Леркамен и Формотерол

• эссенциальная гипертензия I-II степени тяжести.

Профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с бронхиальной астмой в качестве дополнения к терапии ингаляционными ГКС; профилактика бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом или вдыханием аллергенов в качестве дополнения к терапии ингаляционными ГКС; профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ.

Принимают внутрь, не менее чем за 15 мин до еды, предпочтительно утром. Назначают по 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата пациентом доза может быть увеличена до 20 мг.

Терапевтическую дозу подбирают постепенно, т.к. максимальное антигипертензивное действие развивается приблизительно через 2 недели после начала приема препарата. Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с повышением дозы более 20 мг/сут, в тоже время повышается риск возникновения побочных эффектов.

Фармакокинетический профиль и данные клинических исследований показывают, что у пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако следует соблюдать осторожность на начальном этапе лечения препаратом у данной группы пациентов.

При применении у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность.

При почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин) или печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести начальная доза составляет 10 мг, затем с осторожностью увеличивают дозу до 20 мг/сут. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и может потребоваться коррекция (снижение) дозы.

При почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) и печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести применение препарата противопоказано.

Применяют в виде ингаляций. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

• нелеченная сердечная недостаточность;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция сосудов, исходящих из левого желудочка сердца;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременное применение с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридинового ряда.

С осторожностью следует применять при почечной (КК более 30 мл/мин) и/или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, у пациентов пожилого возраста, при СССУ (без кардиостимулятора), ИБС, дисфункции левого желудочка.

Повышенная чувствительность к формотеролу или другим бета-адреномиметикам; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы; период грудного вскармливания.

С осторожностью

При рефрактерном сахарном диабете; тиреотоксикозе; феохромоцитоме; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; идиопатическом субаортальном стенозе; тяжелой артериальной гипертензии; аневризме сердца или других тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как ИБС, включая острый инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, включая тахиаритмии; при AV-блокаде III степени; тяжелой хронической сердечной недостаточности; окклюзирующих сосудистых заболеваниях, аневризме; врожденном или вызываемом лекарственными средствами удлинении интервала QT (QTc> 0.44 сек); гипертрофии предстательной железы; глаукоме; при беременности.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение; редко - сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, "приливы" крови к коже лица; редко - стенокардия, боль за грудиной; очень редко - обморок, у пациентов со стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диспепсия, диарея, эпигастральная боль, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - полиурия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны организма в целом: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость.

Имеются сообщения о следующих побочных очень редких (<1/10000) явлениях: инфаркт миокарда, гиперплазия десен, обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, выраженное снижение АД, поллакиурия (увеличение частоты мочеиспускания), боль в грудной клетке.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек, бронхоспазм, экзантема, крапивница, зуд.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия.

Со стороны психики: нечасто - ажитация, тревожность, повышенная возбудимость, нарушения сна; очень редко - поведенческие расстройства, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головная боль; нечасто - головокружение, дисгевзия; очень редко - стимуляция ЦНС (в виде чрезмерной возбудимости - в основном наблюдались у детей в возрасте до 12 лет).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, тихиаритмия: редко - нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия), стенокардия, изменения АД; очень редко - удлинение интервала QTc.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - раздражение ротоглотки; редко - парадоксальный бронхоспазм; очень редко - одышка, обострение бронхиальной астмы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефрит.

Прочие: очень редко - периферические отеки.

Лечение бета₂-адреномиметиками может приводить к повышению концентрации в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерина и кетоновых тел.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов с преимущественным влиянием на сосуды, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего снижается ОПСС.

Несмотря на относительно короткий Т_1/2 из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь (+)R- и (-)S-энантиомеров. Антигипертензивный эффект лерканидипина, прежде всего, обусловлен S-энантиомером.

Длительность терапевтического действия - 24 ч.

Бета-адреномиметик. Действует преимущественно на β₂-адренорецепторы. Оказывает бронхолитическое действие, купирует и предупреждает бронхоспазм. Ингибирует высвобождение гистамина, лейкотриенов и простагландина D₂ из тучных клеток, базофилов и сенсибилизированных клеток бронхоальвеолярного дерева.

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

(+)R- и (-)S-энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения C_max, одинаковый T_1/2; значения C_max и АUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

Вследствие эффекта "первого прохождения" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%, при приеме натощак значение биодоступности уменьшается на 1/3. При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому препарат не следует принимать после еды. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной к принятой дозе (нелинейная кинетика). Насыщение пресистемного метаболизма происходит постепенно. Таким образом, биодоступность увеличивается с повышением дозы.

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%.

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов. Около 50% принятой дозы выводится почками (около 50% выводится кишечником). Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Средний T_1/2 составляет 8-10 ч. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) и у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови были более высокими (приблизительно 70%).

У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

При ингаляционном введении возможно проглатывание около 90% активного вещества. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция составляет 65%. C_max достигается через 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы - 61-64%. Метаболизируется преимущественно путем глюкуронизации. После приема формотерола внутрь T_1/2 составляет 2-3 ч. После ингаляции формотерола T_1/2 - 5 ч. Формотерол и его метаболиты выводятся полностью: при приеме внутрь 2/3 дозы выводятся с мочой, 1/3 с калом. После ингаляции формотерола в среднем 6-9% выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

В ходе доклинических исследований не выявлено тератогенного эффекта лерканидипина у крыс и кроликов, репродуктивная функция крыс была без изменений.

В виду отсутствия клинического опыта применения лерканидипина при беременности и в период грудного вскармливания и поскольку известно, что другие производные дигидропиридина оказывали тератогенное действие у животных, лерканидипин не рекомендуется применять при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции.

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

При беременности формотерол применяют с осторожностью, только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода. Формотерол, так же как и другие бета₂-адреномиметики, может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов формотерола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм формотерола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии лерканидипином возможно появление головокружения, астении, усталости и в редких случаях сонливости, в период применения препарата пациентам следует с особой осторожностью управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

Формотерол не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы.

Пациенты с бронхиальной астмой, которым требуется лечение длительно действующими бета₂-адреномиметиками, должны получать оптимальную поддерживающую противовоспалительную терапию (ингаляционными или пероральными ГКС), в т.ч. и после введения в схему лечения формотерола, даже если у них наблюдается уменьшение симптомов. Если симптомы сохраняются или требуется увеличение доз бета₂- адреномиметиков, то это указывает на утяжеление течения основного заболевания и на необходимость пересмотра поддерживающей терапии.

Во время лечения формотеролом могут возникнуть серьезные связанные с бронхиальной астмой нежелательные явления и обострения основного заболевания. Если симптомы бронхиальной астмы сохраняются и не поддаются контролю или утяжеляются после начала лечения формотеролом, пациентам следует рекомендовать продолжить лечение, но проконсультироваться с врачом. Как только наступает контроль над симптомами бронхиальной астмы, следует рассмотреть вопрос о постепенном снижении доз формотерола. Следует применять наименьшие эффективные дозы формотерола.

Внезапное и прогрессирующее усиление бронхообструкции может угрожать жизни пациента и потребовать немедленного медицинского вмешательства.

Учитывая гипергликемический эффект, свойственный бета₂-адреномиметикам, у пациентов с сахарным диабетом, принимающим формотерол, рекомендуется дополнительный регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

Если планируется проведение общей анестезии с помощью галогенсодержащих анестетиков, следует удостовериться в том, что формотерол не применялся в течение 12 ч до начала анестезии.

В период применения формотерола следует регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с низкими исходными значениями содержания калия в сыворотке крови или с повышенным риском его снижения. Также следует контролировать содержание калия в сыворотке крови, если его снижение наблюдалось во время предшествовавшего лечения бета₂-адреномиметиками короткого действия. При необходимости следует возмещать потери калия для устранения гипокалиемии.

Вследствие снижения содержания калия в сыворотке крови могут усиливаться эффекты лекарственных препаратов наперстянки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения формотерола пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лерканидипин можно одновременно применять с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

При одновременном применении с метопрололом биодоступность лерканидипина уменьшается на 50%. Этот эффект может встречаться и при одновременном применении с другими бета-адреноблокаторами, поэтому может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта при данной комбинации.

Лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого изофермента при одновременном применении могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Не рекомендуется одновременное применение лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).

Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, т.к. наблюдается увеличение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пожилых пациентов может увеличиваться приблизительно на 40%.

Лерканидипин следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами CYP3A4, например, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия препарата. Необходим регулярный контроль АД.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета-метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения C_max дигоксина в среднем на 33% после приема 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (до 800 мг) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови. При высоких дозах циметидина могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг) значение AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а это же значение его активного метаболита - β-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг и варфарина у здоровых добровольцев изменений фармакокинетики варфарина не наблюдалось.

Одновременное применение с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном приеме сока грейпфрута и лерканидипина.

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина.

При одновременном применении антиаритмические средства Iа класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид) и III класса (соталол, амиодарон), фенотиазины, некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, эритромицин для в/в введения, пентамидин, сультоприд, ванкомицин, галофантрин, бепридил могут удлинять QTc-интервал и увеличивать риск развития желудочковых нарушений ритма.

При одновременном применении симпатомиметических средств, таких как другие бета₂-адреномиметики или эпинефрин (адреналин) возможно усиление нежелательных эффектов формотерола.

Одновременное применение формотерола и теофиллина может приводить к взаимному потенцированию бронхолитических эффектов, но при этом возможно увеличение нежелательных эффектов, таких как нарушения сердечного ритма.

Одновременное применение с производными ксантина, ГКС или диуретиками, такими как тиазидные и петлевые диуретики, может усилить гипокалиемическое действие бета₂-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить риск развития нарушений ритма сердца у пациентов, принимающих препараты наперстянки.

L-допа, L-тироксин, окситоцин, этанол потенцируют симпатомиметические эффекты и могут способствовать развитию нарушений регуляции функции сердечно-сосудистой системы при их одновременном применении с формотеролом.

Имеется повышенный риск развития нарушений ритма у пациентов, которым одновременно проводится общая анестезия галогенсодержащими анестетиками.

Бронхорасширяющие эффекты формотерола могут усиливаться при одновременном применении антихолинергических препаратов.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы (в т.ч. в форме глазных капель) частично или полностью блокируют действие формотерола.