Ленвима и Листата

Прогрессирующая местно-распространенная или метастатическая дифференцированная (папиллярная, фолликулярная, с клетками Гюртле) карцинома щитовидной железы, рефрактерная к радиоактивному йоду.

В комбинации с эверолимусом для терапии распространенной почечно-клеточной карциномы после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

• длительная терапия пациентов с ожирением при ИМТ не менее 30 кг/м² или пациентов с избыточной массой тела при ИМТ не менее 28 кг/м², в т.ч. имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой;
• в комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) и/или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут. Разовая доза - 18-24 мг, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Лечение продолжается до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Внутрь, запивая водой.

Лечение пациентов с ожирением при ИМТ не менее 30 кг/м² или пациентов с избыточной массой тела при ИМТ не менее 28 кг/м², в т.ч. имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно низкокалорийной диетой

Взрослые и дети старше 12 лет

Рекомендованная доза препарата Листата - 1 таб. (120 мг) с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее чем через 1 ч после еды).

В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) и/или умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Листата 1 таб. (120 мг) с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее чем через 1 ч после еды).

Если прием пищи пропускают или если пища не содержит жира, то прием препарата Листата также можно пропустить.

Препарат Листата следует принимать в сочетании со сбалансированной, умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30% калоража в виде жиров. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять между 3 основными приемами пищи.

Увеличение дозы препарата Листата свыше рекомендованной (120 мг 3 раза/сут) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.

Эффективность и безопасность препарата Листата у пациентов с нарушением функции печени и/или почек, а также у пациентов пожилого возраста и детей до 12 лет не исследовались.

Хронические заболевания почек в терминальной стадии, беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют); повышенная чувствительность к ленватинибу.

Повышенная чувствительность к орлистату; синдром хронической мальабсорбции, холестаз; одновременное применение с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами непрямого действия, сопутствующая терапия циклоспорином, одновременное применение с ситаглиптином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция мочевыводящих путей: нечасто - перинеальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто - лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто - инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ: гипокальциемия, гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови), гипокалиемия, снижение аппетита, снижение массы тела; часто - обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, бессонница; часто - острое нарушение мозгового кровообращения; нечасто - синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохарканье, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение во внутричерепной опухоли, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпура, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли), артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД), артериальная гипотензия; часто - инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса левого желудочка, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия; часто - фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, гипоальбуминемия, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто - повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, ладонная эритема, сыпь, алопеция; часто - гиперкератоз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев), нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, астения, периферические отеки; часто - чувство дискомфорта.

Данные клинических исследований

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10 000, менее 1/1000); очень редко, включая единичные сообщения (менее 1/10 000). Побочные реакции при применении орлистата возникали, главным образом, со стороны ЖКТ и были обусловлены фармакологическим действием орлистата, препятствующего всасыванию жиров пищи. Очень часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации, жидкий стул, метеоризм, боль или дискомфорт в животе. Их частота увеличивается при повышении содержания жира в пище. Пациентов следует информировать о возможности возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и обучить, как устранять их соблюдением диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Применение диеты с низким содержанием жира уменьшает вероятность побочных действий со стороны ЖКТ и тем самым помогает пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.

Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторными. Они возникают на ранних этапах лечения (в первые 3 мес), причем у большинства пациентов было не более одного эпизода таких реакций.

При лечении орлистатом часто возникают следующие нежелательные явления со стороны ЖКТ: "мягкий" стул, боль или дискомфорт в прямой кишке, недержание кала, вздутие живота, поражение зубов, поражение десен. Отмечались также очень часто - головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, грипп; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, дисменорея, тревога, слабость.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у лиц без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением. Единственными новыми побочными явлениями у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были гипогликемические состояния, возникавшие с частотой более 2% и инцидентностью не менее 1% по сравнению с плацебо (которые могли возникать в результате улучшения компенсации углеводного обмена), и часто - вздутие живота.

В 4-летнем клиническом исследовании общий профиль безопасности не отличался от такового, полученного в 1- и 2-летних исследованиях. При этом общая частота возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ ежегодно уменьшалась на протяжении 4-летнего периода приема препарата.

Постмаркетинговое наблюдение

Описаны редкие случаи аллергических реакций, главными клиническими проявлениями которых были кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Описаны очень редкие случаи буллезной сыпи, повышения активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также отдельные, возможно серьезные, случаи развития гепатита (причинно-следственная связь с приемом орлистата или патофизиологические механизмы развития не установлены).

При одновременном применении орлистата с антикоагулянтами непрямого действия зарегистрированы случаи снижения протромбина, увеличение значений международного нормализованного отношения (МНО) и несбалансированной терапии антикоагулянтами, что приводило к изменению гемостатических параметров.

