Леркамен и Парацетамол-С-Хемофарм

• эссенциальная гипертензия I-II степени тяжести.

• болевой синдром слабой или умеренной интенсивности (головная боль, невралгия, миалгия, артралгия, альгодисменорея, зубная боль);
• для снижения повышенной температуры тела при инфекционно-воспалительных заболеваниях (в т.ч. простудных) и гриппе.

Принимают внутрь, не менее чем за 15 мин до еды, предпочтительно утром. Назначают по 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата пациентом доза может быть увеличена до 20 мг.

Терапевтическую дозу подбирают постепенно, т.к. максимальное антигипертензивное действие развивается приблизительно через 2 недели после начала приема препарата. Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с повышением дозы более 20 мг/сут, в тоже время повышается риск возникновения побочных эффектов.

Фармакокинетический профиль и данные клинических исследований показывают, что у пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Однако следует соблюдать осторожность на начальном этапе лечения препаратом у данной группы пациентов.

При применении у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность.

При почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин) или печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести начальная доза составляет 10 мг, затем с осторожностью увеличивают дозу до 20 мг/сут. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и может потребоваться коррекция (снижение) дозы.

При почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) и печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести применение препарата противопоказано.

Шипучую таблетку препарата Парацетамол-С-Хемофарм полностью растворяют в стакане воды, а полученный раствор сразу выпивают. Лучше принимать лекарство между приемами пищи.

Если врачом не даны другие указания, то при применении препарата нужно соблюдать следующие дозировки.

Взрослым и подросткам старше 14 лет препарат назначают по 1-2 таб. 1-3 раза/сут. Максимальная суточная доза парацетамола составляет 4 г (12 шипучих таб.).

Детям младшего школьного возраста (6-9 лет) препарат назначают по 1/2 таб. 1-3 раза/сут. Максимальная разовая доза - 1 таб., максимальная суточная доза - 3 таб.

Для детей 9-12 лет - по 1 таб. 1-3 раза/сут. Максимальная разовая доза - 2 таб., максимальная суточная доза - 6 таб.

Интервал между приемами должен быть не менее 4 ч. Максимальная продолжительность лечения для детей - 3 дня. Максимальная продолжительность лечения для взрослых - не более 5 дней при назначении в качестве обезболивающего средства и не более 3-х дней - в качестве жаропонижающего.

При почечной и/или печеночной недостаточности суточную дозу снижают за счет уменьшения разовой дозы и/или кратности приема.

• нелеченная сердечная недостаточность;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция сосудов, исходящих из левого желудочка сердца;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременное применение с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридинового ряда.

С осторожностью следует применять при почечной (КК более 30 мл/мин) и/или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, у пациентов пожилого возраста, при СССУ (без кардиостимулятора), ИБС, дисфункции левого желудочка.

• бронхообструкция;
• ринит;
• крапивница, спровоцированные приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• острое заболевание печени или выраженная печеночная недостаточность в фазе обострения;
• состояние после проведения аортокоронарного шунтировании, подтвержденная гиперкалиемия;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника;
• эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• портальная гипертензия;
• беременность (I и III триместры);
• период лактации;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в анамнезе), наличие Helicobacter pylori; печеночная недостаточность легкой и средней тяжести, почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин); ИБС, хроническая сердечная недостаточность; цереброваскулярные заболевания; заболевания крови (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз), конституциональная гипербилирубинемия (синдром Жильбера), врожденные гипербилирубинемии (синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора), дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, тяжелые соматические заболевания, длительное использование НПВС, одновременный прием пероральных ГКСв (в т.ч. преднизолон), антикоагулянтов (в т.ч. варфарин), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидог-рел), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), курение, алкоголизм, пожилой возраст.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (<1/10, ≥1/100), нечасто (<1/100, ≥1/1000), редко (<1/1000, ≥1/10000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение; редко - сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, "приливы" крови к коже лица; редко - стенокардия, боль за грудиной; очень редко - обморок, у пациентов со стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диспепсия, диарея, эпигастральная боль, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - полиурия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны организма в целом: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость.

Имеются сообщения о следующих побочных очень редких (<1/10000) явлениях: инфаркт миокарда, гиперплазия десен, обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, выраженное снижение АД, поллакиурия (увеличение частоты мочеиспускания), боль в грудной клетке.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, эпигастральная боль.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

При длительном применении в больших дозах - гепатотоксическое действие, раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нефротоксическое действие (почечная колика, глюкозурия, асептическая пиурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз), гиперпротромбинемия, гемолитическая анемия, апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения.

Очень редко появляется снижение АД, диспноэ.

Длительное применение больших доз витамина С может привести к образованию оксалатных камней в почках.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов с преимущественным влиянием на сосуды, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего снижается ОПСС.

Несмотря на относительно короткий Т_1/2 из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь (+)R- и (-)S-энантиомеров. Антигипертензивный эффект лерканидипина, прежде всего, обусловлен S-энантиомером.

Длительность терапевтического действия - 24 ч.

Парацетамол-С-Хемофарм представляет собой комбинацию парацетамола и аскорбиновой кислоты (витамин С).

Парацетамол - анальгетическое ненаркотическое средство, механизм действия связан с торможением синтеза простагландинов и преимущественным влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

Аскорбиновая кислота (витамин С) играет важную роль в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертывании крови, регенерации тканей; участвует в синтезе глюкокортикостероидов, коллагена и проколлагена; нормализует проницаемость капилляров. Особенно важным является способность повышать сопротивляемость организма, что вероятно, связано с анти-оксидантным свойством аскорбиновой кислоты и стимуляцией иммунной системы.

