Леркамен и Цефпар

• эссенциальная гипертензия I-II степени тяжести.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• инфекционно воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, гонорея);
• абдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит.

Профилактика инфекционных осложнений при абдоминальных, гинекологических и травматологических операциях, а также в сердечно-сосудистой хирургии.

Принимают внутрь, не менее чем за 15 мин до еды, предпочтительно утром. Назначают по 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата пациентом доза может быть увеличена до 20 мг.

Терапевтическую дозу подбирают постепенно, т.к. максимальное антигипертензивное действие развивается приблизительно через 2 недели после начала приема препарата. Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с повышением дозы более 20 мг/сут, в тоже время повышается риск возникновения побочных эффектов.

Фармакокинетический профиль и данные клинических исследований показывают, что у пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако следует соблюдать осторожность на начальном этапе лечения препаратом у данной группы пациентов.

При применении у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность.

При почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин) или печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести начальная доза составляет 10 мг, затем с осторожностью увеличивают дозу до 20 мг/сут. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и может потребоваться коррекция (снижение) дозы.

При почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) и печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести применение препарата противопоказано.

Внутривенно (капельно, струйно), внутримышечно.

Взрослым: средняя суточная доза цефоперазона 2- 4 г, вводить равными частями каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 8 г, вводить также равными частями каждые 12 ч. Не было выявлено каких-либо осложнений при введении цефоперазона в суточной дозе 12 г и даже 16 г, разделенной на равные дозы через каждые 8 ч. Лечение может быть начато до получения результатов исследования чувствительности микроорганизмов.

При неосложненном гонококковом уретрите рекомендуется одноразовое в/м введение 500 мг препарата.

Для профилактики послеоперационных осложнений — по 1 г или 2 г в/в за 30-90 мин до начала операции. Дозу можно повторять через каждые 12 ч, однако, в большинстве случаев, в течение не более 24 ч.

При операциях с повышенным риском инфицирования (например, операциях в коло-ректальной области), или если возникшее инфицирование особенно опасно (например, при операциях на открытом сердце или протезировании суставов), профилактическое применение может продолжаться в течение 72 ч после завершения операции. Больным с нарушением функции почек назначается обычная суточная доза (2- 4 г). Пациентам, у которых скорость клубочковой фильтрации ниже 18 мл/мин или сывороточный уровень креатинина выше 3.5 мг/дл, суточная доза не должна превышать 4 г.

У больных с тяжелым нарушением функцией печени, выраженной обструкцией желчных протоков суточная доза препарата не должна превышать 2 г. У больных с почечно-печеночной недостаточностью следует контролировать концентрацию цефоперазона в крови и при необходимости корректировать дозу.

Применение у детей

У детей суточная доза цефоперазона составляет 50-200 мг/кг массы тела, вводится равными частями в два приема (через каждые 12 ч) или больше при необходимости. Максимальная суточная доза 12 г.

При в/в струйном введении максимальная разовая доза для детей составляет 50 мг/кг, продолжительность введения - не менее 3-5 мин. Новорожденным (<8 дней) вводят 50-200 мг/кг массы тела в сутки равными частями через каждые 12 ч. Суточные дозы вплоть до 300 мг/кг применялись без осложнений у детей раннего возраста и детей, больных тяжелыми инфекциями, включая бактериальный менингит. Эффективность и безопасность применения у детей до настоящего времени не установлена.

Внутривенное введение

Раствор для внутривенного введения готовят ex tempore.

В качестве растворителя можно применять-5% раствор декстрозы, 10% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида, стерильную воду для инъекций. Для приготовления раствора для в/в струйного введения необходимо 1 г цефоперазона растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций или другом совместимом растворе и вводить в течение минимум 3-5 мин. Для в/в струйного введения максимальная разовая доза цефоперазона для взрослых составляет 2 г, для детей — 50 мг/кг массы тела.

При приготовлении раствора для в/в капельного введения для облегчения растворения рекомендуется использовать 5 мл растворителя на 1 г цефоперазона. Полученный раствор добавляют к инфузионному раствору (раствор Рингера лактата, 5% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида) в объеме 20-100 мл. Продолжительность введения в зависимости от объема раствора может составлять от 10-30 мин и более.

