые 6 ч. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, доза эналаприлата составляет 625 мкг каждые 6 ч в течение 48 ч.

При переходе на прием внутрь рекомендуемая начальная доза эналаприла составляет 5 мг/сут для пациентов, которым ранее вводили эналаприла в/в в дозе 1.25 мг/мл. При необходимости доза для приема внутрь может быть увеличена.

Для пациентов, которым эналаприлат вводили в/в в начальной дозе 625 мкг, рекомендуемая доза препарата при переходе на прием внутрь составляет 2.5 мг/сут.

Ангионевротический отек, (в т.ч. в анамнезе и при лечении ингибиторами АПФ); порфирия; проведение гемодиализа с использованием полиакрилонитрильных мембран, афереза на декстран сульфат; непосредственно перед десенсибилизацией от осиного или пчелиного яда; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эналаприлату.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные вирусами Herpes ­simplex типов 1 и 2; часто - инфекции, вызванные вирусом Varicella zoster, инфекции нижних дыхательных путей, гастроэнтерит, кандидоз ротовой полости, вульвовагинальный кандидоз, грипп, ушные инфекции, пневмония, вагинальные инфекции, инфекции зубов; нечасто - онихомикоз, гингивит, микозы кожи, тонзиллит, острый синусит, целлюлит, пневмонит, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция; частота неизвестна - листериоз/листериозный менингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто - папиллома кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лимфопения, лейкопения, включая нейтропению; часто - лимфаденопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, снижение гематокрита, обусловленное анемией, лейкоцитоз; нечасто - панцитопения, гемолитическая анемия; редко - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - синдром высвобождения цитокинов, гиперчувствительность, включая анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - диффузный токсический зоб (Базедова болезнь), гипертиреоз, гипотиреоз; часто - аутоиммунный тиреоидит, включая подострый тиреоидит, зоб, положительный тест на антитиреоидные антитела.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита.

Психические расстройства: часто - бессонница, тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - рецидив рассеянного склероза, головокружение, гипестезия, парестезия, тремор, дисгевзия, мигрень; нечасто - нарушение чувствительности, гиперестезия, головная боль напряжения; частота неизвестна - инсульт (ишемический и геморрагический), расслоение цервикоцефальных артерий.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, эндокринная офтальмопатия, нечеткость зрения; нечасто - диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго; нечасто - боль в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, приливы; часто - брадикардия, ощущение сердцебиения; нечасто - фибрилляция предсердий; частота неизвестна - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель, носовое кровотечение, икота, орофарингеальная боль, бронхиальная астма; нечасто - чувство стеснения в глотке, раздражение глотки; частота неизвестна - легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - боль в животе, рвота, диарея, диспепсия, стоматит; нечасто - запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточивость десен, сухость во рту, дисфагия, желудочно-кишечные расстройства, гематохезия (кровь в кале).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ; нечасто - холецистит, включая некалькулезный холецистит и острый некалькулезный холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - крапивница, сыпь, зуд, генерализованная сыпь; часто - эритема, кровоподтеки, алопеция, повышенное потоотделение, акне, поражение кожи, дерматит; нечасто - волдыри, ночная потливость, отечность лица, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, мышечная слабость, артралгия, боли в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в шее, костно-мышечные боли; нечасто - костно-мышечная скованность, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, гематурия; нечасто - нефролитиаз, кетонурия, нефропатии, включая анти-ГБМ (гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной мембране) болезнь.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия, нерегулярные менструации; нечасто - цервикальная дисплазия, аменорея.

Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела, усталость, озноб; часто - дискомфорт в грудной клетке, боль, периферический отек, астения, гриппоподобное состояние, общий дискомфорт (чувство общего недомогания).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение концентрации креатинина в крови; нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела, снижение количества эритроцитов, положительный бактериальный тест, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение объема клеток.

Прочие: часто - ушибы, инфузионные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатический коллапс, стенокардия, инфаркт миокарда (обычно связаны с чрезмерным снижением АД), сердцебиение, аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), острая левожелудочковая недостаточность, эмболия легочных артерий, цереброваскулярные нарушения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, слабость, утомляемость, астения, сонливость, бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, парестезии, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, абдоминальные боли, кишечная непроходимость, снижение аппетита, стоматит, глоссит, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны дыхательной системы: непродуктивный сухой кашель, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.

Со стороны водно-электролитного баланса: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, снижение гематокрита, повышение СОЭ.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, нарушение функции почек, транзиторное повышение в сыворотке крови концентрации креатинина и мочевины.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка (пемфигус), зуд, крапивница, фотосенсибилизация, серозит, васкулит, миозит, артралгия, артрит, эозинофилия.

Прочие: алопеция, снижение либидо.

Представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных B- и T-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных зон (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2 в молекулу человеческого IgG1. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомячка).

Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который неподвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех B- и T-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов, макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (менее 5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах.

Не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

При рассеянном склерозе механизм действия может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после истощения популяции лимфоцитов и их последующей репопуляции, включая изменение количества, процентного соотношения и свойств некоторых субпопуляций лимфоцитов после лечения, увеличение количества субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов, увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти, транзиторное влияние на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры).

Снижение количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и их последующая репопуляция уменьшает вероятность обострения рассеянного склероза, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.

Ингибитор АПФ, метаболит эналаприла. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I, снижает концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора вен, угнетает симпатическую нервную систему. Снижает ОПСС, АД, пред- и постнагрузку на миокард, расширяет артерии в большей степени, чем вены.

Антигипертензивный эффект более выражен при высоком уровне ренина плазмы крови, чем при нормальном или сниженном его уровне. Снижение АД в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Терапевтический эффект после в/в введения наступает через 5-15 мин, достигает максимума через 1-4 ч, сохраняется около 6 ч.

