Лемтрада и Теветен

Активный рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых пациентов, перенесших два и более обострения в течение последних двух лет.

Вводят путем в/в инфузии.

Рекомендуемая доза - 12 мг/сут. Проводят 2 курса лечения или более.

Принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз/сут утром. Максимальный антигипертензивный эффект развивается, как правило, через 2-3 недели лечения.

Эпросартан применяют как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (в т.ч. с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов).

Для пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 60 мл/мин суточная доза не должна превышать 600 мг.

Гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной почки; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эпросартану.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные вирусами Herpes ­simplex типов 1 и 2; часто - инфекции, вызванные вирусом Varicella zoster, инфекции нижних дыхательных путей, гастроэнтерит, кандидоз ротовой полости, вульвовагинальный кандидоз, грипп, ушные инфекции, пневмония, вагинальные инфекции, инфекции зубов; нечасто - онихомикоз, гингивит, микозы кожи, тонзиллит, острый синусит, целлюлит, пневмонит, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция; частота неизвестна - листериоз/листериозный менингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто - папиллома кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лимфопения, лейкопения, включая нейтропению; часто - лимфаденопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, снижение гематокрита, обусловленное анемией, лейкоцитоз; нечасто - панцитопения, гемолитическая анемия; редко - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - синдром высвобождения цитокинов, гиперчувствительность, включая анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - диффузный токсический зоб (Базедова болезнь), гипертиреоз, гипотиреоз; часто - аутоиммунный тиреоидит, включая подострый тиреоидит, зоб, положительный тест на антитиреоидные антитела.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита.

Психические расстройства: часто - бессонница, тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - рецидив рассеянного склероза, головокружение, гипестезия, парестезия, тремор, дисгевзия, мигрень; нечасто - нарушение чувствительности, гиперестезия, головная боль напряжения; частота неизвестна - инсульт (ишемический и геморрагический), расслоение цервикоцефальных артерий.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, эндокринная офтальмопатия, нечеткость зрения; нечасто - диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - вертиго; нечасто - боль в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, приливы; часто - брадикардия, ощущение сердцебиения; нечасто - фибрилляция предсердий; частота неизвестна - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель, носовое кровотечение, икота, орофарингеальная боль, бронхиальная астма; нечасто - чувство стеснения в глотке, раздражение глотки; частота неизвестна - легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - боль в животе, рвота, диарея, диспепсия, стоматит; нечасто - запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровоточивость десен, сухость во рту, дисфагия, желудочно-кишечные расстройства, гематохезия (кровь в кале).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ; нечасто - холецистит, включая некалькулезный холецистит и острый некалькулезный холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - крапивница, сыпь, зуд, генерализованная сыпь; часто - эритема, кровоподтеки, алопеция, повышенное потоотделение, акне, поражение кожи, дерматит; нечасто - волдыри, ночная потливость, отечность лица, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, мышечная слабость, артралгия, боли в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, боль в шее, костно-мышечные боли; нечасто - костно-мышечная скованность, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, гематурия; нечасто - нефролитиаз, кетонурия, нефропатии, включая анти-ГБМ (гломерулонефрит, обусловленный антителами к гломерулярной мембране) болезнь.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия, нерегулярные менструации; нечасто - цервикальная дисплазия, аменорея.

Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела, усталость, озноб; часто - дискомфорт в грудной клетке, боль, периферический отек, астения, гриппоподобное состояние, общий дискомфорт (чувство общего недомогания).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение концентрации креатинина в крови; нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела, снижение количества эритроцитов, положительный бактериальный тест, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение объема клеток.

Прочие: часто - ушибы, инфузионные реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - неспецифические жалобы со стороны ЖКТ (например, тошнота, диарея, рвота).

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, особенно у пациентов группы риска (например, со стенозом почечной артерии).

Аллергические реакции: кожные проявления (в т.ч. кожная сыпь, зуд); нечасто - ангионевротический отек (в т.ч. лица, губ, языка, глотки).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных B- и T-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных зон (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2 в молекулу человеческого IgG1. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомячка).

Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который неподвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех B- и T-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов, макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (менее 5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах.

Не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

При рассеянном склерозе механизм действия может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после истощения популяции лимфоцитов и их последующей репопуляции, включая изменение количества, процентного соотношения и свойств некоторых субпопуляций лимфоцитов после лечения, увеличение количества субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов, увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти, транзиторное влияние на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры).

Снижение количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и их последующая репопуляция уменьшает вероятность обострения рассеянного склероза, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.

Антигипертензивное средство, синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II, небифениловое производное тетразола.

Эпросартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, расположенными в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией.

Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами во многих тканях (в т.ч. в гладкой мускулатуре сосудов, надпочечниках, почках, сердце) и вызывает вазоконстрикцию, задержку натрия и высвобождение альдостерона, поражение органов-мишеней - гипертрофию миокарда и сосудов.

Эпросартан предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II. Угнетает активность РААС. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованно - диуретическое действие.

Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию жидкости и ионов натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда.

У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на концентрации ТГ, общего холестерина (Хс) или Хс-ЛПНП в крови, определяемых натощак. Кроме того, эпросартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Увеличивает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, уменьшает выведение альбуминов (нефропротекторное действие), при сохранении почечной саморегуляции вне зависимости от степени выраженности почечной недостаточности.

Прекращение лечения эпросартаном не сопровождается синдромом отмены.

