Ленвима и Плаквенил

Прогрессирующая местно-распространенная или метастатическая дифференцированная (папиллярная, фолликулярная, с клетками Гюртле) карцинома щитовидной железы, рефрактерная к радиоактивному йоду.

В комбинации с эверолимусом для терапии распространенной почечно-клеточной карциномы после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

• ревматоидный артрит;
• ювенильный ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка;
• дискоидная красная волчанка.

Малярия (за исключением хлорохин-резистентных штаммов Plasmodium falciparum):

• для профилактики и лечения острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae, а также чувствительными штаммами Plasmodium falciparum;
• для радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут. Разовая доза - 18-24 мг, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Лечение продолжается до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Плаквенил предназначен только для перорального применения. Препарат принимают во время еды или со стаканом молока.

Все дозы препарата приведены из расчета на гидроксихлорохин сульфат и не эквивалентны дозам основания.

Лечение ревматоидного артрита

Гидроксихлорохин обладает кумулятивной активностью. Для проявления его терапевтического действия необходимо несколько недель приема препарата, в то время как побочные эффекты могут проявляться относительно рано. Необходимый терапевтический эффект развивается после нескольких месяцев приема препарата. В случае отсутствия объективного улучшения в состоянии больного в течение 6 месяцев приема гидроксихлорохина, применение препарата следует прекратить.

Взрослым (включая лиц пожилого возраста) препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Доза не должна превышать 6.5 мг/кг массы тела в сут (рассчитывается по идеальной, а не по реальной массе тела) и могут составлять или 200 мг, или 400 мг/сут.

У пациентов, способных принимать 400 мг ежедневно, начальная доза - по 400 мг ежедневно в несколько приемов. При достижении очевидного улучшения состояния доза может быть снижена до 200 мг. При уменьшении эффективности поддерживающая доза может быть увеличена до 400 мг.

Детям препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Доза не должна превышать 6.5 мг/кг массы тела (исходя из идеальной массы тела), поэтому для детей с массой тела менее 31 кг не предназначены таблетки 200 мг.

Применение Плаквенила в комбинации с ГКС, салицилатами, НПВС, метотрексатом и другими терапевтическими средствами второго ряда является безопасным. После нескольких недель применения Плаквенила дозы ГКС и салицилатов могут быть уменьшены или может быть прекращен прием этих препаратов. Дозы ГКС следует снижать постепенно каждые 4-5 дней: доза кортизона - не более чем на 5-15 мг, доза гидрокортизона - не более чем на 5-10 мг, доза преднизолона и преднизона - не более чем на 1-2.5 мг, доза метилпреднизолона и триамцинолона - не более чем на 1-2 мг и дексаметазона - не более чем на 0.25-0.5 мг.

Лечение системной красной волчанки

Взрослым назначают в начальной средней дозе 400 мг 1-2 раза/сут в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от реакции пациента. Для продолжительной поддерживающей терапии, достаточно применение препарата в меньшей дозе от 200 до 400 мг.

Лечение малярии

С целью профилактики острых приступов малярии, вызванных Plasmodium malariae, и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum взрослым препарат назначают в дозе 400 мг еженедельно в один и тот же день недели. Для детей еженедельная доза составляет 6.5 мг/кг (для расчета берется идеальная масса тела), однако вне зависимости от массы тела доза для детей не должна превышать дозу для взрослых.

Если условия позволяют, то профилактическую терапию следует начинать за 2 недели до въезда в эндемичную зону. Если это невозможно, то можно назначить начальную двойную (нагрузочную) дозу: взрослым - 800 мг, детям - 12.9 мг/кг идеальной массы тела (но не более 800 мг), разделенную на два приема с 6-часовым интервалом. Профилактическое лечение следует продолжать в течение 8 недель после выезда из эндемичной зоны.

Для лечения острых приступов малярии взрослым препарат назначают в дозе 800 мг, затем через 6-8 ч - 400 мг, затем в 2 последующих дня - по 400 мг (в общей сложности 2 г гидроксихлорохина сульфата).

Альтернативный способ лечения: была доказана также эффективность однократного приема в дозе 800 мг.

Доза для взрослых так же, как и для детей, может быть рассчитана с учетом идеальной массы тела.

Детям препарат назначают в общей дозе 32 мг/кг (но не более 2 г) в течение 3 дней по следующей схеме:

первая доза – 12.9 мг/кг (не более однократной дозы 800 мг);

вторая доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 6 ч после первой дозы;

третья доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 18 ч после второй дозы;

четвертая доза – 6.5 мг/кг (не более 400 мг) через 24 ч после третьей дозы.

Для радикального лечения малярии, вызванной Plasmodium malariae и Plasmodium vivax, необходим одновременный прием производных 8-аминохинолона.

Хронические заболевания почек в терминальной стадии, беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют); повышенная чувствительность к ленватинибу.

• ретинопатия;
• детский возраст - при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов);
• детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с идеальной массой тела менее 31 кг);
• беременность;
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за присутствия в составе препарата лактозы);
• повышенная чувствительность к производным 4-аминохинолина.

С осторожностью следует применять препарат при зрительных расстройствах (снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, сужение полей зрения), одновременном приеме препаратов, способных вызывать неблагоприятные офтальмологические реакции (опасность прогрессирования ретинопатии и зрительных расстройств); при гематологических заболеваниях (в т.ч. в анамнезе); при тяжелых неврологических заболеваниях, психозах (в т.ч. в анамнезе); при поздней кожной порфирии (риск обострения), псориазе (риск усиления кожных проявлений заболевания), одновременном приеме препаратов, способных вызывать кожные реакции; при почечной недостаточности и/или печеночной недостаточности, гепатите, одновременном приеме препаратов, способных неблагоприятно влиять на функцию печени и/или почек (при тяжелых нарушениях функции почек или печени дозу следует подбирать под контролем концентрации гидроксихлорохина в плазме); при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при тяжелых желудочно-кишечных заболеваниях; при гиперчувствительности к хинину (возможность перекрестных аллергических реакций).

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция мочевыводящих путей: нечасто - перинеальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто - лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто - инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ: гипокальциемия, гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови), гипокалиемия, снижение аппетита, снижение массы тела; часто - обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови).

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль, бессонница; часто - острое нарушение мозгового кровообращения; нечасто - синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохарканье, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение во внутричерепной опухоли, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпура, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли), артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД), артериальная гипотензия; часто - инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса левого желудочка, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия; часто - фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, гипоальбуминемия, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто - повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, ладонная эритема, сыпь, алопеция; часто - гиперкератоз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия; часто - эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев), нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, астения, периферические отеки; часто - чувство дискомфорта.

Со стороны органа зрения: редко - ретинопатия с изменениями в пигментации и дефектами полей зрения. В ранней форме ретинопатия обратима при прекращении курса лечения гидроксихлорохином. Если ретинопатия сохраняется, то может возникнуть риск необратимого поражения сетчатки даже после отмены лечения. Изменения сетчатки вначале могут быть бессимптомными, или проявляться скотомой парацентрального или перицентрального типов, преходящей скотомой, нарушением цветового зрения.

Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения, как появление ореолов, нечеткости зрения или фотофобии. Эти изменения могут быть обратимыми при прекращении лечения.

Возможно снижение зрения из-за нарушения аккомодации, которое зависит от дозы и является обратимым.

Дерматологические реакции: возможны кожные высыпания, зуд, изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция. Эти реакции обычно быстро проходят при прекращении лечения.

Сообщалось о развитии буллезной сыпи, включая очень редкие случаи многоформной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона, фоточувствительности и отдельных случаев эксфолиативного дерматита.

Очень редкие случаи острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) необходимо отличать от псориаза, хотя гидроксихлорохин и может провоцировать обострение псориаза. ОГЭП может сопровождаться повышением температуры и гиперлейкоцитозом. После отмены препарата исход обычно благоприятный.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, анорексия, боли в области живота; редко - рвота. Эти реакции обычно проходят сразу же после снижения дозы или прекращения лечения. При длительном применении и в высоких дозах возможна гепатотоксичность. В отдельных случаях - нарушения функции печени; в единичных случаях - внезапно развившаяся печеночная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головокружение, шум в ушах, потеря слуха, головная боль, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, психозы, судороги, мышечная слабость, атаксия; в отдельных случаях - миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных групп мышц. Миопатия может быть обратимой после отмены препарата, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев. Возможны слабые сенсорные изменения, подавление сухожильного рефлекса и снижение нервной проводимости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия. В случае обнаружения нарушений проводимости (блокада ножек пучка Гиса/AV-блокада) или гипертрофии миокарда обоих желудочков следует иметь в виду возможность хронической кардиотоксичности (в эти ситуациях требуется отмена препарата). После отмены препарата возможно обратное развитие этих изменений.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение костномозгового кроветворения; в отдельных случаях - анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: гидроксихлорохин может провоцировать или вызывать обострение порфирии.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназ. Избирательно подавляет киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Плаквенил обладает противомалярийными свойствами, а также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите. Механизм его действия при малярии, СКВ и ревматоидном артрите до конца не известен.

Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща.

Эффективность при СКВ и ревматоидном артрите связана со следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами гидроксихлорохина:

• повышение внутриклеточного рН приводит к замедлению антигенного ответа и уменьшает связывание пептидов рецепторов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ); меньшее количество рецепторов антиген-ГКГ достигает поверхности клетки, что приводит к снижению аутоиммунного ответа;
• снижение активности фосфолипазы А2 при высоких концентрациях, лизосомальных ферментов;
• снижение концентраций цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, ведущее к уменьшению клинических и лабораторных показателей аутоиммунного ответа; т.к. отсутствует нарушение синтеза интерферона гамма, эти эффекты могут быть связаны с селективным воздействием на цитокины;
• ингибирование пре- и/или посттранскрипции ДНК и РНК.

Препарат активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Plasmodium vivax и Plasmodium malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Плаквенил не действует на гаметы Plasmodium falciparum. Не эффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также не активен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при назначении в профилактических целях, а также не способен предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема. С_max в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение C_max препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70.4%) и обезьян (78.4%).

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Связывается преимущественно с альбумином и в незначительной степени – с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Медиана кажущегося V_d первой дозы у пациентов варьировала от 50.5 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3.2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося V_d в равновесном, в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43.2 л до 121 л.

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба.

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2' и М3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 – лишь 2.5%. Анализ AUC_(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.

Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на OATP1B3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T_1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями меченого ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 – почками.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% дозы), за которым следовали метаболиты M2’ (около 11% дозы) и М2 (около 4.4% дозы).

У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3.2 до 32 мг 1 раз/сут.

В равновесном состоянии наблюдалась минимальная кумуляция ленватиниба.

Всасывание

После приема внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев после однократной дозы 400 мг C_max гидроксихлорохина в плазме крови достигалась через 1.83 ч и колебалась от 53 до 208 нг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 45%.

Неизмененный препарат и его метаболиты хорошо распределяются в организме. V_d составляет 5-10 л/кг. Гидроксихлорохин накапливается в тканях с высоким уровнем обмена - в печени, почках, легких, селезенке (в этих органах концентрация превышает плазменную в 200-700 раз), в ЦНС, эритроцитах, лейкоцитах, а также в сетчатке глаза и тканях, богатых меланином.

Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер, в незначительных количествах обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм

В печени гидроксихлорохин частично превращается в активные этилированные метаболиты.

Выведение

Среднее значение T_1/2 из плазмы варьирует в зависимости от времени, прошедшего после приема препарата следующим образом: 5.9 ч (от достижения C_max до 10 ч), 26.1 ч (от 10 до 48 ч) и 299 ч (от 48 до 504 ч).

Гидроксихлорохин и его метаболиты выводятся в основном с мочой и в меньшей степени с желчью. Выведение препарата медленное, терминальный T_1/2 составляет около 50 дней (из цельной крови) и 32 дня (из плазмы). За 24 ч с мочой выводится 3% от введенной дозы препарата.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях показано, что при введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Ленватиниб и его метаболиты выделяются с молоком у лактирующих крыс.

Данные о применении препарата при беременности ограничены. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер. Следует отметить, что 4-аминохинолины в терапевтических дозах могут вызывать внутриутробные повреждения ЦНС, в т.ч. слухового нерва (нарушения со стороны слуха и вестибулярного аппарата, врожденная глухота), кровоизлияния в сетчатку глаза и аномальную пигментацию сетчатки. Поэтому следует избегать применения гидроксихлорохина при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза терапии для матери превышает риск для плода.

Следует тщательно взвесить необходимость применения препарата в период лактации (грудного вскармливания), т.к. показано, что гидроксихлорохин в небольших количествах выделяется с грудным молоком, а также известно, что грудные дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с артериальной гипертензией, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, после перенесенных хирургических операций или лучевой терапии, пациентам старше 75 лет, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также пациентам, одновременно получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (необходим мониторинг показателей ЭКГ).

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. До начала лечения ленватинибом следует обеспечить нормализацию АД. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем – ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной медицинской практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД, до начала лечения, в случае повышениям АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Для пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, предпочтительным является лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II.

У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата.

Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены.

Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД.

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Исследование показателей функции печени следует проводить до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Мониторинг ЭКГ следует проводить у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов IА и III). Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция).

Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ. Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента.

Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы и пожилыми пациентами.

Токсическое воздействие на сетчатку является в значительной степени дозозависимым. Частота возникновения ретинопатии при применении препарата в дозах до 6.5 мг/кг идеальной массы тела является небольшой. Превышение рекомендованной суточной дозы резко увеличивает риск развития ретинопатии и ускоряет ее появление.

Перед началом длительного курса лечения препаратом следует провести тщательное обследование обоих глаз. Обследование должно включать определение остроты зрения, осмотр глазного дна, оценку цветового зрения и полей зрения. Во время терапии такое обследование должно проводиться не реже 1 раза в 6 месяцев.

Более частое обследование следует проводить в следующих случаях:

• суточная доза, превышающая 6.5 мг/кг идеальной массы тела (при расчете дозы с учетом абсолютной массы тела возможна передозировка у тучных пациентов);
• почечная недостаточность;
• суммарная доза более 200 г;
• пациенты пожилого возраста;
• сниженная острота зрения.

При возникновении любых зрительных расстройств (снижение остроты зрения, изменение цветового зрения) препарат следует немедленно отменить и обеспечить тщательное наблюдение за состоянием зрения пациента, т.к. изменения сетчатки (и зрительные расстройства) могут прогрессировать даже после отмены препарата.

С осторожностью рекомендуется применять препарат у пациентов с заболеваниями печени и почек. При тяжелых нарушениях функции почек или печени доза должна подбираться под контролем плазменных концентраций гидроксихлорохина.

Поскольку препарат влияет на функции печени и почек, может потребоваться снижение дозы.

При длительной терапии следует периодически проводить полный анализ крови, при появлении гематологических нарушений гидроксихлорохин следует отменить.

Дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому пациенты должны особо тщательно следить за тем, чтобы убирать гидроксихлорохин из мест, доступных для детей.

Все больные, длительно получающие препарат, должны периодически обследоваться у невролога в отношении функций скелетных мышц и выраженности сухожильного рефлекса. Если наблюдается мышечная слабость, препарат следует отменить.

Плаквенил не эффективен в отношении хлорохин-резистентных штаммов Plasmodium falciparum, а также неактивен в отношении внеэритроцитных форм Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae и поэтому не может предупредить инфицирование этими микроорганизмами при его назначении с целью профилактики острых приступов малярии, а также не может предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при вождении транспорта или выполнении работ, требующих повышенного внимания, т.к. гидроксихлорохин может нарушать аккомодацию и нарушать четкость зрительного восприятия. Если это состояние не проходит само по себе, то дозу препарата можно временно уменьшить.

Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленватинибом изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина в ЖКТ. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина при пероральном приеме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, сохранение эффективности которых является очень важным. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) с осторожностью следует применять у пациентов, получающих ленватиниб.

На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

При одновременном применении гидроксихлорохина и дигоксина возможно повышение концентрации дигоксина в сыворотке (при данной комбинации следует необходимо снижать дозу дигоксина под контролем плазменных концентраций дигоксина).

Поскольку гидроксихлорохин может усиливать эффекты гипогликемических препаратов, в начале приема гидроксихлорохина может потребоваться уменьшение дозы инсулина или гипогликемических препаратов.

При одновременном применении антацидов интервал между приемами должен составлять не менее 4 ч, т.к. возможно снижение абсорбции гидроксихлорохина.

При применении гидроксихлорохина также нельзя исключить перечисленного ниже лекарственного взаимодействия, которое было описано для хлорохина, но не наблюдалось при приеме гидроксихлорохина.

При одновременном применении с антибиотиками группы аминогликозидов происходит потенцирование угнетающего действия на нервно-мышечную передачу.

Циметидин подавляет метаболизм противомалярийных препаратов, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови, что увеличивает риск развития побочных эффектов, особенно токсических.

Хлорохин проявляет антагонизм действия в отношении неостигмина и пиридостигмина.

На фоне применения хлорохина наблюдается уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию внутрикожной человеческой диплоидно-клеточной вакциной против бешенства.

Передозировка 4-аминохинолинов особенно опасна у детей, даже при применении препарата в дозе 1-2 г возможен летальный исход.

Симптомы: головная боль, нарушения зрения, коллапс, судороги, гипокалиемия, нарушения ритма и проводимости, за которыми следует остановка сердца и дыхания. Т.к. эти эффекты могут развиться сразу же после принятия чрезмерной дозы препарата, требуется проведение неотложной терапии. Следует немедленно принять меры для удаления препарата из желудка (искусственно вызвать рвоту или провести промывание желудка), назначить активированный уголь в дозе, как минимум в 5 раз превышающей принятую дозу препарата. Целесообразно назначение диазепама парентерально (описано снижение кардиотоксичности хлорохина на его фоне).

Лечение: при необходимости следует проводить ИВЛ и противошоковую терапию. Необходим постоянный врачебный контроль в течение не менее 6 ч после купирования симптомов передозировки.