При рассеянном склерозе введение алемтузумаба в дозе 12 мг/сут позволяло достичь значение C_max, равное 3014 нг/мл, на 5 сутки начального курса лечения и 2276 нг/мл - на 3 сутки второго курса лечения. Т_1/2 составлял приблизительно 2 дня и его значения существенно не различались в ходе начального и последующего курсов терапии; концентрации в сыворотке крови в течение приблизительно 30 дней после каждого курса лечения были низкими или неопределяемыми

Эналаприлат плохо абсорбируется после приема внутрь и практически неактивен, поэтому его вводят только в/в. C_max после в/в введения достигается через 15 мин. Связывание с белками плазмы крови составляет 50-60%. Циркулирует в крови в неизмененном виде. Плохо проникает через ГЭБ. Не подвергается метаболизму. T_1/2 составляет 4 ч. Выводится из организма в неизмененном виде, более 90% - с мочой. Клиренс эналаприлата при гемодиализе - 38-62 мл/мин, концентрация эналаприлата в сыворотке крови после 4-х часового гемодиализа снижается на 45-75%.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения, а также в течение 4 месяцев после проведения последней инфузии в рамках любого курса терапии.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

За новорожденными или грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии и неврологических нарушений, возможных вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока при снижении АД, вызываемого ингибиторами АПФ. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста (более 65 лет).

С осторожностью применять у пациентов с ИБС и получающих антигипертензивные препараты.

Премедикацию антигистаминными препаратами и неопиоидными анальгетиками следует проводить до первого введения алемтузумаба, при каждом последующем введении увеличенной дозы препарата, а также по клиническим показаниям.

Во время терапии и в течение не менее 2 месяцев после ее окончания следует проводить профилактику развития инфекций. При тяжелых инфекционных осложнениях следует прекратить применение алемтузумаба до их исчезновения.

В период лечения следует регулярно проводить развернутый анализ показателей периферической крови. При развитии выраженной гематотоксичности следует прекратить применение алемтузумаба до полного ее исчезновения.

В период лечения следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов пожилого возраста.

Безопасность и эффективность применения алемтузумаба у детей, пациентов с заболеваниями печени и почек не изучены.

Не рекомендуется применение алемтузумаба у пациентов с заболеваниями печени и почек, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превосходит потенциальный риск развития побочных эффектов.

Рекомендуется завершить курс иммунизации в соответствии с национальными требованиями по вакцинации, как минимум, за 6 недель до начала применения алемтузумаба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время или в течение 24 после проведения инфузии алемтузумаба возможно развитие головокружения, что может оказывать временное влияние на способность к управлению транспортными средствами и к другим потенциально опасным видам деятельности.

С осторожностью следует применять при первичном гиперальдостеронизме, аортальном стенозе, митральном стенозе, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почки, системных заболеваниях соединительной ткани, цереброваскулярных заболеваниях, сахарном диабете, хронической сердечной недостаточности, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, миелосупрессии (лейкопения, тромбоцитопения), ИБС, почечной недостаточности (протеинурия более 1 г/сут), гипонатриемии, а также пациентам, соблюдающим диету с ограничением поваренной соли или находящимся на гемодиализе, пациентам пожилого возраста (более 65 лет).

Не следует применять эналаприлат у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или артерии единственной почки, поскольку это может вызвать ухудшение функции почек и даже острую почечную недостаточность, которая обычно имеет обратимый характер.

Не рекомендуется применять эналаприлат одновременно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен), поскольку в период лечения эналаприлатом возможно повышение содержания калия в крови, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Артериальная гипотензия может наблюдаться (даже через несколько часов после введения первой дозы) у пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью и гипонатриемией, а также у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов с артериальной гипертензией, особенно на фоне гиповолемии в результате лечения диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа.

Лечение пациентов с повышенным риском развития артериальной гипотензии после введения первой дозы следует начинать с половины дозы эналаприлата (625 мкг). При артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем и, при необходимости, корректировать объем плазмы посредством инфузии 0.9% раствора хлорида натрия. Артериальная гипотензия и ее последствия отмечаются редко и носят преходящий характер. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению эналаприлатом. После коррекции АД и ОЦК последующее введение эналаприлата обычно хорошо переносится. В случае симптоматической артериальной гипотензии следует снизить дозу эналаприлата или прекратить его применение.

При наличии в анамнезе ангионевротического отека (даже не связанного с приемом ингибиторов АПФ) существует повышенный риск его повторного развития на фоне лечения эналаприлатом.

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Эналаприлат можно применять одновременно с препаратами наперстянки, бета-адреноблокаторами, метилдопой, нитратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гидралазином и празозином.

При одновременном или последовательном применении алемтузумаба с иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами следует учитывать возможность усиления иммуносупрессии.

Необходимо прекратить применение препаратов интерферона бета и глатирамера ацетата за 28 дней до начала применения алемтузумаба.

Одновременное применение эналаприлата с диуретиками, другими гипотензивными средствами, опиоидными анальгетиками, средствами для общей анестезии повышает риск возникновения артериальной гипотензии.

При одновременном применении НПВС, эстрогены, адреностимуляторы, лекарственные средства, активирующие РААС, прием поваренной соли в избыточном количестве, этанол ослабляют гипотензивный эффект эналаприлата.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен), циклоспорин при одновременном применении с эналаприлатом повышают риск развития гиперкалиемии.

Одновременное назначение эналаприлата и препаратов лития может привести к обратимой интоксикации литием, которая проходит после прекращения применения обоих лекарственных средств.

Эналаприлат усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

При одновременном применении эналаприлата с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом повышается риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.