Зарегистрированы случаи ректального кровотечения, дивертикулита, панкреатита, холелитиаза и оксалатной нефропатии (частота возникновения не известна).

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназ. Избирательно подавляет киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Фармакодинамика

Орлистат - мощный, специфический и обратимый ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз.

Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщепленные триглицериды не всасываются, возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.

Судя по результатам содержания жира в кале, действие орлистата начинается через 24-48 ч после приема. После отмены орлистата содержание жира в кале через 48-72 ч обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.

Клиническая эффективность

У пациентов, принимающих орлистат, наблюдается большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, находящимися на диетотерапии. Снижение массы тела начинается уже в течение первых 2-х недель после начала лечения и продолжается от 6 до 12 мес даже у пациентов с отрицательным ответом на диетотерапию. На протяжении 2 лет наблюдается статистически значимое улучшение профиля метаболических факторов риска, сопутствующих ожирению. Кроме того, по сравнению с приемом плацебо отмечается значительное уменьшение количества жира в организме. Орлистат эффективен в отношении предотвращения повторной прибавки массы тела. Повторный набор массы тела, не более 25% от потерянной, наблюдается примерно у половины пациентов, а у половины из этих пациентов повторного набора массы тела не наблюдается или даже отмечается дальнейшее ее снижение.

У пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа, принимающих орлистат в течение от 6 мес до 1 года, наблюдается большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, получающими только диетотерапию. Потеря массы тела происходит в основном за счет уменьшения количества жира в организме. При проведении терапии орлистатом наблюдается статистически и клинически значимое улучшение контроля гликемии. Кроме того, на фоне терапии орлистатом наблюдается снижение дозы гипогликемических средств, концентрации инсулина, а также уменьшение инсулинорезистентности.

При применении орлистата в течение 4 лет значительно снижается риск развития сахарного диабета 2 типа (примерно на 37% по сравнению с плацебо). Степень уменьшения риска даже более значительна у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе (приблизительно на 45%).

Поддержание массы тела на новом уровне наблюдается в течение всего периода применения препарата.

При применении орлистата в течение 1 года у подростков с ожирением наблюдается уменьшение ИМТ, уменьшение жировой массы, а также окружности талии и бедер по сравнению с группой плацебо. Также у пациентов, получавших терапию орлистатом, отмечается значительное снижение диастолического АД по сравнению с группой плацебо.

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема. С_max в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение C_max препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70.4%) и обезьян (78.4%).

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Связывается преимущественно с альбумином и в незначительной степени – с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Медиана кажущегося V_d первой дозы у пациентов варьировала от 50.5 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3.2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося V_d в равновесном, в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43.2 л до 121 л.

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба.

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2' и М3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 – лишь 2.5%. Анализ AUC_(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.

Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на OATP1B3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T_1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями меченого ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 – почками.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% дозы), за которым следовали метаболиты M2’ (около 11% дозы) и М2 (около 4.4% дозы).

У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3.2 до 32 мг 1 раз/сут.

В равновесном состоянии наблюдалась минимальная кумуляция ленватиниба.

Всасывание

У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие орлистата минимально. После однократного приема внутрь в дозе 360 мг неизмененный орлистат в плазме крови не определяется, что означает, что его концентрации находятся ниже предела количественного определения (менее 5 нг/мл).

В целом, после приема терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме крови удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (менее 10 нг/мл или 0.02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствуют, что подтверждает, что всасывание орлистата минимально.

Распределение

V_d определить нельзя, поскольку орлистат очень плохо всасывается. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном, с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм

Метаболизм орлистата осуществляется главным образом в стенке кишечника. У пациентов с ожирением примерно 42% от той минимальной фракции орлистата, которая подвергается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита - M1 (четырехчленное гидролизированное лактоновое кольцо) и М3 (M1 с отщепленным остатком N-формиллейцина).

Молекулы M1 и М3 имеют открытое b-лактонное кольцо и крайне слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат).

С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз, эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение

У лиц с нормальной и избыточной массой тела основным путем выведения является выведение не всосавшегося орлистата через кишечник. Через кишечник выводится около 97% принятой дозы, причем 83% - в виде неизмененного орлистата.

Совокупная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2% принятой дозы. Время до полного выведения орлистата из организма (через кишечник и почками) равняется 3-5 дням. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты M1 и М3, могут подвергаться экскреции с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Концентрации орлистата и его метаболитов (M1 и М3) в плазме крови у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз орлистата. Суточная экскреция жира с калом составляет 27% от приема с пищей при терапии орлистатом.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях показано, что при введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Ленватиниб и его метаболиты выделяются с молоком у лактирующих крыс.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата орлистата не наблюдалось. В отсутствие тератогенного эффекта у животных подобный эффект у человека не ожидается. Поскольку отсутствуют клинические данные о применении орлистата во время беременности, применение препарата Листата у беременных женщин противопоказано.

В связи с тем, что отсутствуют данные о выделении орлистата с грудным молоком, применение препарата Листата в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с артериальной гипертензией, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, после перенесенных хирургических операций или лучевой терапии, пациентам старше 75 лет, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также пациентам, одновременно получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (необходим мониторинг показателей ЭКГ).

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. До начала лечения ленватинибом следует обеспечить нормализацию АД. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем – ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной медицинской практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД, до начала лечения, в случае повышениям АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Для пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, предпочтительным является лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II.

У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата.

Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены.

Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД.

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Исследование показателей функции печени следует проводить до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Мониторинг ЭКГ следует проводить у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов IА и III). Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция).

Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ. Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента.

Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы и пожилыми пациентами.

Препарат Листата эффективен в плане длительного контроля массы тела (снижение массы тела и ее поддержание, предотвращение повторной прибавки массы тела). Лечение препаратом Листата приводит к улучшению профиля факторов риска и заболеваний, сопутствующих ожирению, включая гиперхолестеринемию, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, и к уменьшению количества висцерального жира.

При применении в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела (ИМТ не менее 28 кг/м²) или ожирением (ИМТ не менее 30 кг/м²), препарат Листата в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой способствует дополнительному улучшению компенсации углеводного обмена.

В клинических исследованиях у большинства пациентов концентрации витаминов A, D, Е, К и бета-каротина в ходе 4 лет терапии орлистатом оставались в пределах нормы. Для обеспечения адекватного поступления всех минеральных веществ можно применять поливитамины.

Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30% калоража в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основных приема. Вероятность побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если препарат Листата принимают на фоне питания, богатого жирами (например, 2000 ккал/сут, из них более 30% в виде жиров, что равняется примерно 67 г жира). Если препарат Листата принимают с пищей, очень богатой жиром, вероятность желудочно-кишечных реакций увеличивается.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа уменьшение массы тела при лечении препаратом Листата сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что может позволить или потребовать снижения дозы гипогликемических препаратов (например, производных сульфонилмочевины).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Листата не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, применяющие препарат Листата в комбинации с гипогликемическими препаратами, должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами в связи с возможным развитием гипогликемии, сопровождающейся головокружением, нарушением зрения.

Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленватинибом изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина в ЖКТ. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина при пероральном приеме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, сохранение эффективности которых является очень важным. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) с осторожностью следует применять у пациентов, получающих ленватиниб.

На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Не выявлено взаимодействия орлистата с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, пероральными контрацептивами, фентермином, правастатином, варфарином, нифедипином ГИТС (гастро-интестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином или этанолом (на основании исследований взаимодействий между лекарственными средствами). Однако необходимо следить за показателями МНО при одновременной терапии варфарином или другими антикоагулянтами непрямого действия.

При одновременном приеме с орлистатом отмечалось уменьшение всасывания витаминов D, Е и бета-каротина. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 ч после приема орлистата или перед сном.

При одновременном приеме орлистата и циклоспорина отмечалось снижение концентрации циклоспорина в плазме крови, поэтому рекомендуется более частое определение концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном приеме циклоспорина и орлистата.

При приеме внутрь амиодарона во время терапии орлистатом отмечалось снижение системной экспозиции амиодарона и дезэтиламиодарона (на 25-30%), однако в связи со сложной фармакокинетикой амиодарона, клиническая значимость этого явления не ясна. Добавление орлистата к длительной терапии амиодароном возможно приведет к снижению терапевтического эффекта амиодарона (исследований не проводилось).

Следует избегать одновременного приема орлистата и акарбозы, из-за отсутствия данных фармакокинетических исследований.

При одновременном приеме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог. Причинно-следственная связь между развитием судорог и терапией орлистатом не установлена. Тем не менее, следует мониторировать состояние пациентов на предмет возможных изменений частоты и/или тяжести судорожного синдрома.

У лиц с нормальной массой тела и пациентов с ожирением прием разовых доз 800 мг или многократный прием орлистата по 400 мг 3 раза/сут в течение 15 дней не сопровождался появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у пациентов с ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза/сут в течение 6 мес, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты нежелательных явлений.

В случаях передозировки орлистата сообщалось либо об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдаются при приеме орлистата в терапевтических дозах.

В случае выраженной передозировки орлистата рекомендуется наблюдать пациента в течение 24 ч. По данным исследований у человека и животных, любые системные эффекты, которые можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимы.