Ленуксин и Эксанта

• депрессивные эпизоды любой степени тяжести;
• панические расстройства с агорафобией или без нее;
• социальное тревожное расстройство (социальная фобия);
• генерализованное тревожное расстройство;
• обсессивно-компульсивное расстройство.

• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Депрессивные эпизоды

Обычно назначают 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной - 20 мг/сут. Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели после начала лечения. После исчезновения симптомов депрессии необходимо продолжать терапию для закрепления полученного эффекта в течение как минимум 6 мес.

Панические расстройства с агорафобией или без нее

В течение первой недели лечения рекомендуется доза 5 мг/сут, которая затем увеличивается до 10 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной - 20 мг/сут. Максимальный терапевтический эффект достигается примерно через 3 мес после начала лечения. Терапия длится несколько месяцев.

Социальное тревожное расстройство

Обычная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Облегчение симптомов обычно наступает через 2-4 недели. В дальнейшем, в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение, дозу можно уменьшить до 5 мг/сут или увеличить до максимальной - 20 мг/сут.

Социальное тревожное расстройство - заболевание с хроническим течением; для закрепления терапевтического эффекта рекомендуемая продолжительность курса лечения составляет 12 недель. Учитывая результаты исследований длительного применения препарата в течение 6 месяцев, она может назначаться для предотвращения рецидивов заболевания в зависимости от индивидуальной реакции пациента. При этом следует регулярно оценивать эффективность терапии.

Социальное тревожное расстройство - заболевание, имеющее четкие критерии диагностики, и его не следует путать с чрезмерной застенчивостью. Назначение фармакотерапии показано только в том случае, если заболевание сопровождается значительным нарушением профессиональной деятельности и социальной активности. Сравнение медикаментозного лечения с когнитивно-поведенческой терапией не проводилось. Фармакотерапия является частью общей стратегии лечения.

Генерализованное тревожное расстройство

Начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение дозу можно увеличить до максимальной 20 мг/сут.

Среди пациентов, ответивших на лечение, проводились исследования длительной терапии (в течение минимум 6 месяцев) препаратом в дозе 20 мг/сут. Необходимо регулярно проводить оценку эффективности лечения и адекватности дозы.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Обычно назначают 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента, доза впоследствии может быть увеличена до максимальной - 20 мг/сут. Поскольку обсессивно-компульсивное расстройство является заболеванием с хроническим течением, курс лечения должен быть достаточно длительным для обеспечения полного избавления от симптомов. Необходимо регулярно проводить оценку эффективности лечения и адекватности дозы.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) рекомендуется назначать половину обычной рекомендуемой дозы - 5 мг/сут. Максимальная доза - 10 мг/сут.

Исследования эффективности эсциталопрама при лечении социального тревожного расстройства у пожилых пациентов не проводились.

Ленуксин не следует применять у детей и подростков младше 18 лет.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК ниже 30 мл/мин) препарат назначают с осторожностью.

Нарушение функции печени: при нарушении функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендуемая начальная доза в течение первых 2 недель лечения составляет 5 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг/сут. У пациентов с выраженным нарушением функции печени следует соблюдать исключительную осторожность при назначении лечения и при повышении дозы.

Сниженная активность изофермента CYP2C19: для пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 рекомендуемая начальная доза в течение первых 2 недель лечения составляет 5 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до 10 мг/сут.

Прекращение лечения: следует избегать резкой отмены препарата, при прекращении лечения доза должна постепенно снижаться в течение 1-2 недель во избежание возникновения синдрома "отмены". Если в процессе снижения дозы или после отмены лечения возникают непереносимые симптомы, следует возобновить применение препарата в ранее назначенной дозе. Затем врач может рекомендовать продолжить уменьшение дозы, но в более медленном темпе.

Лечение следует начинать только после завершения операции. Сначала вводят п/к раствор для иньекций - Эксанта СК в дозе 3 мг/0.3 мл (мелагатран), затем назначают Эксанту в таблетках по 24 мг (ксимелагатран).

Раствор для п/к инъекций

Первая инъекция Эксанты СК в дозе 3 мг/0.3 мл должна быть введена п/к не ранее 4 ч и не позднее 8 ч от момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Дозу следует вводить два раза в день в течение 1-2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки перорально.

Таблетки

Прием Эксанты в дозе 24 мг по 1 таб. 2 раза/сут может заменить инъекции мелагатрана уже на следующий день после операции. Таблетки можно принимать вместе с пищей и натощак.

Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 8-11 дней. Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения Эксантой СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения Эксантой СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней. В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием препаратов, для которых существует опыт длительной профилактики

Особые группы пациентов

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

В настоящее время существует ограниченный клинический опыт применения Эксанты в рекомендуемых дозах у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.

В настоящее время опыт применения Эксанты в рекомендуемой дозе у пациентов старше 75 лет ограничен. Согласно имеющимся кинетическим данным, данной группе пациентов следует принимать Эксанту с осторожностью и под наблюдением специалистов.

Эксанта противопоказана пациентам с печеночной недостаточностью и/или пациентам, у которых до начала лечения уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы более чем в 2 раза. АЛТ необходимо определять до начала операции.

Опыт применения препарата пациентами с массой тела менее 50 кг в настоящий момент ограничен.

Имеющиеся клинические данные по применению Эксанты у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/мг ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов младше 18 лет не были изучены, в связи с этим препарат не рекомендуется принимать детям и подросткам.

Рекомендации по переходу между Эксантой и другими антикоагулянтамн гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)

Пациенты, получающие гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана

Лечение Эксантой СК в виде п/к инъекций и последующий прием таблеток Эксанты можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/ НМГ, первая инъекция гепарина или НМГ должна быть сделана через 12 ч после приема последней дозы Эксанты.

Антагонисты витамина К (ВКА)

• пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, эти пациенты должны переводиться на другие антагонисты, если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами до операции.
• Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана /ксимелагатрана: ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К после использования Эксанты СК пациентов следует сначала перевести на гепарин/НМГ до начала терапии антагонистами витамина К и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное поддержание MHO (Международное Нормализованное Отношение) в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

• повышенная чувствительность к эсциталопраму и другим компонентам препарата;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет) (эффективность и безопасность не установлены);
• удлинение интервала QT в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• одновременный прием с неселективными необратимыми ингибиторами МАО.
• одновременный прием с обратимыми ингибиторами МАО, МАО-А (например, моклобемид) или обратимыми неселективными ингибиторами МАО (линезолид);
• одновременный прием лекарственных средств, способных удлинять интервал QT;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), гипомания, мания, фармакологически неконтролируемая эпилепсия, выраженное суицидальное поведение, сахарный диабет, пожилой возраст (старше 65 лет), электросудорожная терапия (ЭСТ), выраженное снижение функции печени, склонность к кровотечениям; одновременный прием с препаратами, снижающими порог судорожной готовности, с ингибитором МАО-В (селегилином), серотонинергическими лекарственными препаратами, литием, триптофаном, лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), пероральными антикоагулянтами и лекарственными препаратами, влияющими на свертываемость крови, препаратами, способными вызвать гипонатриемию, препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C19, этанолом; беременность, период грудного вскармливания.

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• кровотечения, сопровождающиеся клиническими проявлениями;
• кровотечение или склонность к кровотечениям в связи с врожденными или приобретенными нарушениями коагуляции;
• органические заболевания с высоким риском развития кровотечения;
• печеночная недостаточность, а также превышение верхней границы нормы АЛТ более чем в 2 раза (АЛТ необходимо определять до операции);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по клиническому применению);
• повышенная чувствительность к мелагатрану, ксимелагатрану или любому другому компоненту препарата.

Нежелательные реакции наиболее часто возникают на 1-й или 2-й неделе лечения препаратом и затем обычно становятся менее интенсивными и возникают реже при продолжении терапии.

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой развития согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту возникновения нельзя оценить на основании существующих данных).

Со стороны системы кроветворения: неизвестно - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно - неадекватная секреция АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела; неизвестно - гипонатриемия, анорексия¹.

Нарушения психики: часто - тревога, беспокойство, необычные сновидения, снижение либидо, аноргазмия (у женщин); нечасто - бруксизм, ажитация, нервозность, панические атаки, спутанность сознания; редко - агрессия, деперсонализация, галлюцинации; неизвестно - мания, суицидальные мысли, суицидальное поведение².

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница или сонливость, тремор, парестезии; нечасто - нарушение вкусовых ощущений, нарушение сна, обморок; редко - серотониновый синдром; неизвестно - дискинезия, двигательные нарушения, судорожные расстройства, психомоторное возбуждение/акатизия.

Со стороны органа зрения: нечасто - мидриаз (расширение зрачка), нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - тиннитус (шум в ушах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; редко - брадикардия; неизвестно - удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая аритмия, в т.ч. желудочковая тахикардия типа "пируэт", ортостатическая гипотензия.
Случаи удлинения интервала QT и желудочковой аритмии отмечались в основном у пациентов женского пола, при гипокалиемии, при имеющемся удлинении интервала QT или при других заболеваниях сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - синуситы, зевота; нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, сухость во рту, запоры; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - гепатит, нарушения функциональных показателей печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенная потливость; нечасто - крапивница, алопеция, сыпь, зуд; неизвестно - экхимоз, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия. У пациентов в возрасте 50 лет и старше на фоне приема СИОЗС и трициклических антидепрессантов выявлен повышенный риск переломов, механизм возникновения которого не установлен.

Со стороны половой системы и молочной железы: часто - нарушение эякуляции, импотенция (у мужчин); нечасто - метроррагия (маточное кровотечение), меноррагия; неизвестно - галакторея, приапизм.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - задержка мочи.

Общие реакции: часто - слабость, гипертермия; нечасто - отеки.

¹ Данные явления зарегистрированы на фоне применения препаратов, относящихся к классу СИОЗС.

² Во время приема эсциталопрама или вскоре после отмены препарата были зарегистрированы случаи появления суицидального мышления и суицидального поведения.

Синдром отмены после прекращения лечения

Отмена препаратов группы СИОЗС/СИОЗСН (особенно резкая) часто приводит к возникновению симптомов "отмены". Наиболее часто возникают головокружение, расстройства чувствительности (в т.ч. парестезии и ощущения прохождения тока), расстройства сна (в т.ч. бессонница и интенсивные сновидения), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, диарея, ощущение сердцебиения, эмоциональная нестабильность, раздражительность, расстройства зрения. Как правило эти эффекты выражены слабо или умеренно и быстро проходят, однако, у некоторых пациентов они могут проявляться в более острой форме и/или более длительно. Рекомендуется проводить постепенную отмену препарата путем снижения его дозы.

Неблагоприятные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение мелагатран/ксимелагатран в исследовании METHRO III (1406 участников), с частотой более 2% для случаев, не связанных с кровотечением, и независимо от наличия причинной связи с приемом препарата, представлены в таблице.

Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счет хирургического вмешательства и механизма действия препарата.

Безопасность мелагатрана с последующим приемом ксимелагатана, при дозировке эквивалентной рекомендуемой, изучалась у 4208 пациентов после больших плановых ортопедических операций на нижних конечностях при длительности лечения до 11 дней. При этом в случае начала применения препарата до операции частота кровотечений была выше, чем при начале лечения после операции. Частота других неблагоприятных явлений, не связанных с кровотечением, была сопоставимой.

При длительном приеме ксимелагатрана (более 2-х месяцев) чаще наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно трансаминаз), у большинства пациентов повышение было обратимым в течение приблизительно 2 месяцев после окончания приема препарата.

Эсциталопрам является антидепрессантом, селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) с высокой аффинностью к первичному месту связывания. Эсциталопрам также связывается с аллостерическим местом связывания белка-транспортера, с аффинностью меньшей в 1000 раз.

Эсциталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая: серотониновые 5-HT_1A-, 5-НТ₂-рецепторы, дофаминовые D₁- и D₂-рецепторы, α₁-, α₂-, β-адренорецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, м-холинорецепторы, бензодиазепиновые и опиоидные рецепторы.

Ингибирование обратного захвата серотонина является единственным механизмом действия, объясняющим фармакологический и клинический эффект эсциталопрама.

Мелагатран - мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина с небольшим размером молекулы. Альфа-тромбин - это сериновая протеаза, которая конвертирует превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Таким образом ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба.

Мелагатран ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь подвергается биотрансформации с образованием активного мелагатрана. При применении рекомендуемой профилактической дозы препарата, стандартные тесты коагуляции, такие как протромбиновое время (ПВ) и время частичной активации тромбопластина (АЧТВ), обладают относительно низкой чувствительностью для оценки активности мелагатрана, поэтому они не подходят для оценки статуса коагуляции.

В экспериментах была установлена прямая взаимосвязь между концентрацией мелагатрана в плазме и временем свертывания с экарином, но при этом концентрация в плазме не позволяла достоверно предсказывать индивидуальный риск развития кровотечения.

Эффективность и безопасность мелагатрана/ксимелагатрана изучалась в сравнении с эноксапарином для профилактики случаев тромбоэмболии (исследование METHRO III), а именно проксимального и дистального тромбозов глубоких вен, а также легочной эмболии после больших плановых ортопедических операций (эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов). В исследовании участвовало 2874 пациента старше 18 лет (1439 в группе мелагатран/ксимелагатран; 1435 в группе эноксапарина).

Введение мелагатрана в дозе 3 мг /0.3 мл в виде п/к инъекций начинали не ранее, чем через 4 ч после окончания операции и продолжали в течение 1-2 дней 2 раза/сут; затем переводили на ксимелагатран (по 24 мг 2 раза/сут) с того момента, как только пациент был в состоянии принимать препарат перорально. Эноксапарин применяли по 40 мг 1 раз/сут в виде подкожной инъекции, первая доза вводилась за день до предстоящей операции.

Лечение обоими препаратами продолжалось в течение 8-10 дней без коррекции дозы в зависимости от данных мониторинга коагуляции.

При введении первой дозы мелагатрана не ранее чем через 4 ч после окончания операции (медиана времени введения первой дозы от окончания операции 8 ч) риск проксимальной тромбоэмболии в случае применения мелагатрана/ксимелагатрана составил 5.7% (95% ДИ 4.3-7.1%) против 6.2% у эноксапарина (95% ДИ 4.3-7.7%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Общий риск тромбоэмболии в группе мелагатрана/ксимелагатрана составил 31% (95% ДИ 28.3-33.7%) против 27.3% в группе эноксапарина (95% ДИ 24.6-29.9%), различие статистически недостоверно (р=0.052).

Частота случаев симптоматической тромбоэмболии в течение всего исследования была схожей в двух группах (1.8% и 2.2%, соответственно).

Более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен (4.1%; 95% ДИ 0.8-7.5%) наблюдалась при применении мелагатрана/ксимелагатрана в сравнении с эноксапарином, однако клиническое значение этого наблюдения не известно.

Частота тяжелых кровотечений при применении мелагатрана/ксимелагатрана была 1.4% (95% ДИ 0.88-2.2%), против 1.7% при применении эноксапарина (95% ДИ 1.05-2.47%). Процент гетеро-трансфузий был достоверно ниже (р=0,001) в группе мелагатран/ксимелагатран (33.3%; 95% ДИ 30.8-35.8% ), чем в группе эноксапарина (39.3%; 95% ДИ 36.7-41.9%).

При введении первой дозы мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции риск развития проксимального тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии составил 5.6% (611 пациентов, 95% ДИ 3.88-7.69%), общий риск возникновения тромбоэмболии составил 27.2.% (613 пациентов, 95% ДИ 23.8-31%). Тем самым доказана сравнимая эффективность мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином. У пациентов, получавших первую дозу мелагатрана в интервале от 4 до 8 ч после завершения операции, частота сильных кровотечений была больше (1.6%; 95% ДИ 0.83-2.78%) по сравнению с пациентами, которым вводили первую дозу мелагатрана позднее 8 ч после окончания операции (1.23%; 95% ДИ 0.53-2.41%). Это незначительное увеличение частоты сильных кровотечений не вызывало увеличения потребности в проведении гетерологических трансфузий, количество которых было меньше при введении первой дозы через 4-8 ч после завершения операции (31.8%; 95% ДИ 28.5-35.2), чем при введении первой дозы позднее 8 ч после операции (35%; 95% ДИ 31.4-38.8). Независимо от времени введения первой дозы мелагатран/ксимелагатран вызывал сравнимое с эноксапарином число сильных кровотечений, при этом требовалось достоверно меньше гетерологических трансфузий, чем в группе эноксапарина.

Всасывание

Всасывание почти полное и не зависит от приема пищи. Среднее время достижения C_max в плазме крови составляет 4 ч после многократного применения. Как и для рацемата циталопрама, абсолютная биодоступность эсциталопрама составляет около 80%.

Распределение

Кажущийся Vd (V_d,β/F) после перорального применения составляет от 12 до 26 л/кг. Связывание эсциталопрама и его основных метаболитов с белками плазмы крови ниже 80%. Кинетика эсциталопрама линейна. C_ss достигается примерно через 1 неделю. Средняя C_ss 50 нмоль/л (от 20 до 125 нмоль/л) достигается при суточной дозе 10 мг.

Метаболизм

Эсциталопрам метаболизируется в печени до деметилированного и дидеметилированного метаболитов. Они оба являются фармакологически активными. Также азот может окисляться до метаболита N-оксида. Неизмененное вещество и его метаболиты частично выделяются в форме глюкуронидов. После многократного применения средняя концентрация деметил- и дидеметилметаболитов обычно составляет 28-31% и менее 5%, соответственно, от концентрации эсциталопрама. Биотрансформация эсциталопрама в деметилированный метаболит происходит главным образом с помощью изофермента CYP2C19, возможно некоторое участие изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

Выведение

T_1/2 после многократного применения составляет около 30 ч. Клиренс при пероральном применении составляет около 0.6 л/мин. У основных метаболитов эсциталопрама T_1/2 более продолжителен. Эсциталопрам и его основные метаболиты выводятся печенью (метаболический путь) и почками; большая часть выводится в виде метаболитов почками.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) эсциталопрам выводится медленнее, чем у более молодых пациентов. Системная экспозиция (AUC) у пациентов пожилого возраста больше на 50%, чем у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) T_1/2 эсциталопрама примерно в 2 раза больше, a AUC на 60% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Пациенты с нарушением функции почек. В случае с рацемическим циталопрамом, у пациентов с нарушением функции почек (КК 10-53 мл/мин) наблюдается более продолжительный T_1/2 и небольшое увеличение AUC. Концентрации метаболитов в плазме крови не изучались, однако они могут быть повышены.

Полиморфизм. У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 концентрация эсциталопрама может быть в 2 раза выше, чем у пациентов с высокой активностью этого изофермента. Значительных изменений AUC эсциталопрама в плазме крови при низкой активности изофермента CYP2D6 обнаружено не было.

Ксимелагатран является предшественником мелагатрана, после приема внутрь он подвергается биотрансформации с образованием активного вещества мелагатрана.

Абсорбция

После перорального приема ксимелагатран быстро всасывается и биотрансформируется в мелагатран путем деэтерификации эстеразами и восстановления. Фермент, участвующий в процессе восстановления ксимелагатрана в мелагатран не идентифицирован, вместе с тем установлено, что в восстановлении не участвует изоэнзим CYP450.

C_max мелагатрана в плазме достигается примерно через 2 ч после приема.

Биодоступность мелагатрана после приема внутрь составляет 23% и не зависит от приема пищи. Прием пищи вызывает задержку абсорбции ксимелагатрана примерно на 1 ч. Равновесная концентрация мелагатрана в плазме достигается в течение 24 ч.

Распределение

T_1/2 мелагатрана после перорального применения ксимелагатрана больше, чем после подкожной инъекции мелагатрана из-за большего (примерно в 2 раза) распределения мелагатрана (около 30-40 л)

Предполагается, что более липофильный ксимелагатран распределяется в недоступные для мелагатрана ткани, где происходит биопревращение ксимелагатрана в мелагатран, что приводит к большему объему распределения мелагатрана. Связывание мелагатрана с белками плазмы низкое (меньше 15%), поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами путем вытеснения из связи с белками маловероятны.

Метаболизм и выведение

Ксимелагатран быстро биотрансформируется в мелагатран - главную активную форму препарата в плазме. Образуются также два промежуточных метаболита, один из которых имеет тромбин-ингибиторную активность, схожую с мелагатраном, другой метаболит неактивен. Концентрация метаболитов в плазме низкая; они быстро конвертируются в мелагатран. Ксимелагатран метаболизируется в печени, легких, кишечнике и почках. Мелагатран не подвергается дальнейшей биотрансформации и, в основном, выделяется в неизмененном виде с мочой со скоростью, пропорциональной клубочковой фильтрации. Экспозиция мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана является воспроизводимой и коррелирует с функцией почек.

Прием алкоголя не влияет на фармакокинетические свойства ксимелагатрана. Исследования in vitro показали отсутствие ингибирования CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Вероятность взаимодействия с CYP2B6 и CYP2C8 не изучалась.

Особые группы пациентов

Биодоступность мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с почечной недостаточностью выше (21.5%), чем у пациентов с нормальной функцией почек (15.8%).

Существует прямая взаимосвязь между функцией почек и клиренсом мелагатрана. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) экспозиция ксимелагатрана (AUC) при пероральном применении увеличивается почти в 6 раз (при п/к инъекции мелагатрана в 4 раза, а T_1/2 препарата увеличивается в 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (24 пациента в возрасте от 56 до 71 года) показали увеличение значений AUC на 50%-60% и увеличение C_max в плазме мелагатрана более, чем на 20% после приема одной дозы мелагатрана или ксимелагатрана по сравнению с молодыми добровольцами.

Кинетика мелагатрана после нескольких приемов препарата оценивалась в ходе популяционных исследований у пожилых пациентов (до 90 лет) с клиренсом креатинина более 30 мл/мин. Уменьшение клиренса мелагатрана коррелировало с уменьшением клиренса креатинина.

Выявлены незначительные изменения экспозиции мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана 12 пациентами с умеренным нарушением функции печени по сравнению с 12 пациентами контрольной группы после коррекции по клиренсу креатинина.

Не отмечено значимых отличий фармакокинетики мелагатрана после перорального приема ксимелагатрана у пациентов с избыточным весом (индекс массы тела от 32 до 39 кг/м²) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела, за исключением уменьшения AUC, связанного с увеличением клиренса креатинина.

После корректировки по весу, не наблюдалась зависимости фармакокинетики мелагатрана от пола.

Не наблюдалась зависимости фармакокинетики мелагатрана от этнической принадлежности.

Беременность

Имеются ограниченные данные о приеме эсциталоирама во время беременности. Доклинические исследования эсциталопрама продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Эсциталопрам во время беременности следует принимать только в случаях крайней необходимости и после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Если прием эсциталопрама продолжался на поздних сроках беременности, особенно в III триместре, то за новорожденным следует установить наблюдение. Следует избегать внезапной отмены препарата во время беременности. В случае если прием эсциталопрама продолжался вплоть до родов или был прекращен незадолго до родов, у новорожденного возможно развитие симптомов "отмены".

В случае приема матерью СИОЗС/СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина) на поздних сроках беременности у новорожденного могут развиться следующие побочные эффекты: угнетение дыхания, цианоз, апноэ, судорожные расстройства, скачки температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипертонус, мышечная гипотония, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, летаргический сон (вялость), постоянный плач, сонливость, плохой сон. Данные симптомы могут возникать вследствие развития синдрома "отмены" или серотонинергического действия. В большинстве случаев подобные осложнения возникают в течение 24 ч после рождения.

Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск развития устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Наблюдаемый риск составил около 5 случаев на 1000 беременностей. В общей популяции наблюдается 1-2 случая PPHN на 1000 беременностей.

Период грудного вскармливания

Ожидается, что эсциталопрам будет проникать в грудное молоко, поэтому во время лечения эсциталопрамом кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Данные доклинических исследований показали, что некоторые СИОЗС могут влиять на качество спермы, подобные доклинические данные для эсциталопрама отсутствуют. Сообщения о применении некоторых СИОЗС у человека показали, что влияние этих лекарственных препаратов на качество спермы является обратимым. До сих пор влияния эсциталопрама на фертильность у человека не наблюдалось.

Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери. Потенциальный риск воздействия для людей не известен.

Эксанту не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество применения препарата оправдывает возможный риск для плода.

Мелагатран, активная форма ксимелагатрана, выделяется с молоком в незначительном количестве. При применении Эксанты рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) рекомендуется назначать половину обычной рекомендуемой дозы - 5 мг/сут. Максимальная доза - 10 мг/сут.

При применении препаратов, принадлежащих к терапевтической группе СИОЗС, включая эсциталопрам, следует учитывать следующее.

Детский возраст

Антидепрессанты не следует назначать детям и подросткам до 18 лет в связи с повышенным риском возникновения суицидального поведения (попыток суицида и суицидальных мыслей), враждебности (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и раздражения). В случае принятия на основании клинической оценки решения о начале терапии антидепрессантами пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей. Кроме того, отсутствует достаточный объем данных о безопасности применения препарата у детей в отдаленном периоде в отношении роста, созревания, а также когнитивного и поведенческого развития.

Парадоксальная тревожность

У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения СИОЗС может наблюдаться усиление тревоги. Подобная парадоксальная реакция обычно исчезает в течение первых двух недель лечения. Чтобы снизить вероятность возникновения анксиогенного эффекта, рекомендуется использовать низкие начальные дозы.

Судороги

Следует отменить препарат в случае первичного развития судорожных припадков или в случае усиления их частоты (у пациентов с ранее диагностированной эпилепсией). СИОЗС не следует применять у пациентов с нестабильной эпилепсией; при контролируемых припадках необходимо тщательное наблюдение.

Мания

Эсциталопрам следует с осторожностью применять у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. При развитии маниакального состояния эсциталопрам следует отменить.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение эсциталопрамом может изменить концентрацию глюкозы в плазме крови. Поэтому может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Суицидальные мысли, суицидальные попытки или ухудшение течения заболевания

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальные явления). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния, т.к. существует возможность клинического ухудшения и/или появления суицидальных проявлений (мыслей и поведения) или причинения себе вреда. Общая клиническая практика показывает, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают эсциталопрам, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных событий и явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты с анамнезом суицидального поведения или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при приеме антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо. Медикаментозное лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на ранней стадии лечения и при изменениях дозы.

Пациенты (и лица, ухаживающие за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской консультацией при появлении этих симптомов.

Акатизия и психомоторное возбуждение

Прием СИОЗС/СИОЗСН ассоциируется с развитием акатизии, характеризующейся развитием субъективно неприятного или угнетающего беспокойства и потребности в постоянном движении, часто в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Это чаще всего проявляется в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов с такими симптомами повышение дозы может привести к ухудшению.

Гипонатриемия

Гипонатриемия, возможно связанная с нарушением секреции АДГ, на фоне приема СИОЗС возникает редко и обычно исчезает при отмене терапии. Следует соблюдать осторожность при назначении эсциталопрама и других СИОЗС лицам, входящим в группу риска развития гипонатриемии: пожилым, пациентам с циррозом печени и принимающим препараты, способные вызывать гипонатриемию.

Кровотечения

При приеме СИОЗС возможно развитие кожных кровоизлияний (экхимоз и пурпура). Необходимо с осторожностью применять эсциталопрам у пациентов со склонностью к кровотечениям, а также принимающих пероральные антикоагулянты и лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови (например, атипичные нейролептики и фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота и НПВП, тиклопидин и дипиридамол).

Электросудорожная терапия (ЭСТ)

Поскольку клинический опыт одновременного применения эсциталопрама и ЭСТ ограничен, то в подобных случаях следует соблюдать осторожность.

Серотониновый синдром

Необходимо с осторожностью применять эсциталопрам одновременно с лекарственными препаратами, обладающими серотонинергическим действием (например, суматриптаном или другими триптанами, трамадолом и триптофаном). У пациентов, принимающих эсциталопрам и другие СИОЗС одновременно с серотонинергическими препаратами, в редких случаях развивался серотониновый синдром. На его развитие может указывать комбинация таких симптомов, как ажитация, тремор, миоклонус и гипертермия. Если это произошло, следует немедленно прекратить одновременное лечение СИОЗС и серотонинергическими препаратами и начать симптоматическое лечение.

Зверобой продырявленный

При одновременном применении СИОЗС с препаратами растительного происхождения, которые содержат Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может наблюдаться увеличение числа нежелательных реакций.

Сексуальная дисфункция

СИОЗС/СИОЗСН могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции. Сообщалось о случаях долгосрочной сексуальной дисфункции, когда симптомы сохранялись даже после прекращения приема СИОЗС/СИОЗСН.

Ишемическая болезнь сердца

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов с ИБС рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата.

Удлинение интервала QT

Было установлено, что эсциталопрам вызывает дозозависимое удлинение интервала QT. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, в т.ч. желудочковой тахикардии типа "пируэт", преимущественно у пациентов женского пола, с гипокалиемией, или уже существующим удлинением интервала QT, или другими заболеваниями сердца.

Требуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с выраженной брадикардией или у пациентов с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда или декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск развития злокачественных аритмий, необходимо скорректировать эти нарушения перед началом лечения эсциталопрамом. У пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний перед началом лечения необходимо сделать ЭКГ. При возникновении признаков аритмии сердца во время лечения эсциталопрамом необходимо прекратить терапию и сделать ЭКГ.

Закрытоугольная глаукома

СИОЗС, в т.ч. и эсциталопрам, могут изменять размер зрачка, оказывая мидриатический эффект. В этом случае возможно сужение латерального угла глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления и закрытоугольной глаукоме, особенно у пациентов с предрасположенностью к данному заболеванию. Поэтому эсциталопрам следует с осторожностью применять у пациентов с закрытоугольной глаукомой или указаниями на глаукому в анамнезе.

Синдром отмены при прекращении лечения

При прекращении лечения часто встречаются симптомы "отмены", особенно при резком прекращении лечения. В клинических исследованиях нежелательные явления при прекращении лечения наблюдались приблизительно у 25% пациентов, получавших лечение эсциталопрамом, и у 15% пациентов, получавших плацебо.

Риск возникновения симптомов "отмены" может зависеть от нескольких факторов, включая длительность терапии и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Наиболее часто сообщалось о таких реакциях как головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию и ощущение удара электрическим током), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, диарея, ощущение сердцебиения, эмоциональная нестабильность, раздражительность и нарушения зрения. Обычно эти симптомы имеют легкую или среднюю степень, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми.

Обычно симптомы возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но крайне редко сообщалось о возникновении таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших прием препарата. Как правило, эти симптомы проходят самостоятельно обычно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут быть продолжительными (2-3 месяца или более). Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенное снижение дозы на протяжении нескольких недель или месяцев в соответствии с состоянием пациента.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат Ленуксин .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Несмотря на имеющиеся данные, что эсциталопрам не влияет на интеллектуальную функцию и психомоторную активность, при применении психоактивных лекарственных средств может наблюдаться нарушение критической оценки своих действий или ухудшение навыков. Следует предупредить пациента о возможном негативном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работе с механизмами.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения. В случае приема первой дозы через 8-12 ч после завершения операции наблюдалась более высокая частота дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

Также наблюдалась негативная тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен при приеме первой дозы мелагатрана через 4-8 ч после завершения операции. Однако клиническая значимость этих данных не известна.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не были изучены.

Уровень АЛТ необходимо определить до начала операции.

В связи с риском развития кровотечения не следует принимать совместно с Эксантой СК следующие препараты:

• АВК;
• нефракционированный гепарин и его производные;
• НМГ;
• фондапаринукс;
• дезирудин;
• тромболитики;
• антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa;
• клопидогрел;
• тиклопидин;
• АСК в дозе более 500 мг/сут;
• дипиридамол;
• сульфинпиразон.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контролирование признаков кровотечения и/или анемии) и измерение уровня гемоглобина во время операции, после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в следующих ситуациях, приводящих к увеличению риска кровотечения:

• заболевания, связанные с увеличением риска кровотечения: такие как врожденное или приобретенное нарушение коагуляции, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, а также проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепные кровотечения, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции;
• АСК в качестве антиагрегантного средства (в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью. В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под строгим контролем;
• возможно увеличение риска развития кровотечения при совместном применении ксимелагатрана и эритромицина;
• бактериальный эндокардит.

Почечная недостаточность

Мелагатран, в основном, выводится почками. Пациенты с нарушением функции почек при применении мелагатрана подвержены повышенному риску развития кровотечения.

Эксанта противопоказана пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе пациентами с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина больше 30, но меньше 50 мл/мин). Таким пациентам Эксанту следует применять с осторожностью, при тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинг функции почек в течение всего периода лечения.

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования Эксанты у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста возможна замедленная элиминация и увеличение экспозиции мелагатрана, особенно в послеоперационный период. На основании имеющихся фармакокинетических данных назначать Эксанту пациентам старше 75 лет следует с осторожностью.

Тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и мониторинг функции почек рекомендуются на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе дополнительного фактора риска развития кровотечения.

Низкий вес

Данные по применению Эксанты пациентами с массой тела менее 50 кг ограничены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной группе пациентов в связи с повышенным риском развития кровотечения.

Эпидуральная или спинальная анестезия/спинномозговая пункция

При применении подкожно Эксанты СК с последующим приемом таблеток Эксанта в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления эпидуралыгой либо спинномозговой гематомы, которая может повлечь за собой продолжительный или постоянный паралич.

Такое развитие событий является редким, но его риск может быть выше при применении в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера, либо при совместном применении других препаратов, влияющих на гемостаз.

Риск также может увеличиваться при травматичной или повторной пункции.

Если были введены постоянные катетеры, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы Эксанты.

Следующую дозу Эксанты следует применять не ранее чем через 1- 2 ч после удаления постоянного катетера.

У пациентов необходимо проводить частую оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния Эксанты на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводились.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с препаратом Ленуксин применять другие препараты можно только после согласования с врачом.

Фармакодинамическое взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Неселективные необратимые ингибиторы МАО

Сообщалось о возникновении серьезных нежелательных реакций при одновременном приеме СИОЗС и неселективных необратимых ингибиторов МАО, а также при начале приема ингибиторов МАО пациентами, незадолго до этого прекратившими прием СИОЗС. В некоторых случаях у пациентов развивался серотониновый синдром. Применять эсциталопрам одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО противопоказано. Прием эсциталопрама может быть начат через 14 дней после отмены приема необратимых ингибиторов МАО. Перед началом приема неселективных необратимых ингибиторов МАО должно пройти не менее 7 дней после окончания приема эсциталопрама.

Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома противопоказано применять эсциталопрам одновременно с ингибитором МАО-А, такими как моклобемид. В случае если прием такой комбинации препаратов признан клинически необходимым, рекомендуется начать с минимально возможных доз, а также проводить постоянный клинический мониторинг состояния пациента.

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Антибиотик линезолид относится к обратимым неселективным ингибиторам МАО, и поэтому его не рекомендуется назначать пациентам, получающим эсциталопрам. При доказанной необходимости такой комбинированной терапии ее следует назначать в минимальной дозе и под тщательным наблюдением за пациентом.

Необратимый ингибитор МАО-В (селегилин)

Из-за риска развития серотонинового синдрома необходимо соблюдать осторожность при приеме эсциталопрама одновременно с необратимым ингибитором МАО-В селегилином. Одновременное применение селегилина в дозах до 10 мг/сут и рацемата циталопрама является безопасным.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Фармакокинетических и фармакодинамических исследований применения эсциталопрама в комбинации с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, не проводилось. Нельзя исключить возможность аддитивного эффекта применения эсциталопрама в комбинации с этими препаратами. Поэтому противопоказано комбинированное применение эсциталопрама с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические средства IA и III классов, нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), трициклические антидепрессанты, некоторые противомикробные препараты (например, спарфлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин для в/в введения, пентамидин, противомалярийные препараты, в особенности галофантрин), некоторые антигистаминные препараты (астемизол, мизоластин).

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Серотонинергические препараты

Одновременное применение с серотонинергическими препаратами (например, трамадолом, суматриптаном и другими триптанами) может привести к развитию серотонинового синдрома.

Лекарственные средства, снижающие порог судорожной готовности

СИОЗС могут снижать порог судорожной готовности. Требуется проявлять осторожность при одновременном применении с эсциталопрамом других лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности (трициклических антидепрессантов; СИОЗС; нейролептиков - производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина; бупропиона; трамадола).

Литий и триптофан

При одновременном применении эсциталопрама и лития или триптофана зарегистрированы случаи усиления действия эсциталопрама, таким образом, при одновременном применении СИОЗС и данных лекарственных препаратов следует соблюдать осторожность.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Одновременное применение эсциталопрама и препаратов зверобоя может привести к увеличению числа побочных эффектов.

Антикоагулянты и другие средства, влияющие на свертывание крови

При одновременном применении эсциталопрама с пероральными антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на свертывание крови (например, атипичными нейролептиками и производными фенотиазина, большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой и НПВП, тиклопидином и дипиридамолом) может возникнуть нарушение свертывания крови. В подобных случаях в начале или окончании терапии эсциталопрамом необходим регулярный мониторинг свертываемости крови. Одновременный прием с нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к увеличению числа кровотечений.

Лекарственные средства, вызывающие гипокалиемию/гипомагниемию

Следует соблюдать осторожность при совместном применении эсциталопрама с лекарственными средствами, вызывающими гипокалиемию/ гипомагниемию, поскольку данные нарушения повышают риск возникновения злокачественных аритмий.

Этанол

Эсциталопрам не вступает с этанолом в фармакодинамическое или фармакокинетическое взаимодействие. Однако, как и в случае с другими психотропными лекарственными средствами, одновременное применение эсциталопрама и алкоголя не рекомендуется.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эсциталопрама

Метаболизм эсциталопрама в основном осуществляется при участии изофермента CYP2C19. В меньшей степени в метаболизме могут принимать участие изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Метаболизм основного метаболита - деметилированного эсциталопрама - видимо, частично катализируется изоферментом CYP2D6.

Одновременное применение эсциталопрама и омепразола в дозе 30 мг 1 раз/сут (ингибитор изофермента CYP2C19) приводит к умеренному (примерно 50%) повышению концентрации эсциталопрама в плазме крови.

Одновременное применение эсциталопрама и циметидина в дозе 400 мг 2 раза/сут (умеренного ингибитора изоферментов CYP2D6, CYP3A4 и CYP1A2) приводит к повышению (примерно 70%) концентрации эсциталопрама в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении эсциталопрама в комбинации с циметидином. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Таким образом, следует с осторожностью применять максимально возможные дозы эсциталопрама одновременно с ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразолом, эзомепрозолом, флуоконазолом, флувоксамином, лансопразолом, тиклопидином) и циметидином. При одновременном применении эсциталопрама и вышеуказанных препаратов может потребоваться уменьшение дозы эсциталопрама на основе клинической оценки.

Влияние эсциталопрама на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Эсциталопрам является ингибитором изофермента CYP2D6. Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого изофермента и имеющих малый терапевтический индекс, например, флекаинида, пропафенона и метопролола (при применении при сердечной недостаточности), или лекарственных средств, в основном метаболизирующихся посредством изофермента CYP2D6 и действующих на ЦНС, например, антидепрессантов: дезипрамина, кломипрамина, нортриптилина, или нейролептиков: рисперидона, тиоридазина, галоперидола. В этих случаях может потребоваться коррекция дозы.

Одновременное применение эсциталопрама и дезипрамина или метопролола приводит к двукратному увеличению концентрации двух последних препаратов.

Эсциталопрам может незначительно ингибировать изофермент CYP2C19. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C19.

При одновременном применении Эксанты и препаратов, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивается риск развития кровотечения.

Нельзя назначать совместно с Эксантой следующие препараты: ВКА, нефракционированный гепарин и его производные, НМГ, фондапаринукс, дезирудин, тромболитики, антагонисты рецептора GPIIb/IHa, клопидогрел, тиклопидин, АСК (в дозе более 500 мг/сут), дипиридамол, сульфинпиразон.

Аспирин (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), НПВС и декстран следует принимать с осторожностью по причине потенциального увеличения риска развития кровотечения при одновременном применении с Эксантой.В случае необходимости совместного применения этих препаратов, их прием должен проходить под тщательным наблюдением.

Исследования по взаимодействию in vitro не выявили ингибирования основных изоферментов цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм многих лекарственных средств. Эти результаты получили подтверждение в исследованиях in vivo, проведенных на здоровых добровольцах, которые показали отсутствие взаимодействия между ксимелагатраном и следующими препаратами: нифедипин (CYP3A4), диазепам (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (CYP2C9).

При одновременном приеме перорального ксимелагатрана и эритромицина возможно увеличение риска геморрагических осложнений. Механизм такого взаимодействия может включать в себя ингибирование транспортных белков, возможно Р-гликопротеина (P-gp).

Поэтому существует вероятность фармакокинетических взаимодействий: с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (например, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин), которые возможно приведут к увеличению экспозиции мелагатрана.

Данные о передозировке эсциталопрама ограничены, во многих таких случаях имелась и передозировка других препаратов. В большинстве случаев симптомы передозировки не проявляются или проявляются слабо. Случаи передозировки эсциталопрама (без приема других препаратов) с летальным исходом единичны, в большинстве случаев происходит также передозировка и другими препаратами. При приеме эсциталопрама в дозе 400- 800 мг в качестве монотерапии клинически значимых симптомов передозировки не возникало.

Симптомы: в основном возникают симптомы со стороны ЦНС (от головокружения, тремора и ажитации до редких случаев развития серотонинового синдрома, судорожных расстройств и комы), со стороны ЖКТ (тошнота/рвота), сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, тахикардия, удлинение интервала QT и аритмия) и нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия).

Лечение: специфического антидота не существует. Рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует обеспечить нормальную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию легких. Следует провести промывание желудка и назначить активированный уголь. Промывание желудка следует провести как можно быстрее после приема препарата. Рекомендуется контролировать показатели работы сердца и других жизненно важных органов.

Контроль ЭКГ при передозировке рекомендуется выполнять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, при брадиаритмии, при одновременном применении лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, а также пациентам с нарушениями обмена веществ, например, при нарушении функции печени.

Антидот для Эксанты неизвестен.

Предполагается, что применение доз препарата выше рекомендуемых может привести к увеличению риска развития кровотечения.

В случае передозировки и связанных с ней геморрагических осложнений необходимо немедленно прекратить лечение и выяснить причины развития кровотечения. Поскольку мелагатран выводится почками, необходимо поддерживать адекватный диурез. T_1/2 мелагатрана после перорального применения короткий (4-5 ч). На остаточное антикоагулянтное действие указывает увеличение АЧТВ. Эффективен диализ.

При высоком риске развития угрожающих жизни кровотечений, может потребоваться соответствующее лечение: оперативный гемостаз или переливание крови и/или ее компонентов.