Ленвима и Леркамен ДУО

Прогрессирующая местно-распространенная или метастатическая дифференцированная (папиллярная, фолликулярная, с клетками Гюртле) карцинома щитовидной железы, рефрактерная к радиоактивному йоду.

В комбинации с эверолимусом для терапии распространенной почечно-клеточной карциномы после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Эссенциальная гипертензия (при неэффективности монотерапии эналаприлом или лерканидипином).

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут. Разовая доза - 18-24 мг, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Лечение продолжается до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Для приема внутрь. Разовую дозу принимают 1 раз/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до лерканидипин 10 мг/эналаприл 20 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста доза зависит от состояния функции почек.

Хронические заболевания почек в терминальной стадии, беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют); повышенная чувствительность к ленватинибу.

Обструкция выносящего тракта левого желудочка, включая аортальный стеноз; хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нестабильная стенокардия; первый месяц после перенесенного инфаркта миокарда (в течение 28 дней); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 балов по шкал е Чайлд-Пью); одновременное применение с циклоспорином, мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин), грейпфрутовым соком; беременность, период грудного вскармливания; применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим применением ингибиторов АПФ; наличие в анамнезе эпизодов ангионевротического отека (идиопатический, наследственный); одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин); возраст до 18 лет; повышенная индивидуальная чувствительность к одному из компонентов комбинации, любым ингибиторам АПФ, производным дигидропиридина.

С осторожностью

Реноваскулярная гипертензия (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки), первичный гиперальдостеронизм, гиперкалиемия, состояния со сниженным ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. склеродермия, системная красная волчанка), ИБС, угнетение костномозгового кроветворения, сахарный диабет, почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), печеночная недостаточность легкой и умеренной степени, применение у пациентов, соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли, одновременное применение с иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом и диуретиками, применение у пациентов пожилого возраста, состояние после трансплантации почки, СССУ (без одновременного применения искусственного водителя ритма), дисфункция левого желудочка, аортальный или митральный стеноз, ГОКМП, перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, ХСН, тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.), одновременное проведение десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых (риск развития анафилактоидных реакций), применение у пациентов негроидной расы, хирургическое вмешательство и общая анестезия.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция мочевыводящих путей: нечасто - перинеальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто - лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто - инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ: гипокальциемия, гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови), гипокалиемия, снижение аппетита, снижение массы тела; часто - обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, бессонница; часто - острое нарушение мозгового кровообращения; нечасто - синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохарканье, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение во внутричерепной опухоли, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпура, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли), артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД), артериальная гипотензия; часто - инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса левого желудочка, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия; часто - фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, гипоальбуминемия, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто - повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, ладонная эритема, сыпь, алопеция; часто - гиперкератоз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев), нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, астения, периферические отеки; часто - чувство дискомфорта.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (> 1/10); часто от (> 1/100 до < 1/10); нечасто от (> 1/1000 до < 1/100); редко (от >1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Лерканидипин + эналаприл

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, снижение гемоглобина в сыворотке крови.

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата, отек Квинке.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: нечасто - тревога.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто: головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго, в т.ч. позиционное.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение «приливов» крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД, сосудистый коллапс, ощущение сердцебиения и тахикардия, декомпенсация ХСН.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, глоточно-гортанная боль; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - абдоминальная боль, тошнота, запор, диспепсия, глоссит, повышение активности АЛТ, ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, отек губ, эритема, крапивница, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия.

Со мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия, полиурия, никтурия.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - астения, повышенная утомляемость, чувство жара.

Эналаприл

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия (включая апластическую и гемолитическую); редко - нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита в сыворотке крови, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности/ангионевротический отек (описан ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогликемия; частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.

Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто - спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность; редко - патологические сновидения, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль; нечасто - парестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боль в грудной клетке, нарушение ритма сердца, стенокардия, тахикардия, инфаркт миокарда (возможно обусловленный резким падением АД у пациентов из группы высокого риска), выраженное снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия), синкопе, инсульт (возможно обусловленный резким падением АД у пациентов группы высокого риска); нечасто - ощущение сердцебиения, ощущение "приливов" крови к коже лица; редко - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка, глоточно-гортанная боль; нечасто - ринорея, боль в горле и охриплость голоса, бронхоспазм/бронхиальная астма; редко - легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, боль в животе, метеоризм, изменение вкусового восприятия; нечасто - илеит, кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в желудке, пептическая язва; редко - стоматит / афтозные язвы, глоссит; очень редко - ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), включая печеночный некроз, холестаз (включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - повышенное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка (пемфигус), эритродермия. Описан симптомокомплекс, который может включать: лихорадку, миалгию/миозит, артралгию/артрит, серозит, васкулит, повышение СОЭ, лейкоцитоз и эозинофилию, положительный тест на антинуклеарные антитела. Возможны также кожная сыпь, реакции фотосенсибилизации или другие кожные проявления.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, почечная недостаточность; редко - олигурия.

Со стороны половой системы: нечасто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - повышенная утомляемость; нечасто - недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперкалиемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; нечасто - повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, гипонатриемия; редко - повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. эналаприла, у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий: гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и выраженное снижение АД.

Лерканидипин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Нарушения психики: редко - сонливость.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, ощущение "прилива" крови к коже лица; редко - стенокардия, боль за грудиной; очень редко - у пациентов со стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диспепсия, диарея, абдоминальная боль, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия.

Общие реакции: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость.

Имеются сообщения о следующих очень редких побочных явлениях: инфаркт миокарда, гиперплазия десен, обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, выраженное снижение АД, поллакиурия (увеличение частоты мочеиспускания), боль в грудной клетке.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназ. Избирательно подавляет киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Комбинированный антигипертензивный препарат.

Лерканидипин - селективный блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в клетки миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладко-мышечные клетки сосудов, в результате этого снижается ОПСС. Несмотря на относительно короткий T_1/2 из плазмы крови, лерканидипин оказывает длительное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности, лерканилдипин не оказывает отрицательного инотропного эффекта.

Выраженное снижение АД с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь (+)R и (-)S - энантиомеров. Антигипертензивное действие лерканидипина, как и других асимметричных производных 1,4-дигидропиридина, в основном, определяется S-энантиомером.

Эналаприл - ингибитор АПФ, подавляет образование ангиотензина II и устраняет его сосудосуживающее действие. Снижает АД, не вызывая увеличения ЧСС и минутного объема. Снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку и преднагрузку на сердце. Снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения. Не влияет на метаболизм глюкозы, липопротеинов, а также на функции половой системы.

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема. С_max в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение C_max препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70.4%) и обезьян (78.4%).

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Связывается преимущественно с альбумином и в незначительной степени – с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Медиана кажущегося V_d первой дозы у пациентов варьировала от 50.5 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3.2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося V_d в равновесном, в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43.2 л до 121 л.

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба.

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2' и М3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 – лишь 2.5%. Анализ AUC_(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.

Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на OATP1B3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T_1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями меченого ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 – почками.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% дозы), за которым следовали метаболиты M2’ (около 11% дозы) и М2 (около 4.4% дозы).

У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3.2 до 32 мг 1 раз/сут.

В равновесном состоянии наблюдалась минимальная кумуляция ленватиниба.

При одновременном применении лерканидипина и эналаприла фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь, его C_max в плазме крови достигается примерно через 1.5-3 ч. Энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения максимальной концентрации (Т_max), одинаковый T_1/2. C_max в плазме крови и AUC S-энантиомера лерканидипина, в среднем, в 1.2 раза больше, чем R-энантиомера. Взаимопревращение двух энантиомеров in vivo отсутствует.

Благодаря высокому метаболизму при "первом прохождении" через печень, абсолютная биодоступность лерканидипина после приема пищи составляет около 10%. При приеме внутрь натощак - биодоступность у здоровых добровольцев составила 1/3 от показателя биодоступности после приема пищи.

Биодоступность лерканидипина при приеме внутрь увеличивается в 4 раза, если его принимать в течение 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жиров, поэтому, препарат следует принимать не менее чем за 15 минут до приема пищи. Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер. При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг или 40 мг C_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при "первом прохождении" через печень. Соответственно, биодоступность увеличивается с увеличением принятой дозы.

Лерканидипин быстро и активно распределяется из плазмы крови в ткани и органы. Связывание лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. Т.к. концентрация белка в плазме крови снижается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или печени, это может привести к увеличению свободной фракции лерканидипина. Лерканидипин активно метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, в основном, превращаясь в неактивные метаболиты.

Выведение лерканидипина происходит преимущественно путем биотрансформации. Около 50 % принятой дозы выводится почками. Среднее значение T_1/2 составляет, в среднем, 8-10 часов. Благодаря тесному связыванию лерканидипина с липидной мембраной, длительность терапевтического действия лерканидипина составляет 24 часа. Не кумулирует при повторном применении.

Фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек или печени сходна с таковой у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация лерканидипина в плазме крови повышалась примерно на 70%. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, так как лерканидипин метаболизируется преимущественно в печени.

После приема внутрь эналаприл быстро всасывается. C_max эналаприла в плазме крови наблюдается в течение 1 часа после приема внутрь. Абсорбция эналаприла после приема внутрь составляет около 60% и не зависит от времени приема пищи. После всасывания эналаприл быстро и активно гидролизуется до эналаприлата - мощного ингибитора АПФ. C_max эналаприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Связывание эналаприлата с белками плазмы крови в диапазоне терапевтических доз не превышает 60%. Помимо превращения в эналаприлат, других метаболических изменений эналаприла не выявлено. Эналаприл выводится почками: около 40% в виде эналаприлата и около 20% в виде неизмененного эналаприла. Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК 40-60 мл/мин) после приема эналаприла в дозе 5 мг один раз в сутки AUC эналаприлата примерно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При тяжелом нарушении функции почек (КК < 30 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 8 раз, также удлиняется T_1/2 эналаприлата. Эналаприлат может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа. Диализный клиренс составляет 62 мл/мин.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях показано, что при введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Ленватиниб и его метаболиты выделяются с молоком у лактирующих крыс.

Противопоказно применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Доза для пациентов пожилого возраста зависит от состояния функции почек.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с артериальной гипертензией, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, после перенесенных хирургических операций или лучевой терапии, пациентам старше 75 лет, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также пациентам, одновременно получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (необходим мониторинг показателей ЭКГ).

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. До начала лечения ленватинибом следует обеспечить нормализацию АД. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем – ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной медицинской практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД, до начала лечения, в случае повышениям АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Для пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, предпочтительным является лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II.

У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата.

Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены.

Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД.

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Исследование показателей функции печени следует проводить до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Мониторинг ЭКГ следует проводить у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов IА и III). Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция).

Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ. Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента.

Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы и пожилыми пациентами.

Не следует применять у пациентов с кардиогенным шоком и гемодинамически значимой обструкцией левого желудочка.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек начинать терапию следует с особой осторожностью.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышен риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. На снижение функции почек могут указывать только незначительные изменения сывороточной концентрации креатинина. У таких пациентов лечение следует начинать с малых доз препарата Энап Л Комби под тщательным наблюдением врача. Необходимо осторожно титровать дозу и контролировать функцию почек.

Применение у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки не рекомендуется.

Антигипертензивное действие лерканидипина может усилиться у пациентов с нарушением функции печени.

В редких случаях при лечении ингибиторами АПФ отмечается синдром, начинающийся с холестатической желтухи и заканчивающийся молниеносным некрозом гепатоцитов (иногда фатальным). Механизм развития этого синдрома не установлен. Если развивается желтуха и значительно повышается активность печеночных ферментов, следует немедленно отменить ингибитор АПФ и назначить адекватное лечение.

С очень большой осторожностью применять у пациентов с заболеваниями соединительной ткани (в том числе системной красной волчанкой, склеродермией), одновременно получающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, а также с сочетанием этих факторов, особенно при существующем нарушении функции почек. У таких пациентов могут развиваться тяжелые инфекции, не поддающиеся интенсивной антибиотикотерапии. Если пациенты все же принимают препараты, содержащие данную комбинацию, то рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых, в редких случаях развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для профилактики таких реакций необходимо временно прекратить прием комбинированного лекарственного средства при проведении процедур десенсибилизации.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, в редких случаях развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Следует временно заменить лекарственными средствами другой группы.

Вследствие повышения риска анафилактоидных реакций не следует применять данную комбинацию у пациентов, находящихся на гемодиализе с применением высокопроточных полиакрилонитриловых мембран (AN69 ), подвергающихся аферезу ЛПНП с декстрана сульфатом. При необходимости проведения гемодиализа, целесообразно применять диализные мембраны другого типа, либо гипотензивные препараты другой группы.

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы крови.

Необходимо учитывать при дифференциальном диагнозе кашля на фоне применения ингибитора АПФ.

Данная комбинация, как и другие препараты, содержащие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая эналаприл, зарегистрированы сообщения о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, голосовых складок и/или гортани в любое время после начала лечения. Даже в случае наличия отека только языка, когда возникает только затруднение глотания без респираторного дистресс - синдрома, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, так как применение антигистаминных средств и глюкокортикостероидов может оказаться недостаточным.

Ангионевротический отек гортани или языка может быть в очень редких случаях летальным. Отек языка, голосовых складок или гортани могут привести к обструкции дыхательных путей, особенно после операции на дыхательных путях в анамнезе.

Среди пациентов негроидной расы, получающих терапию ингибитором АПФ, частота развития ангионевротического отека выше, чем среди пациентов другой расовой принадлежности.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека при применении любого ингибитора АПФ.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологические процедуры) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении данной комбинации.

При обширных хирургических вмешательствах или проведении общей анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, ингибиторы АПФ могут блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. Если при этом развивается выраженное снижение АД, объясняемое подобным механизмом, его можно корректировать введением плазмозаменителей.

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. данной комбинацией. Факторами риска развития гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей и применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков и калийсодержащих заменителей, может привести к значительному увеличению сывороточного содержания калия, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Одновременное применение перечисленных выше препаратов необходимо проводить с осторожностью под контролем содержания калия в сыворотке крови.

В период лечения следует избегать употребления алкоголя, т.к. возможно усиление антигипертензивного эффекта.