Внутримышечное введение

Для приготовления растворов, предназначенных для в/м инъекций, могут быть использованы стерильная вода для инъекций или 0.9% раствор натрия хлорида. Для разведения 0.5 г препарата следует использовать 2 мл растворителя, 1 г - 4 мл с целью получения конечной концентрации цефоперазона 250 мг/мл. Для уменьшения боли при внутримышечных инъекциях в случаях, когда предполагается ввести раствор с концентрацией 250 мг/мл и больше, для приготовления раствора рекомендуется использовать 2% раствор лидокаина (в случае, если у пациента отсутствует реакция гиперчувствительности на лидокаин). Этот раствор может быть приготовлен с использованием стерильной воды для инъекций в сочетании с 2% раствором лидокаина. Рекомендуется следующий двухступенчатый способ разведения: вначале добавить требующееся количество стерильной воды для инъекций и взбалтывать до тех пор, пока порошок цефоперазона полностью не растворится, затем добавить необходимое количество 2% лидокаина и перемешать.

В/м инъекция производится глубоко в крупную мышцу (большая ягодичная мышца или передняя поверхность бедра).

• нелеченная сердечная недостаточность;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция сосудов, исходящих из левого желудочка сердца;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременное применение с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридинового ряда.

С осторожностью следует применять при почечной (КК более 30 мл/мин) и/или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, у пациентов пожилого возраста, при СССУ (без кардиостимулятора), ИБС, дисфункции левого желудочка.

• гиперчувствительность к цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью: почечно-печеночная недостаточность, колит в анамнезе.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение; редко - сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, "приливы" крови к коже лица; редко - стенокардия, боль за грудиной; очень редко - обморок, у пациентов со стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диспепсия, диарея, эпигастральная боль, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - полиурия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны организма в целом: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость.

Имеются сообщения о следующих побочных очень редких (<1/10000) явлениях: инфаркт миокарда, гиперплазия десен, обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, выраженное снижение АД, поллакиурия (увеличение частоты мочеиспускания), боль в грудной клетке.

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия, мультиформная эритема, кожный зуд, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), редко - отек Квинке, анафилактический шок.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Лабораторные показатели: гипопротромбинемия, увеличение протромбинового времени, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, транзиторная гиперкреатининсмия, транзиторная эозинофилия, снижение гематокрита, положительная реакция Кумбса.

Со стороны органов кроветворения: анемия, обратимая нейтропения (при длительном применении), кровотечения.

Местные реакции: флебит (при внутривенном введении), болезненность в месте инъекции (при внутримышечном введении).

Прочие: кандидоз.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов с преимущественным влиянием на сосуды, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего снижается ОПСС.

Несмотря на относительно короткий Т_1/2 из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь (+)R- и (-)S-энантиомеров. Антигипертензивный эффект лерканидипина, прежде всего, обусловлен S-энантиомером.

Длительность терапевтического действия - 24 ч.

Цефалоспориновый полусинтетический антибиотик III поколения широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки микроорганизмов: ацетилирует мембраносвязанные транспептидазы, нарушая тем самым, перекрестную сшивку пептидогликанов, необходимую для обеспечения прочности и ригидности клеточной стенки.

Активен в отношении:

• грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), Streptococcus faecalis;
• грамотрицательных микроорганизмов: Esherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumonia), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas spp., в том числе Pseudomonas aeruginosa, некоторые штаммы Acinetobacter spp.. Neisseria gonorrhoeae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы) и Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;
• анаэробных микроорганизмов: грамположительные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.), грамположительные споро- и неспорообразующис анаэробы (Clostridium difficile, Eubacterium spp., Lactobacillus spp.) и грамотрицательные палочки (включая Fusobacterium spp., некоторые штаммы Bacteroides fragilis, и другие Bасteroides spp.).

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

(+)R- и (-)S-энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения C_max, одинаковый T_1/2; значения C_max и АUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

Вследствие эффекта "первого прохождения" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%, при приеме натощак значение биодоступности уменьшается на 1/3. При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому препарат не следует принимать после еды. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной к принятой дозе (нелинейная кинетика). Насыщение пресистемного метаболизма происходит постепенно. Таким образом, биодоступность увеличивается с повышением дозы.

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%.

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов. Около 50% принятой дозы выводится почками (около 50% выводится кишечником). Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Средний T_1/2 составляет 8-10 ч. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) и у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови были более высокими (приблизительно 70%).

У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

ТC_max после внутримышечного введения - 1-2 ч; после внутривенного введения - в конце инфузии. C_max в сыворотке крови после внутримышечного введения 0.25 г и 0.5 г цефоперазона составляет 22 мкг/мл и 33 мкг/мл, соответственно. C_max при внутривенном введении 1 г и 2 г препарата составляет 153 мкг/мл и 252 мкг/мл, соответственно.

Связь с белками плазмы - 82-93%.