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

(+)R- и (-)S-энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения C_max, одинаковый T_1/2; значения C_max и АUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

Вследствие эффекта "первого прохождения" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%, при приеме натощак значение биодоступности уменьшается на 1/3. При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому препарат не следует принимать после еды. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной к принятой дозе (нелинейная кинетика). Насыщение пресистемного метаболизма происходит постепенно. Таким образом, биодоступность увеличивается с повышением дозы.

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%.

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов. Около 50% принятой дозы выводится почками (около 50% выводится кишечником). Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Средний T_1/2 составляет 8-10 ч. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) и у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови были более высокими (приблизительно 70%).

У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Парацетамол - характеризуется высокой абсорбцией, Т_max - 0.5-2 ч; С_max - 5-20 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 15%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг. Метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1. Т_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается Т_1/2.

Аскорбиновая кислота абсорбируется в ЖКТ, преимущественно в тощей кишке. С увеличением дозы до 200 мг всасывается до 140 мг (70%); при дальнейшем повышении дозы всасывание уменьшается (50-20%). Связь с белками плазмы - 25%. Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, запоры или диарея, глистная инвазия, лямблиоз), употребление свежих фруктовых и овощных соков, щелочного питья уменьшают всасывание аскорбата в кишечнике.

Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме в норме составляет приблизительно 10-20 мкг/мл, запасы в организме - около 1.5 г при приеме ежедневных рекомендуемых доз и 2.5 г при приеме 200 мг/сут Т_max после приема внутрь - 4 ч.

Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем - во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; депонируется в задней доле гипофиза, коре надпочечников, глазном эпителии, межуточных клетках семенных желез, яичниках, печени, селезенке, поджелудочной железе, легких, почках, стенке кишечника, сердце, мышцах, щитовидной железе; проникает через плаценту. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме. При дефицитных состояниях концентрация в лейкоцитах снижается позднее и более медленно и рассматривается как лучший критерий оценки дефицита, чем концентрация в плазме. Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную и дикетогулоновую кислоты.

Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в виде неизмененного аскорбата и метаболитов.

При назначении высоких доз скорость выведения резко усиливается. Курение и употребление этанола ускоряют разрушение аскорбиновой кислоты (превращение в неактивные метаболиты), резко снижая запасы в организме. Выводится при гемодиализе.

В ходе доклинических исследований не выявлено тератогенного эффекта лерканидипина у крыс и кроликов, репродуктивная функция крыс была без изменений.

В виду отсутствия клинического опыта применения лерканидипина при беременности и в период грудного вскармливания и поскольку известно, что другие производные дигидропиридина оказывали тератогенное действие у животных, лерканидипин не рекомендуется применять при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции.

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Детям младшего школьного возраста (6-9 лет) препарат назначают по 1/2 таб. 1-3 раза/сут. Максимальная разовая доза - 1 таб., максимальная суточная доза - 3 таб.

Для детей 9-12 лет - по 1 таб. 1-3 раза/сут. Максимальная разовая доза - 2 таб., максимальная суточная доза - 6 таб.

Интервал между приемами должен быть не менее 4 ч. Максимальная продолжительность лечения для детей - 3 дня.

Противопоказан:

• детский возраст до 6 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии лерканидипином возможно появление головокружения, астении, усталости и в редких случаях сонливости, в период применения препарата пациентам следует с особой осторожностью управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

Одновременное использование с другими лекарственными средствами должно быть согласовано с врачом.

После 5 дней применения препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Во избежание токсического поражения печени парацетамол не следует сочетать с приемом алкогольных напитков, а также принимать лицам, склонным к хроническому потреблению алкоголя.

Существуют данные о том, что частое применение препаратов, содержащих парацетамол, приводит к ухудшению симптомов бронхиальной астмы.

Лерканидипин можно одновременно применять с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

При одновременном применении с метопрололом биодоступность лерканидипина уменьшается на 50%. Этот эффект может встречаться и при одновременном применении с другими бета-адреноблокаторами, поэтому может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта при данной комбинации.

Лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого изофермента при одновременном применении могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Не рекомендуется одновременное применение лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).

Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, т.к. наблюдается увеличение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пожилых пациентов может увеличиваться приблизительно на 40%.

Лерканидипин следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами CYP3A4, например, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия препарата. Необходим регулярный контроль АД.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета-метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения C_max дигоксина в среднем на 33% после приема 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (до 800 мг) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови. При высоких дозах циметидина могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг) значение AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а это же значение его активного метаболита - β-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг и варфарина у здоровых добровольцев изменений фармакокинетики варфарина не наблюдалось.

Одновременное применение с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном приеме сока грейпфрута и лерканидипина.

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина.

Стимуляторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, грициклические антидепрессанты, эстрогенсодер-жащие контрацептивы) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций при небольших передозировках.

Этанол способствует развитию острого панкреатита.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

Снижает эффективность урикозурических препаратов.

Усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС, этанола.

При замедлении опорожнения желудка (пропантелина бромид) может иметь место замедленное наступление действия парацетамола.

При ускорении опорожнения желудка (метоклопрамид) препарат начинает действовать быстрее.

Токсичность хлорамфеникола усиливается.

Соблюдать осторожность при продолжительном применении парацетамола и одновременной терапии пероральными препаратами, тормозящими свертывание крови.

Симптомы (обусловлены парацетамолом): бледность кожных покровов, снижение аппетита, тошнота, рвота; гепатонекроз (выраженность некроза вследствие интоксикации прямо зависит от степени передозировки). Токсическое действие у взрослых возможно после приема свыше 10-15 г парацетамола: повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение протромбинового времени (через 12-48 ч после приема); развернутая клиническая картина поражения печени проявляется через 1-6 дней. Редко печеночная недостаточность развивается молниеносно и может осложняться почечной недостаточностью (тубулярный некроз).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина - через 8-9 ч после передозировки и N-ацетилцистеина - через 12 ч.

Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение N-ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.