Эпросартан не угнетает изоферменты CYP1A, 2А6, 2С9/8, 2С19, 2D6, 2Е и 3А in vitro.

Гипотензивное действие после приема однократной дозы сохраняется в течение 24 ч, стойкий терапевтический эффект проявляется при регулярном приеме - через 2-3 недели без изменения ЧСС.

При рассеянном склерозе введение алемтузумаба в дозе 12 мг/сут позволяло достичь значение C_max, равное 3014 нг/мл, на 5 сутки начального курса лечения и 2276 нг/мл - на 3 сутки второго курса лечения. Т_1/2 составлял приблизительно 2 дня и его значения существенно не различались в ходе начального и последующего курсов терапии; концентрации в сыворотке крови в течение приблизительно 30 дней после каждого курса лечения были низкими или неопределяемыми

После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность составляет примерно 13%. При приеме эпросартана одновременно с пищей наблюдается клинически незначимое снижение абсорбции (менее 25%), C_max в плазме крови и значения AUC. C_max достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы составляет 98% и имеет постоянный характер в диапазоне терапевтических концентраций. Выделяется с грудным молоком. V_d – 13 л, общий клиренс – 130 мл/мин. Практически не кумулирует. T_1/2 составляет 5-9 ч. Выводится в основном в неизмененном виде - через кишечник (90%), почками (7%). Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов. 20% от концентрации в моче составляет ацилглюкуронид эпросартана, 80% - неизмененный эпросартан.

У лиц пожилого возраста значения С_max и AUC возрастают в среднем в 2 раза, что не требует коррекции режима дозирования. При хронической почечной недостаточности средней степени тяжести (КК от 30 до 59 мл/мин) величины AUC и C_max на 30%, а при тяжелой степени (КК от 5 до 29 мл/мин) - на 50% выше по сравнению со здоровыми людьми. При печеночной недостаточности после приема внутрь разовой дозы AUC (но не C_max) возрастает почти на 40% по сравнению со здоровыми людьми. Практически не выводится при гемодиализе (клиренс - менее 1 л/ч).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения, а также в течение 4 месяцев после проведения последней инфузии в рамках любого курса терапии.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском возрасте.

С осторожностью применять у пациентов с ИБС и получающих антигипертензивные препараты.

Премедикацию антигистаминными препаратами и неопиоидными анальгетиками следует проводить до первого введения алемтузумаба, при каждом последующем введении увеличенной дозы препарата, а также по клиническим показаниям.

Во время терапии и в течение не менее 2 месяцев после ее окончания следует проводить профилактику развития инфекций. При тяжелых инфекционных осложнениях следует прекратить применение алемтузумаба до их исчезновения.

В период лечения следует регулярно проводить развернутый анализ показателей периферической крови. При развитии выраженной гематотоксичности следует прекратить применение алемтузумаба до полного ее исчезновения.

В период лечения следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов пожилого возраста.

Безопасность и эффективность применения алемтузумаба у детей, пациентов с заболеваниями печени и почек не изучены.

Не рекомендуется применение алемтузумаба у пациентов с заболеваниями печени и почек, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превосходит потенциальный риск развития побочных эффектов.

Рекомендуется завершить курс иммунизации в соответствии с национальными требованиями по вакцинации, как минимум, за 6 недель до начала применения алемтузумаба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время или в течение 24 после проведения инфузии алемтузумаба возможно развитие головокружения, что может оказывать временное влияние на способность к управлению транспортными средствами и к другим потенциально опасным видам деятельности.

Не рекомендуется применять для лечения пациентов с первичным гиперальдостеронизмом.

С осторожностью применять при тяжелой хронической сердечной недостаточности (IV функционального класса по классификации NYHA); снижении ОЦК и/или избыточном выведении хлорида натрия из организма (в т.ч. в результате рвоты, диареи, приема диуретиков в высоких дозах); у пациентов, находящихся на гемодиализе или с КК менее 30 мл/мин; при стенозе аортального и митрального клапанов, а также при гипертрофической кардиомиопатии.

С особой осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени и ИБС, в связи с недостаточным клиническим опытом применения у данных категорий пациентов.

Не имеется данных о применении эпросартана у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и недавно выполненной трансплантацией почек.

При одновременном или последовательном применении алемтузумаба с иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами следует учитывать возможность усиления иммуносупрессии.

Необходимо прекратить применение препаратов интерферона бета и глатирамера ацетата за 28 дней до начала применения алемтузумаба.

Эпросартан можно применять в сочетании с тиазидными диуретиками (в т.ч. с гидрохлоротиазидом) и блокаторами медленных кальциевых каналов (в т.ч. нифедипином пролонгированного действия), не ожидая клинически значимого нежелательного взаимодействия, при этом происходит взаимное усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении эпросартана с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками, содержащими калий, заменителями поваренной соли, содержащими калий и другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови (например, гепарином) возможно повышение уровня калия в сыворотке крови. Во время лечения препаратами, воздействующими на РААС возможно развитие гиперкалиемии, особенно, у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Антигипертензивное действие эпросартана может быть потенцировано другими антигипертензивными средствами.

Известны случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и развития токсических реакций при одновременном приеме препаратов лития с ингибиторами АПФ. Нельзя исключать возможность развития подобного эффекта после приема эпросартана (при данной комбинации рекомендуется контроль концентрации лития в плазме крови).

При одновременном применении эпросартана с НПВС имеется вероятность ухудшения функции почек, включая риск развития острой почечной недостаточности, и повышения уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек (данные комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста; рекомендуется контроль функции почек).