Цефоперазон достигает терапевтических концентраций в тканях и жидкостях организма: асцитической, перитонеалыюй, синовиальной жидкости, моче, желчи и стенках желчного пузыря, легких, мокроте, небных миндалинах, слизистой оболочке синусов, предсердиях, почках, мочеточниках, предстательной железе, яичках, матке, фаллопиевых трубах, костях, крови пуповины, амниотической жидкости, а также в спинномозговой жидкости (при менингите). В небольших концентрациях цефоперазон может обнаруживаться в материнском молоке.

Объем распределения 0.14 - 2 л/кг. T_1/2 составляет в среднем 2 часа, независимо от способа введения, 2.8 - 4.2 ч при гемодиализе, 2.2 ч -у новорожденных и детей от 2 месяцев до 11 лет. Выводится в активной форме (мета-болизируется менее 1%) 70-80% с желчью, 20-30% - почками. У пациентов с нарушенной функцией печени и обструкцией желчевыводящих путей T_1/2 - 3-7 ч, выведение почками- 90% и более. Даже при тяжелых поражениях печени в желчи достигаются терапевтические концентрации, а T_1/2 удлиняется только в 2-4 раза. У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью может кумулировать.

В ходе доклинических исследований не выявлено тератогенного эффекта лерканидипина у крыс и кроликов, репродуктивная функция крыс была без изменений.

В виду отсутствия клинического опыта применения лерканидипина при беременности и в период грудного вскармливания и поскольку известно, что другие производные дигидропиридина оказывали тератогенное действие у животных, лерканидипин не рекомендуется применять при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции.

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Цефоперазон может применяться в период беременности в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При назначении цефоперазона в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии лерканидипином возможно появление головокружения, астении, усталости и в редких случаях сонливости, в период применения препарата пациентам следует с особой осторожностью управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

Может применяться при комбинированной терапии в сочетании с другими антибиотиками.

У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллинам возможны перекрестные аллергические реакции на цефалоспориновые антибиотики, в том числе и на цефоперазон.

В период применения препарата может иметь место ложноположительная реакция на глюкозу в моче с раствором Бенедикта или Фелинга.

В период лечения цефоперазоном и в течение 5 дней после его завершения следует воздержаться от приема этанола, т.к. возможно развитие дисульфирамолодобной реакции.

У пациентов, имеющих нарушение всасывания пищи (например, страдающих муко-висцидозом), а также пациентов, находящихся в течение продолжительного времени на парентеральном питании, может возникнуть дефицит витамина К. Таким больным должен осуществляться контроль за протромбиновым временем и при необходимости им показано назначение экзогенного витамина К.

Длительное применение может привести к развитию устойчивости возбудителя. В случае обтурации желчных протоков, тяжелых заболеваний печени или сопутствующего нарушения функции почек, может возникнуть необходимость в изменении режима дозирования.

Лерканидипин можно одновременно применять с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

При одновременном применении с метопрололом биодоступность лерканидипина уменьшается на 50%. Этот эффект может встречаться и при одновременном применении с другими бета-адреноблокаторами, поэтому может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта при данной комбинации.

Лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого изофермента при одновременном применении могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Не рекомендуется одновременное применение лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).

Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, т.к. наблюдается увеличение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пожилых пациентов может увеличиваться приблизительно на 40%.

Лерканидипин следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами CYP3A4, например, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия препарата. Необходим регулярный контроль АД.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета-метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения C_max дигоксина в среднем на 33% после приема 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (до 800 мг) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови. При высоких дозах циметидина могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг) значение AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а это же значение его активного метаболита - β-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг и варфарина у здоровых добровольцев изменений фармакокинетики варфарина не наблюдалось.

Одновременное применение с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном приеме сока грейпфрута и лерканидипина.

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина.

Не следует смешивать раствор цефоперазона в одном шприце с аминогликозидами в связи с химико-физической несовместимостью (при необходимости проведения комбинированной терапии данными препаратами цефоперазон и аминогликозид назначают в виде последовательного дробного внутривенного введения, с использованием двух отдельных внутривенных катетеров).

Нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кеторолак и др.), непрямые антикоагулянты, гепарин, тромболитики и антиагреганты (дипиридамол, алпростадил и др.) увеличивают частоту развития гипопротромбинемии, повышают риск развития кровотечения.

Аминогликозиды и «петлевые» диуретики повышают риск развития нефротоксичности, особенно у лиц с почечной недостаточностью.

При совместном назначении цефоперазона с этанолом или, если интервал между их приемами составляет менее 5 суток, возможно возникновение дисульфирамоподобной реакции в виде гиперемии, тошноты, рвоты, головной боли, одышки, тахикардии, снижении артериального давления, спазмов в животе.

Лекарственные средства, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию препарата в крови и замедляют его выведение.

Симптомы: эпилептический припадок.

Лечение: введение диазепама, симптоматическая терапия.