Леривон и Тобрамицин

• депрессии различной этиологии.

Длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Таблетки следует принимать внутрь, при необходимости запивая водой, и проглатывать не разжевывая.

Взрослые: Режим дозирования определяют индивидуально. Рекомендуется начальная доза 30 мг в сутки. Эту дозу можно постепенно увеличивать каждые несколько дней для получения оптимального клинического ответа. Эффективная суточная доза обычно составляет 60-90 мг.

Пожилые: Режим дозирования определяют индивидуально. Начальная доза должна составлять 30 мг. Эту дозу можно постепенно увеличивать каждые несколько дней. Для удовлетворительного клинического ответа может потребоваться более низкая доза, чем обычно для взрослых.

Дети: Препарат Леривон не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Суточная доза может быть поделена на несколько приемов или предпочтительно (с учетом благоприятного эффекта на сон) в виде однократной дозы для приема на ночь.

Лечение соответствующей дозой должно привести к положительному ответу на лечение через 2-4 недели. В случае недостаточного ответа на лечение доза может быть увеличена. Если после этого спустя еще 2-4 недели не наблюдается ответа на лечение, то в таком случае лечение препаратом следует прекратить.

Рекомендуется проводить антидепрессивное лечение в течение 4-6 месяцев после наступления клинического улучшения.

Резкое прекращение лечения препаратом Леривон в очень редких случаях вызывает симптомы отмены.

Ингаляционно около 15 мин, с использованием небулайзера, сидя или стоя в вертикальном положении. Взрослым и детям старше 6 лет по 300 мг 2 раза/сут в течение 28 дней. Интервал между введениями должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч.

После завершения курса делают перерыв на 28 дней и проводят следующий курс по описанной выше схеме.

Данная лекарственная форма препарата не предназначена для в/м и в/в введения.

Указания по проведению ингаляции

Ампулу с препаратом открывают и ее содержимое помещают в камеру небулайзера. Перед началом ингаляции необходимо проверить правильность функционирования небулайзера и воздушного компрессора. Ингаляцию продолжают до тех пор, пока не израсходуется весь препарат. Для обеспечения дыхания через рот рекомендуется использовать носовую прищепку. Поток препарата должен быть устойчивым и ровным.

Для правильного проведения ингаляции рекомендуется ознакомиться с инструкцией по эксплуатации небулайзера.

• мания;
• заболевания печени с выраженным нарушением функции;
• повышенная чувствительность к миансерину или к любому компоненту препарата;
• препарат Леривон не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

Печеночная или почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, сахарный диабет.

• детский возраст (до 6 лет);
• тяжелые нарушения функции почек (содержание креатинина более 2 мкг/мл);
• повышенная чувствительность (в т.ч. к др. аминогликозидам).

С осторожностью: у пациентов с нарушениями функции слухового или вестибулярного аппаратов, с установленными или предполагаемыми заболеваниями почек, с нейромышечными патологиями (паркинсонизм или другие заболевания, сопровождающиеся мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению - миастения gravis).

При ингаляции препарата с помощью небулайзера возможна активация кашлевога рефлекса, поэтому назначение препарата пациентам с кровохарканьем возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития легочного кровотечения.

У больных, страдающих депрессией, проявляется ряд симптомов, связанных непосредственно с самим заболеванием (сухость во рту, стойкий запор, нарушения аккомодации). Поэтому иногда затруднительно определить какие симптомы являются следствием заболевания, и какие являются следствием лечения препаратом Леривон.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с применением препарата, были изменения голоса и шум в ушах. Данные явления имели временный характер и исчезали после прекращения терапии препаратом. Шум в ушах не связан со слуховыми нарушениями и не усиливается при проведении повторных курсов терапии препаратом.

Частота встречаемости нежелательных явлений при применении Тобрамицин-Гобби оценивалась следующим образом: иногда - от ≥ 0.1% до < 1%, редко - от ≥ 0.01 % до < 0.1%, очень редко - < 0.01 %.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы слизистой ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны системы кроветворения: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение; очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: иногда - изменение голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, увеличение количества мокроты, кровохарканье, ухудшение показателей функции внешнего дыхания, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит.

Со стороны органов чувств: возможна ототоксичность (часто - звон, гул в ушах); очень редко - боль в ушах; отдельные случаи частичной или полной потери слуха), вестибулярные и лабиринтные нарушения (очень редко - нарушения координации, редко - головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость); редко - искажение вкуса.

Со стороны организма в целом: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Дерматологические реакции: редко - сыпь.

Такие признаки, как изменение цвета мокроты, инфекции дыхательных путей, миалгия, носовые полипы и средний отит, являются симптомами муковисцидоза, однако взаимосвязь между применением препарата и возникновением этих явлений исключить нельзя.

При применении препарата не отмечалось нефротоксического действия.

У пациентов, которым проводилась длительная предшествующая терапия аминогликозидами, а также у пациентов, получающих сопутствующую в/в терапию аминогликозидами, были зарегистрированы несколько случаев потери слуха.

С парентеральной терапией аминогликозидами связаны такие побочные эффекты, как ототоксичность и нефротоксичность.

Миансерин принадлежит к группе пиперазино-азепиновых соединений, которые химически не относятся к трициклическим антидепрессантам (ТЦА). Леривон усиливает норадренергическую передачу в головном мозге за счет блокады альфа₂-рецепторов и ингибирования обратного захвата норадреналина. Кроме того, были обнаружены взаимодействия с серотониновыми рецепторами в ЦНС. Активность препарата Леривон в отношении гистаминовых Н₁-рецепторов и антагонизм к α₁-адренорецепорам отвечает за его седативные свойства, препарат также обладает анксиолитическим действием, что важно при лечении больных с тревожными расстройствами и расстройствами сна, связанными с депрессивными расстройствами.

Леривон хорошо переносится как пожилыми людьми, так и больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В терапевтически эффективных дозах препарат Леривон в действительности не обладает антихолинергической активностью и практически не оказывает эффекта на сердечно-сосудистую систему. По сравнению с ТЦА, он вызывает меньше кардиотоксических эффектов при передозировке. Препарат Леривон не является антагонистом симпатомиметических и антигипертензивных средств.

Антибиотик группы аминогликозидов, продуцируется грибами вида Streptomyces tenebrarius. Угнетает синтез белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и гибели бактериальной клетки.

Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации в отношении Pseudomonas aeruginosa (МИК).

При ингаляционном применении тобрамицина у большинства пациентов с муковисцидозом концентрация тобрамицина в мокроте была в 25 раз выше МИК для Pseudomonas aeruginosa.

В группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительными являются: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Всасывание и распределение

После приема внутрь активное вещество препарата Леривон, миансерин, быстро и хорошо всасывается, достигая C_max в плазме через 3 часа. Биодоступность составляет около 20%.

Связывание миансерина с белками плазмы составляет около 95%. Равновесные уровни в плазме достигаются через 6 дней.

Метаболизм и выведение

T_1/2 (21-61 часов) позволяет обосновать однократный суточный прием дозы.

Миансерин интенсивно метаболизируется и выводится с мочой и калом через 7-9 дней. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и окисление с последующим образованием конъюгатов.

Тобрамицин не активно проникает через мембраны эпителиальных клеток. Системная биодоступность тобрамицина после ингаляции зависит только от фракции активного вещества, достигнувшей дыхательных путей, т.к. тобрамицин не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тобрамицина индивидуальная и зависит от анатомических и функциональных особенностей дыхательных путей и от свойств ингалятора. Через 10 мин после ингаляции 300 мг тобрамицина средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237 мкг/г (35-7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. После 20 недель применения средняя концентрация активного вещества в мокроте через 10 мин после ингаляции составляет 1154 мкг/г (39-7414 мкг/г). Спустя 2 ч после ингаляции содержание тобрамицина в мокроте составляет 14% от его концентрации в мокроте через 10 мин после ингаляции.

Средняя концентрация тобрамицина в плазме через 1 ч после ингаляции в дозе 300 мг у пациентов с муковисцидозом составляет 0.95 мкг/мл (максимально допустимое содержание тобрамицина в плазме крови - 3.62 мкг/мл). Через 20 недель после начала лечения средняя концентрация тобрамицина в плазме крови спустя 1 ч после ингаляции составляет 1.05 мкг/мл. После ингаляции тобрамицин, в основном, концентрируется в дыхательных путях. Связывание тобрамицина белками плазмы крови незначительно.

Тобрамицин не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками.

Тобрамицин выводится почками путем клубочковой фильтрации в неизменном виде.

T_1/2 тобрамицина из плазмы крови после ингаляции 300 мг составляет 3 ч у пациентов с муковисцидозом.

Назначать препарат при беременности следует только при наличии жизненных показаний и в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение препарата у беременных женщин не изучалось. В экспериментальных исследованиях тобрамицин не оказывал тератогенного эффекта. Однако при применении во время беременности аминогликозиды могут оказывать повреждающее действие на плод (врожденная глухота). Решение о назначении препарата при беременности должен принимать врач. Необходимо проинформировать пациенток, получающих терапию препаратом при беременности или планирующих забеременеть, о потенциальном риске для плода. Неизвестно, выделяется ли тобрамицин с грудным молоком после ингаляции препарата. Учитывая возможное ототоксическое и нефротоксическое действие тобрамицина, при необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат Леривон не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В клинических исследованиях суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессивность, оппозиционное поведение и гнев) более часто наблюдались среди детей и подростков, получавших лечение антидепрессантами по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, исходя клинической потребности, все же принимается решение о проведении лечения, то в этом случае больной должен находится под тщательным контролем на предмет возникновения суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют данные по долговременной безопасности у детей и подростков, касающиеся роста, созревания и познавательного и поведенческого развития.

Суицид/суицидальные мысли

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждением и суицидом (суицидальными жестами). Этот риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Поскольку в течение первых нескольких недель улучшения может не произойти, больные должны оставаться под непосредственным контролем до наступления улучшения.

Больные с суицидальными жестами в анамнезе, проявляющие высокую степень суицидального воображения перед началом лечения, и молодые взрослые подвержены большему риску суицидальных мыслей или суицидальных попыток, и они должны находиться под тщательным контролем во время лечения.

Больные (и лица, осуществляющие уход за больными) должны быть предупреждены о необходимости контролировать внезапное возникновение суицидальных мыслей и немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов.

Сообщалось, что во время лечения препаратом Леривон отмечалось угнетение костного мозга, которое обычно выражалось в форме гранулоцитопении или агранулоцитоза. Эти реакции наиболее часто возникали через 4-6 недель лечения и обычно были обратимыми при прекращении лечения; они наблюдались во всех возрастных группах, но более часто у престарелых больных. Если у больного возникает лихорадка, фарингит, стоматит или другие признаки инфекции, то в этом случае лечение следует прекратить и проверить развернутую формулу крови.

Препарат Леривон, как и другие антидепрессанты, у восприимчивых субъектов, страдающих биполярным депрессивным заболеванием, может вызывать гипоманию. В таком случае лечение препаратом Леривон следует прекратить.

В период лечения препаратом Леривон рекомендуется особо тщательное наблюдение за больными с печеночной или почечной недостаточностью, с заболеваниями сердца, с сахарным диабетом.

Больные с закрытоугольной глаукомой или симптомами гипертрофии предстательной железы должны находиться под наблюдением, из-за непредсказуемости антихолинергических побочных эффектов при лечении препаратом Леривон.

В случае возникновения желтухи лечение препаратом следует прекратить.

В случае возникновение судорог лечение препаратом следует прекратить.

Влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами

Препарат Леривон может влиять на психомоторную деятельность в течение первых нескольких дней лечения. Больные, проходящие курс лечения препаратом Леривон должны избегать деятельности, представляющей потенциальную опасность, например, управление автомобилем или работу с механизмами.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза.

Препарат не следует разводить или смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. в емкости небулайзера.

Если после однократного ингаляционного применения в ампуле остался неиспользованный раствор препарата, его следует утилизировать надлежащим образом. Повторное применение неиспользованного раствора недопустимо.

Лечение препаратом, чередуя курсы терапии с перерывами, проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При ухудшении течения заболевания на фоне лечения тобрамицином следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении Pseudomonas aeruginosa.

При применении препарата продолжают соблюдать стандартный режим физиотерапевтических процедур.

При необходимости лечение бронходилататорами может быть продолжено. Комплексную терапию рекомендуется проводить в следующем порядке: прием бронходилататоров, физиотерапевтические процедуры, ингаляции других лекарственных средств и в заключении - ингаляция тобрамицином.

Поскольку после ингаляции тобрамицином в редких случаях отмечалось развитие бронхоспазма, первую дозу препарата вдыхают под наблюдением врача. Назначенную бронхолитическую терапию следует провести до проведения первой ингаляции препарата.

До и после вдыхания тобрамицина необходимо определить функцию внешнего дыхания - объем фиксированного выдоха (ОФВ₁). При развитии бронхоспазма у больных, не получающих бронхолитическую терапию, определение ОФВ₁ необходимо повторить, в отдельных случаях с применением бронходилататоров. Если бронхоспазм не устраняется после использования бронходилататоров, то причиной его развития может быть повышенная чувствительность к препарату. При подозрении на аллергическую реакцию ингаляции тобрамицина следует прекратить и начать соответствующую бронхолитическую терапию.

Перед началом терапии препаратом необходимо провести оценку функции почек. Через каждые 6 полных циклов терапии тобрамицином повторно определяют содержание мочевины и креатинина в плазме крови (1 цикл представляет собой 28-дневный курс лечения и следующий затем 28-дневный перерыв).

При наличии признаков нефротоксичности лечение препаратом следует прекратить до тех пор, пока содержание тобрамицина в плазме крови не станет ниже 2 мкг/мл. После этого по усмотрению врача лечение может быть возобновлено. У больных с нарушением функции почек необходимо регулярно определять концентрацию тобрамицина в плазме крови.

При использовании препарата вместе с аминогликозидами, вводившимися в/в, или у больных, ранее получавших длительную в/в терапию аминогликозидами, наблюдались случаи ухудшения слуха. Учитывая потенциальную ототоксичность аминогликозидов, во время лечения препаратом необходимо проводить определение остроты слуха у больных с любыми нарушениями слуха (шум в ушах, снижение остроты слуха), а также при риске появления таких осложнений (особенно при наличии предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами). У больных, получавших ранее длительное системное лечение аминогликозидами, до назначения препарата необходимо провести определение остроты слуха.

Учитывая риск развития кумулятивной токсичности, необходимо обеспечить наблюдение за больными, получающими сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидными антибиотиками.

Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие на нейромышечную передачу и усиливать мышечную слабость.

Существует теоретически возможный риск, что у пациентов при лечении ингаляционным тобрамицином может развиться резистентность Pseudomonas aeruginosa к в/в тобрамицину.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Однако, учитывая, что препарат может вызывать головокружение или сонливость, следует соблюдать осторожность при осуществлении данных видов деятельности.

Леривон может усиливать угнетающее действие алкоголя на ЦНС, и больным должно быть рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя во время лечения.

Леривон не следует употреблять одновременно с ингибиторами МАО или в течение следующих двух недель по окончании курса лечения этими средствами.

Леривон не взаимодействует с бетанидином, клонидином, метилдопой, гуанетидином и пропранололом (как в комбинации с гидралазином, так и без него). Тем не менее, рекомендуется контролировать давление крови у больных, которые одновременно получают лечение антигипертензивными лекарствами.

Как и в случае других антидепрессантов, препарат Леривон может нарушать метаболизм производных кумарина, например, варфарина, что требует проведения контроля.

Усиливает действие недеполяризующих миорелаксантов.

Снижает эффект антимиастенических лекарственных средств.

Необходимо избегать одновременного и/или последовательного применения тобрамицина с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью.

Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в плазме крови и тканях.

Тобрамицин не следует применять вместе с фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины усиливают нефротоксический эффект препарата.

Соединения платины также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов (возможно усиление нефротоксического и ототоксического действия).

Ингибиторы холинэстеразы, ботулинические нейротоксины усиливают воздействие на нейромышечную проводимость.

Симптомы острой передозировки обычно ограничены увеличением продолжительности седативного эффекта. Аритмии сердца, судороги, тяжелая гипотензия и угнетение дыхания возникают редко.

Специфического антидота не существует. Лечение заключается в промывании желудка в сочетании с симптоматической и поддерживающей терапией в отношении жизненно важных функций.

Ингаляционное введение обеспечивает низкую абсорбцию и биодоступность препарата. Тобрамицин плохо всасывается из ЖКТ, поэтому при случайном приеме препарата внутрь токсическое действие маловероятно.

Одним из симптомов передозировки препарата является сильная охриплость.

Симптомы передозировки при случайном в/в введении препарата включали: головокружение, шум в ушах, снижение слуха, дыхательную недостаточность и/или блокаду нервно-мышечного проведения, а также нарушения функции почек.

Для диагностики передозировки препаратом необходимо определить концентрацию тобрамицина в плазме крови.

В случае передозировки препарата следует обеспечить наблюдение за пациентом и назначить соответствующее симптоматическое лечение.