Леривон и Эпклюза

• депрессии различной этиологии.

Лечение хронического гепатита С у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Таблетки следует принимать внутрь, при необходимости запивая водой, и проглатывать не разжевывая.

Взрослые: Режим дозирования определяют индивидуально. Рекомендуется начальная доза 30 мг в сутки. Эту дозу можно постепенно увеличивать каждые несколько дней для получения оптимального клинического ответа. Эффективная суточная доза обычно составляет 60-90 мг.

Пожилые: Режим дозирования определяют индивидуально. Начальная доза должна составлять 30 мг. Эту дозу можно постепенно увеличивать каждые несколько дней. Для удовлетворительного клинического ответа может потребоваться более низкая доза, чем обычно для взрослых.

Дети: Препарат Леривон не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Суточная доза может быть поделена на несколько приемов или предпочтительно (с учетом благоприятного эффекта на сон) в виде однократной дозы для приема на ночь.

Лечение соответствующей дозой должно привести к положительному ответу на лечение через 2-4 недели. В случае недостаточного ответа на лечение доза может быть увеличена. Если после этого спустя еще 2-4 недели не наблюдается ответа на лечение, то в таком случае лечение препаратом следует прекратить.

Рекомендуется проводить антидепрессивное лечение в течение 4-6 месяцев после наступления клинического улучшения.

Резкое прекращение лечения препаратом Леривон в очень редких случаях вызывает симптомы отмены.

Для приема внутрь.

Лечение данной комбинацией должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Фиксированную комбинацию, соответствующую разовой дозе, принимают 1 раз/сут.

• мания;
• заболевания печени с выраженным нарушением функции;
• повышенная чувствительность к миансерину или к любому компоненту препарата;
• препарат Леривон не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью

Печеночная или почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, сахарный диабет.

Повышенная чувствительность к софосбувиру и/или велпатасвиру; беременность; детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг; пациенты, получающие сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный).

С осторожностью

Почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1.73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа.

Совместное применение с дигоксином; дабигатрана этексилатом;
с препаратом, содержащим
элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ.

Не рекомендуется совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или изоферментов CYP450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин); ингибиторами протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир; с амиодароном.

У больных, страдающих депрессией, проявляется ряд симптомов, связанных непосредственно с самим заболеванием (сухость во рту, стойкий запор, нарушения аккомодации). Поэтому иногда затруднительно определить какие симптомы являются следствием заболевания, и какие являются следствием лечения препаратом Леривон.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота не известна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при применении софосбувира наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV или синоатриальная блокада).

Общие реакции: очень часто - утомляемость.

Миансерин принадлежит к группе пиперазино-азепиновых соединений, которые химически не относятся к трициклическим антидепрессантам (ТЦА). Леривон усиливает норадренергическую передачу в головном мозге за счет блокады альфа₂-рецепторов и ингибирования обратного захвата норадреналина. Кроме того, были обнаружены взаимодействия с серотониновыми рецепторами в ЦНС. Активность препарата Леривон в отношении гистаминовых Н₁-рецепторов и антагонизм к α₁-адренорецепорам отвечает за его седативные свойства, препарат также обладает анксиолитическим действием, что важно при лечении больных с тревожными расстройствами и расстройствами сна, связанными с депрессивными расстройствами.

Леривон хорошо переносится как пожилыми людьми, так и больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В терапевтически эффективных дозах препарат Леривон в действительности не обладает антихолинергической активностью и практически не оказывает эффекта на сердечно-сосудистую систему. По сравнению с ТЦА, он вызывает меньше кардиотоксических эффектов при передозировке. Препарат Леривон не является антагонистом симпатомиметических и антигипертензивных средств.

Комбинированное противовирусное средство.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

Всасывание и распределение

После приема внутрь активное вещество препарата Леривон, миансерин, быстро и хорошо всасывается, достигая C_max в плазме через 3 часа. Биодоступность составляет около 20%.

Связывание миансерина с белками плазмы составляет около 95%. Равновесные уровни в плазме достигаются через 6 дней.

Метаболизм и выведение

T_1/2 (21-61 часов) позволяет обосновать однократный суточный прием дозы.

Миансерин интенсивно метаболизируется и выводится с мочой и калом через 7-9 дней. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и окисление с последующим образованием конъюгатов.

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема внутрь данной комбинации софосбувир быстро всасывается, среднее значение С_max в плазме крови наблюдалось через 1 ч после приема дозы. Среднее значение С_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдалось через 3 ч после приема дозы. Среднее значение С_max велпатасвира достигалась через 3 ч после приема комбинации.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Связывание софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]- радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0.7.

Связывание велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1.8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.52 до 0.67.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007). который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS- 331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир - метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3.5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный T_1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата, содержащего данную комбинацию, составил 0.5 и 25 ч соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0.4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3.0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный T_1/2 велпатасвира после приема данной комбинации приблизительно составил 15 ч.

Противопоказано применение при беременности.

Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир с грудным молоком у человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира с грудным молоком. Данную комбинацию не следует применять в период грудного вскармливания, т.к. нельзя исключить риск для новорожденного/младенца.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 30 кг.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат Леривон не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В клинических исследованиях суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессивность, оппозиционное поведение и гнев) более часто наблюдались среди детей и подростков, получавших лечение антидепрессантами по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, исходя клинической потребности, все же принимается решение о проведении лечения, то в этом случае больной должен находится под тщательным контролем на предмет возникновения суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют данные по долговременной безопасности у детей и подростков, касающиеся роста, созревания и познавательного и поведенческого развития.

Суицид/суицидальные мысли

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждением и суицидом (суицидальными жестами). Этот риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Поскольку в течение первых нескольких недель улучшения может не произойти, больные должны оставаться под непосредственным контролем до наступления улучшения.

Больные с суицидальными жестами в анамнезе, проявляющие высокую степень суицидального воображения перед началом лечения, и молодые взрослые подвержены большему риску суицидальных мыслей или суицидальных попыток, и они должны находиться под тщательным контролем во время лечения.

Больные (и лица, осуществляющие уход за больными) должны быть предупреждены о необходимости контролировать внезапное возникновение суицидальных мыслей и немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов.

Сообщалось, что во время лечения препаратом Леривон отмечалось угнетение костного мозга, которое обычно выражалось в форме гранулоцитопении или агранулоцитоза. Эти реакции наиболее часто возникали через 4-6 недель лечения и обычно были обратимыми при прекращении лечения; они наблюдались во всех возрастных группах, но более часто у престарелых больных. Если у больного возникает лихорадка, фарингит, стоматит или другие признаки инфекции, то в этом случае лечение следует прекратить и проверить развернутую формулу крови.

Препарат Леривон, как и другие антидепрессанты, у восприимчивых субъектов, страдающих биполярным депрессивным заболеванием, может вызывать гипоманию. В таком случае лечение препаратом Леривон следует прекратить.

В период лечения препаратом Леривон рекомендуется особо тщательное наблюдение за больными с печеночной или почечной недостаточностью, с заболеваниями сердца, с сахарным диабетом.

Больные с закрытоугольной глаукомой или симптомами гипертрофии предстательной железы должны находиться под наблюдением, из-за непредсказуемости антихолинергических побочных эффектов при лечении препаратом Леривон.

В случае возникновения желтухи лечение препаратом следует прекратить.

В случае возникновение судорог лечение препаратом следует прекратить.

Влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами

Препарат Леривон может влиять на психомоторную деятельность в течение первых нескольких дней лечения. Больные, проходящие курс лечения препаратом Леривон должны избегать деятельности, представляющей потенциальную опасность, например, управление автомобилем или работу с механизмами.

Одновременное применение с амиодароном представляет угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов, которые получают препарат, содержащий данную комбинацию, только в случае если другие альтернативные виды лечения аритмии невозможны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием данной комбинации. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного T_1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также требуется пациентам, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием данной комбинации.

Всех пациентов, принимающих данную комбинацию в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Следует учитывать потенциальный риск и пользу, связанные с одновременным приемом данной комбинации и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данной комбинации не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Леривон может усиливать угнетающее действие алкоголя на ЦНС, и больным должно быть рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя во время лечения.

Леривон не следует употреблять одновременно с ингибиторами МАО или в течение следующих двух недель по окончании курса лечения этими средствами.

Леривон не взаимодействует с бетанидином, клонидином, метилдопой, гуанетидином и пропранололом (как в комбинации с гидралазином, так и без него). Тем не менее, рекомендуется контролировать давление крови у больных, которые одновременно получают лечение антигипертензивными лекарствами.

Как и в случае других антидепрессантов, препарат Леривон может нарушать метаболизм производных кумарина, например, варфарина, что требует проведения контроля.

При приеме препаратов, содержащих данную комбинацию в фиксированных дозах возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1ВЗ. Одновременное применение данной комбинации с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может увеличить экспозицию таких лекарственных препаратов. Чувствительными субстратами Р-гликопротеина является дигоксин, BCRP - розувастатин и ОАТР - правастатин.

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали замедленный метаболизм, опосредованный CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с данной фиксированной комбинацией противопоказано.

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами изоферментов системы цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта комбинированного препарата. Совместное применение с такими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови.

Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, изоферменты CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме крови.

У пациентов, получающих антагонисты витамина К, при совместном применении с данной комбинацией может изменяться функция печени; рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

Симптомы острой передозировки обычно ограничены увеличением продолжительности седативного эффекта. Аритмии сердца, судороги, тяжелая гипотензия и угнетение дыхания возникают редко.

Специфического антидота не существует. Лечение заключается в промывании желудка в сочетании с симптоматической и поддерживающей терапией в отношении жизненно важных функций.