При экстракорпоральном оплодотворении в отдельных случаях применение блокаторов медленных кальциевых каналов вызывало изменения головной части сперматозоидов, что может привести к нарушению функции сперматозоидов. В случаях, при которых повторное экстракорпоральное оплодотворение не осуществилось по неясной причине, применение БМКК считают возможной причиной неудачи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует иметь в виду возможность появления головокружения, астении, слабости, повышенной утомляемости, в редких случаях сонливости. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенного внимания, особенно в начале лечения и при повышении дозы компонентов комбинации.

Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленватинибом изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина в ЖКТ. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина при пероральном приеме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, сохранение эффективности которых является очень важным. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) с осторожностью следует применять у пациентов, получающих ленватиниб.

На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Антигипертензивное действие может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами, такими как: диуретики, бета-адреноблокаторы, альфа-адреноблокаторы и другие.

Эналаприл

Риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) выше в случае двойной блокады РААС, то есть при одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена, в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп.

Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия под действием диуретиков. Одновременное применение эналаприла и калийсберегающих диуретиков (таких как: спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин) может привести к гиперкалиемии.

Предшествующая терапия высокими дозами диуретиков может привести к уменьшению ОЦК и увеличению риска развития артериальной гипотензии во время начала терапии эналаприлом. Чрезмерное антигипертензивное действие можно уменьшить путем отмены диуретика, увеличения потребления жидкости или поваренной соли, а также при условии начала лечения эналаприлом с низкой дозы.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов, альфа-адреноблокаторов, ганглиоблокирующих средств, метилдопы, БМКК, нитроглицерина или других нитратов с эналаприлом может дополнительно снижать АД.

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития наблюдали преходящее повышение сывороточной концентрации лития и развитие интоксикации литием. Применение тиазидных диуретиков может привести к дополнительному повышению сывороточной концентрации лития и риска развития интоксикации литием при одновременном применении ингибиторов АПФ. Одновременное применение эналаприла с литием не рекомендуется. При необходимости применения такой комбинации, следует тщательно контролировать сывороточные концентрации лития.

Одновременное применение некоторых анальгезирующих средств, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств (нейролептиков) с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению АД.

Одновременное применение НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2) может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. НПВП и ингибиторы АПФ оказывают аддитивный эффект в отношении повышения содержания калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Этот эффект обратим. В редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек (например, у пациентов пожилого возраста или у пациентов с выраженной гиповолемией, в том числе на фоне применения диуретиков).

Эпидемиологические исследования дают основание предполагать, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин и гипогликемические средства для приема внутрь) может приводить к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще гипогликемия развивается в первые недели терапии у пациентов с нарушенной функцией почек.

Этанол усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Ослабляет действие лекарственных препаратов, содержащих теофиллин.

Аллопуринол, цитостатики и иммунодепрессанты (в т.ч. метотрексат, циклофосфамид): одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития лейкопении. При одновременном применении с аллопуринолом повышается риск развития аллергической реакции, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Циклоспорин: одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличить риск развития гиперкалиемии.

Антациды могут уменьшать биодоступность ингибиторов АПФ.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. эналаприла, пациентами, получающими внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий: гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, выраженное снижение АД.

Лерканидипин

Лерканидипин можно одновременно применять с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

При одновременном применении с метопрололом биодоступность лерканидипина уменьшается на 50 %. Этот эффект может встречаться и при одновременном применении с другими бета-адреноблокаторами, поэтому может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта в данной комбинации.

Лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3А4, поэтому ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 при одновременном применении могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Не рекомендуется одновременное применение лерканидипина с ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).

Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, так как наблюдается увеличение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами изофермента CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пациентов пожилого возраста может увеличиваться приблизительно на 40%.

Лерканидипин следует применять с осторожностью одновременно с индукторами изофермента CYP3A4, например противосудорожными средствами (фенитоин, карбамазепин) и рифампицином, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия лерканидипина. Необходим регулярный контроль АД.

У пациентов, постоянно принимающих дигоксин, при одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг не было отмечено фармакокинетического взаимодействия. Однако у здоровых добровольцев, которые принимали дигоксин, отмечалось увеличение значения C_max дигоксина в плазме крови, в среднем, на 33 % после приема внутрь натощак 20 мг лерканидипина, при этом, AUC и почечный клиренс дигоксина изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксина у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (до 800 мг) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови. При применении высоких доз циметидина могут увеличиваться биодоступность лерканидипина и его антигипертензивное действие.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг), значение AUC для симвастатина увеличивалось на 56 %, а для его активного метаболита (бета-гидроксикислоты) - на 28 %. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин — вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

Не наблюдалось изменений фармакокинетики варфарина при одновременном применении 20 мг лерканидипина и варфарина у здоровых добровольцев.

При одновременном применении с флуоксетином {ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина не выявлено.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном применении грейпфрутового сока и лерканидипина .

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина.