Лерканидипин-СЗ и МикардисПлюс

• артериальная гипертензия у взрослых старше 18 лет.

• артериальная гипертензия (в случае неэффективности телмисартана или гидрохлоротиазида в виде монотерапии).

Внутрь.

Препарат Лерканидипин-СЗ назначают по 10 мг 1 раз/сут утром, не менее чем за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Доза может быть увеличена до 20 мг (в случае, если при приеме 10 мг не достигается ожидаемый эффект). Терапевтическая доза подбирается постепенно, увеличение дозы до 20 мг осуществляется через 2 недели после начала приема препарата.

Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с увеличением дозы более 20 мг/сут, в то же время повышается риск возникновения побочных эффектов.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, однако при приеме препарата необходим постоянный контроль состояния пациентов.

При почечной или печеночной недостаточности легкой или средней тяжести, как правило, коррекции дозы не требуется, начальная доза - 10 мг, увеличение дозы до 20 мг/сут следует проводить с осторожностью. В случае, если антигипертензивный эффект будет слишком сильно выражен, следует снизить дозу.

Если пациент забыл принять таблетку, следует пропустить этот прием, а затем продолжить принимать препарат согласно рекомендациям врача. Не принимать двойную дозу для компенсации пропущенной.

Пациент не должен прекращать прием препарата самостоятельно без консультации с врачом.

МикардисПлюс следует принимать внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

МикардисПлюс 40/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение препарата Микардис в дозе 40 мг или гидрохлоротиазида не приводит к адекватному контролю АД.

МикардисПлюс 80/12.5 мг может назначаться пациентам, у которых применение препарата Микардис в дозе 80 мг или МикардисПлюс 40/12.5 мг не приводит к адекватному контролю АД.

У пациентов с артериальной гипертензией тяжелой степени максимальная суточная доза телмисартана 160 мг/сут. Данная доза была эффективна и хорошо переносилась.

При нарушениях функции почек легкой и средней степени не требуется изменений дозы препарата. У таких пациентов следует контролировать функцию почек (при КК >30 мл/мин).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) МикардисПлюс не следует применять в суточной дозе более 40/12.5 мг.

Изменений режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

• повышенная чувствительность к лерканидипину, другим производным дигидропиридинового ряда или любому компоненту препарата;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелые заболевания печени;
• тяжелые заболевания почек или необходимость проведения диализа;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией;
• планируемая беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременный прием с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута.

С осторожностью

• почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин);
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• пожилой возраст;
• синдром слабости синусового узла (без кардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка сердца и ИБС;
• хроническая сердечная недостаточность;
• одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, хинидин);
• одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4, например, противосудорожными средствами (фенитоин, карбамазепин) и рифампицином;
• одновременное применение с бета-адреноблокаторами, дигоксином.

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• выраженные нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
• рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность;
• период лактации (кормления грудью);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата или другим производным сульфонамидов.

С осторожностью

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• нарушения функции печени или прогрессирующие заболевания печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью);
• снижение ОЦК вследствие предшествующей терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты;
• гиперкалиемия;
• состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• сахарный диабет;
• первичный альдостеронизм;
• подагра;
• закрытоугольная глаукома (в связи с наличием в составе гидрохлоротиазида).

Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью (КК >30 мл/мин) ограничен, но не подтверждает развитие побочных эффектов со стороны почек; коррекции дозы не требуется.

Нежелательные реакции, распределенных по системам органов и частоте возникновения (классификация ВОЗ): часто (от более 1/100 до менее 1/10), нечасто (от более 1/1000 до менее 1/100), редко (от более 1/10000 до менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - учащенное сердцебиение, возможны одышка, слабость, головокружение, дискомфорт или боли в области сердца, предобморочное состояние, тревога (признаки тахикардии), отеки рук и ног; частота неизвестна - холодный пот, одышка, чувство нехватки воздуха, аритмия, сжимающие боли в грудной клетке, неприятные ощущения в одной или обеих руках, плечах, шее, спине (признаки инфаркта миокарда), увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов у пациентов со стенокардией.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, усталость, слабость, быстрая утомляемость, нарушение концентрации внимания, затуманенное зрение, раздражительность, возможна потеря сознания (признаки артериальной гипотензии); редко - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - рвота, диарея, боли в животе, диспепсия; очень редко - повышение активности печеночных ферментов (обратимое); частота неизвестна - дискомфорт в области живота, вздутие, изжога (диспепсия).

Со стороны обмена веществ: нечасто - обезвоживание и жажда.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - покраснение кожи, зуд, кожная сыпь, отечность кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - увеличение количества мочи до 3 л/сут, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны иммунной системы: редко симптомы реакции повышенной чувствительности - затрудненное дыхание, повышение температуры тела, гриппоподобные симптомы, судороги; частота неизвестна - быстрая тяжелая аллергическая реакция (отек лица, губ, языка или горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания - признаки ангионевротического отека).

Общие реакции: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость; очень редко - гиперплазия десен.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонию и отек легких)³⁾, одышка³⁾.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии³⁾, тахикардия³⁾, брадикардия¹⁾, выраженное снижение АД (включая ортостатическую гипотензию)³⁾.

Со стороны ЦНС: синкопе/обморок³⁾, парестезии³⁾, нарушения сна³⁾, бессонница³⁾, головокружение³⁾, тревога³⁾, депрессия³⁾, повышенная возбудимость²⁾, головная боль²⁾.

Со стороны пищеварительной системы: диарея³⁾, сухость слизистой оболочки полости рта³⁾, метеоризм³⁾, боль в животе³⁾, запор³⁾, рвота³⁾, гастрит³⁾, снижение аппетита²⁾, анорексия²⁾, гипергликемия²⁾, гиперхолестеринемия²⁾, панкреатит²⁾, нарушение функции печени³⁾, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая)²⁾, диспепсия^1),2),3).

Со стороны кожных покровов: повышенное потоотделение³⁾.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине³⁾, спазмы мышц³⁾, миалгия³⁾, артралгия³⁾, судороги икроножных мышц³⁾, артроз¹⁾, тендинитоподобные симптомы¹⁾, боль в грудной клетке³⁾.

Со стороны системы кроветворения: железодефицитная анемия¹⁾, апластическая анемия²⁾, гемолитическая анемия²⁾, тромбоцитопения¹⁾, эозинофилия¹⁾, лейкопения²⁾, нейтропения/агранулоцитоз²⁾, тромбоцитопения²⁾.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность^1),2), включая острую почечную недостаточность¹⁾, интерстициальный нефрит²⁾, глюкозурия²⁾.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения³⁾, преходящая нечеткость зрения³⁾, ксантопсия²⁾, острая закрытоугольная глаукома²⁾, острая миопия²⁾.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция³⁾.

Инфекции: сепсис, включая случаи с летальным исходом¹⁾, инфекции верхних дыхательных путей (бронхит, фарингит, синусит)^1),3), инфекции мочевыводящих путей (включая цистит)¹⁾, воспаление слюнных желез²⁾.

Метаболические нарушения: повышение концентрации креатинина в плазме крови³⁾, повышение активности печеночных ферментов³⁾, повышение активности КФК³⁾, повышение концентрации мочевой кислоты крови³⁾, гипертриглицеридемия²⁾, гипокалиемия^2),3), гиперкалиемия ¹⁾, гипонатриемия^2),3), гиперурикемия³⁾, снижение ОЦК²⁾, гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом)¹⁾, нарушение толерантности к глюкозе²⁾, снижение уровня гемоглобина в крови¹⁾.

Аллергические реакции: ангионевротический отек (включая случаи с летальным исходом)³⁾, эритема³⁾, кожный зуд³⁾, сыпь³⁾, анафилактические реакции^1),2), экзема¹⁾, лекарственная сыпь^1),2), токсический эпидермальный некролиз^1),2), волчаночноподобные реакции²⁾, обострение или усиление симптомов системной красной волчанки³⁾, некротический васкулит²⁾, системный васкулит²⁾, реакция фотосенсибилизации²⁾, рецидив системной красной волчанки²⁾, васкулит²⁾.

Прочие: гриппоподобный синдром³⁾, лихорадка²⁾ , слабость^1),2).

¹⁾ - ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана.

²⁾ - ожидающиеся на основании опыта применения гидрохлоротиазида.

³⁾ - побочные эффекты, которые не наблюдались в клинических исследованиях при одновременном применении телмисартана и гидрохлоротиазида, но ожидаются во время применения препарата МикардисПлюс .

Лерканидипин является рацемической смесью право- (R) и левовращающих (S) стереоизомеров, производное 1,4-дигидропиридина, способен избирательно блокировать ток ионов кальция внутрь клеток сосудистой стенки, сердечные клетки и клетки гладкой мускулатуры.

Механизм гипотензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов.

Обладает пролонгированным антигипертензивным действием.

Благодаря высокой селективности к гладкомышечным клеткам сосудов отрицательное инотропное действие отсутствует.

Лерканидипин является метаболически нейтральным препаратом и не оказывает существенного воздействия на содержание липопротеинов и аполипопротеинов в сыворотке крови, а также не изменяет липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией.

Терапевтический эффект достигается через 5-7 ч после приема внутрь и сохраняется в течение суток (24 ч).

Антигипертензивный препарат. Представляет собой комбинацию телмисартана (антагониста рецепторов ангиотензина II) и гидрохлоротиазида (тиазидного диуретика). Одновременное применение этих компонентов приводит к большему антигипертензивному эффекту, чем применение каждого из них в отдельности. Прием препарата МикардисПлюс 1 раз/сут приводит к существенному постепенному снижению АД.

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, эффективный при применении внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан образует связь только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам (в т.ч. к AT₂-рецепторам) ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан приводит к снижению концентрации альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало антигипертензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана внутрь. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4 недели регулярного приема препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному без развития синдрома отмены.

В исследовании с телмисартаном проводилась оценка случаев сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по причине хронической сердечной недостаточности. Было доказано снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (с заболеваниями коронарных артерий, инсультом, заболеваниями периферических артерий или сахарным диабетом с сопутствующим поражением органов-мишеней, таких как ретинопатия, гипертрофия левого желудочка, макро- или микроальбуминурия в анамнезе) в возрасте старше 55 лет.

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлоридов (примерно в эквивалентных количествах). Диуретическое действие гидрохлоротиазида приводит к уменьшению ОЦК, увеличению активности ренина плазмы, повышению секреции альдостерона и сопровождается увеличением содержания в моче калия и бикарбонатов, и как следствие, снижение содержания калия в плазме крови. При одновременном применении телмисартана отмечается тенденция к прекращению потери калия, вызываемой этими диуретиками, предположительно за счет блокады РААС.

После приема гидрохлоротиазида диурез усиливается через 2 ч, а максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч. Диуретическое действие препарата сохраняется приблизительно в течение 6-12 ч.

Длительное применение гидрохлоротиазида уменьшает риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

Максимальный антигипертензивный эффект препарата МикардисПлюс обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. С_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 мг и 20 мг лерканидипина соответственно.

(+)R- и (-)S-энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения С_max, одинаковый T_1/2. С_max в плазме крови и AUC (-)S-энантиомера лерканидипина, в среднем, в 1.2 раза выше, чем (+)R-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

При "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после приема пищи составляет около 10%. При приеме внутрь натощак биодоступность составляет 1/3 от показателя биодоступности после приема пищи. При приеме лерканидипина внутрь не позднее 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жиров его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому лерканидипин не следует принимать после приема пищи.

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер.

При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность увеличивается с увеличением принятой дозы.

Распределение

Распределение лерканидипина из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с нарушениями функции почек и печени тяжелой степени из-за снижения концентрации белков в плазме крови свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение лерканидипина происходит преимущественно путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками, около 50% - через кишечник. Среднее значение T_1/2 составляет 8-10 ч. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин) и пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени сходна с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрация лерканидипина в плазме крови повышается примерно на 70%.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, т.к. лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Одновременное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.

Телмисартан

Всасывание

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность – примерно 50%. C_max телмисартана достигается в течение 0.5-1.5 ч после применения. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови значительное (более 99.5%), в основном c альбумином и α₁-гликопротеином. V_d приблизительно 500 л.

Метаболизм

Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

Т_1/2 составляет более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками – менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (около 900 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в концентрациях телмисартана в плазме крови у мужчин и женщин. У женщин C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше, чем у мужчин (без значимого влияния на эффективность). Тем не менее, усиления гипотензивного эффекта при этом у женщин не наблюдается.

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от молодых пациентов. Коррекции доз не требуется.

Изменение дозы телмисартана у пациентов с почечной недостаточностью не требуется, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа.

Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью показали увеличение абсолютной биодоступности практически до 100%. При печеночной недостаточности Т_1/2 не изменяется.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь МикардисПлюс C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%.

Распределение

Связывается с белками плазмы крови на 64%. V_d - 0.8±0.3 л/кг.

Метаболизм и выведение

Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь элиминируется в течение 48 ч. Почечный клиренс около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида.

У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Беременность

В исследованиях на животных лерканидипин не оказывал тератогенного действия, однако тератогенные эффекты отмечались при применении других производных дигидропиридина. Поэтому применение препарата Лерканидипин-СЗ при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией, противопоказано.

Период грудного вскармливания

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому применение препарата Лерканидипин-СЗ в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Данные о влияния лерканидипина на фертильность у человека отсутствуют. Не принимайте препарат Лерканидипин-СЗ, если Вы планируете забеременеть и не пользуетесь какими-либо методами контрацепции.

Применение препарата МикардисПлюс противопоказано при беременности.

Телмисартан

Использование антагонистов рецепторов ангиотензина II в I триместре беременности не рекомендуется, эти препараты не следует назначать при беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. При необходимости следует назначить альтернативную терапию (другие классы антигипертензивных препаратов, разрешенных к применению при беременности).

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности противопоказано. В доклинических исследованиях телмисартана тератогенных влияний выявлено не было, но установлена фетотоксичность. Известно, что воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа), а также неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Пациенткам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную терапию. Если лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II проводилось во II триместре беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа у плода.

Новорожденных, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в отношении артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида при беременности, особенно в I триместре, ограничен. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, предполагается, что его использование во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать такие изменения у эмбриона и плода, как желтуха, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид не следует применять при отеках беременных, при артериальной гипертензии беременных или во время преэклампсии, т.к. существует риск снижения объема плазмы и снижения плацентарной перфузии, а благоприятный эффект при указанных клинических ситуациях отсутствует.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех редких ситуаций, когда не могут применяться другие виды лечения.

Терапия препаратом МикардисПлюс противопоказана в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность не наблюдалось.

Исследований влияния на фертильность человека не проводилось.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек, ИБС (существует риск учащения приступов стенокардии), в отношении хронической сердечной недостаточности: необходимо компенсировать перед началом применения препарата.

С особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с СССУ (без кардиостимулятора).

Несмотря на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушений со стороны функции левого желудочка, лечение блокаторами кальциевых каналов пациентов с признаками дисфункции левого желудочка должно осуществляться с особой осторожностью.

Существует также мнение о том, что пациенты с ИБС, получающие короткодействующие дигидропиридины, представляют собой группу высокого риска по заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

Особую осторожность следует соблюдать на начальных стадиях лечения пациентов с легкой и средней степенью выраженности недостаточности функции печени.

Вспомогательные вещества

Лерканидипин-СЗ содержит лактозу. При непереносимости некоторых сахаров пациенты должны сообщить об этом лечащему врачу.

Лерканидипин-СЗ в дозировке 20 мг содержит алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый Е 110, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенного внимания, при управлении транспортными средствами, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата (риск развития сонливости, головной боли и головокружения).

Состояния, способствующие повышению активности РААС

У некоторых пациентов, вследствие подавления активности РААС, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС (например, при добавлении ингибитора АПФ или прямого ингибитора ренина - алискирена к блокаторам антагонистов рецепторов ангиотензина II), должна проводиться строго индивидуально и при регулярном контроле функции почек (в т.ч. периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови).

Применение тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции почек может приводить к азотемии. Рекомендуется периодический контроль функции почек.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при применении лекарственных препаратов, влияющих на РААС, повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени препарат МикардисПлюс должен применяться с осторожностью, поскольку даже небольшие изменения со стороны водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы.

Влияние на метаболизм и функцию эндокринных желез

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться изменение дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентно протекающий сахарный диабет.

В некоторых случаях при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гиперурикемии и обострения течения подагры.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов с сахарным диабетом и ИБС, в случае применения препаратов, снижающих АД, таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, может повышаться риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно и поэтому может быть недиагностированной. Перед началом применения препарата МикардисПлюс для выявления и лечения ИБС следует проводить соответствующие диагностические исследования, в т.ч. пробу с физической нагрузкой.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, являясь производным сульфонамида, может вызвать идиосинкратическую реакцию в виде острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомами этих нарушений являются неожиданное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые в типичных случаях возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Если не проводится лечение, острая закрытоугольная глаукома может привести к потере зрения. Основное лечение состоит в как можно более быстрой отмене гидрохлоротиазида. Необходимо иметь в виду, что, если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное консервативное или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы можно отнести сведения об аллергии к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.

Нарушения водно-электролитного баланса

При применении препарата МикардисПлюс , как и в случае проведения диуретической терапии, необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками, настораживающими в отношении этих нарушений, являются сухость слизистой оболочки полости рта, чувство жажды, общая слабость, сонливость, чувство беспокойства, миалгия или судорожные подергивания икроножных мышц (крампи), мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные нарушения, как тошнота или рвота.

При применении тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, но одновременно применяющийся телмисартан может повышать содержание калия в крови. Риск гипокалиемии наиболее возрастает у пациентов с циррозом печени, при усиленном диурезе, при соблюдении бессолевой диеты, а также в случае одновременного применения глюко- и минералокортикостероидов или кортикотропина. Телмисартан, входящий в состав препарата МикардисПлюс , наоборот, может привести к гиперкалиемии вследствие антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтип AT₁). Хотя при применении препарата МикардисПлюс , клинически значимая гиперкалиемия не была зарегистрирована, следует принимать во внимание, что к факторам риска ее развития относятся почечная и/или сердечная недостаточность и сахарный диабет.

Данных о том, что препарат МикардисПлюс может уменьшать или предотвращать гипонатриемию, вызываемую приемом диуретиков, нет. Гипохлоремия обычно незначительна и лечения не требует.

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение кальция почками и вызывать (при отсутствии явных нарушений метаболизма кальция) преходящее и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Более выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением оценки функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.

Показано, что тиазидные диуретики увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии.

У пациентов с ИБС применение любого антигипертензивного средства, в случае чрезмерного снижения АД, может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Имеются сообщения о развитии системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

МикардисПлюс может, при необходимости, применяться одновременно с другими антигипертензивными средствами.

Нарушения функции печени при назначении телмисартана в большинстве случаев наблюдались у жителей Японии.

МикардисПлюс менее эффективен у пациентов негроидной расы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных клинических исследований по оценке влияния препарата МикардисПлюс на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами, требующими повышенного внимания, не проводилось. Однако при управлении автотранспортом и занятии потенциально опасными видами деятельности следует принимать во внимание возможность развития головокружения и сонливости, что требует соблюдения осторожности.

Если пациент принимает, недавно принимал или может начать принимать какие-либо другие лекарственные препараты, то следует иметь в виду, что при приеме препарата Лерканидипин-СЗ вместе с другими препаратами эффект препарата Лерканидипин-СЗ или другого препарата может быть изменен. Это также может увеличить вероятность возникновения нежелательных реакций. Особенно важно сообщить врачу о приеме следующих лекарственных препаратов: кетоконазол и итраконазол; ритонавир; эритромицин, кларитромицин; тролеандомицин; циклоспорин; рифампицин; фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин; терфенадин, астемизол; хинидин, амиодарон, соталол; мидазолам; бета-адреноблокаторы, например, метопролол; дигоксин; флуоксетин и другие препараты для лечения психических заболеваний (трициклические антидепрессанты, нейролептики); циметидин (более 800 мг); симвастатин; варфарин; диуретики; другие препараты, которые применяют для лечения артериальной гипертензии; ГКС.

Препарат нельзя применять одновременно с ингибиторами CYP3A4 (изофермент цитохрома Р450 печени), такими как кетоконазол, итраконазол, эритромицин (увеличивают концентрацию лерканидипина в крови и приводят к потенцированию антигипертензивного эффекта).

Противопоказан одновременный прием лерканидипина с циклоспорином, т.к. это приводит к повышению содержания обоих веществ в плазме крови.

Лерканидипин нельзя принимать вместе с грейпфрутом или с грейпфрутовым соком, поскольку это приводит к угнетению метаболизма лерканидипина и потенцированию антигипертензивного эффекта.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с такими препаратами, как терфенадин, астемизол, хинидин и антиаритмических препаратов III класса (например, амиодарон).

Одновременный прием с противосудорожными препаратами (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицином может привести к снижению концентрации лерканидипина в плазме крови и, в связи с этим, к снижению антигипертензивного эффекта лерканидипина.

У пациентов, постоянно принимающих дигоксин, при одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг не было отмечено фармакокинетического взаимодействия. Однако у здоровых добровольцев, которые принимали дигоксин, отмечалось увеличение значения дигоксина в плазме крови, в среднем, на 33% после приема внутрь натощак 20 мг лерканидипина, при этом AUC и почечный клиренс дигоксина изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пациентов пожилого возраста может увеличиваться приблизительно на 40%.

Метопролол уменьшает биодоступность лерканидипина на 50%, биодоступность метопролола при этом остается без изменений. Этот эффект может возникать вследствие уменьшения печеночного кровотока, который вызывается бета-адреноблокаторами, поэтому может проявляться также при применении с другими препаратами этой группы.

Циметидин в дозе 800 мг/сут не приводит к значительным изменениям концентрации лерканидипина в плазме крови, однако, требуется особая осторожность, т.к. при более высоких дозах циметидина биодоступность лерканидипина, а следовательно и его антигипертензивный эффект, может возрастать.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг) значение AUC симвастатина увеличивалось на 56%, а его активного метаболита бета-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении с флуоксетином (ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина не выявлено.

Прием лерканидипина одновременно с варфарином не оказывает влияния на фармакокинетику последнего.

Лерканидипин может одновременно применяться с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ.

Этанол может усилить антигипертензивное действие лерканидипина.

Жирная пища значительно увеличивает концентрацию лерканидипина в крови.

Телмисартан

При одновременном применении телмисартана с:

• другими антигипертензивными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0-24 и С_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. При анализе нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения, и анализе серьезных нежелательных явлений, полученных в ходе клинического исследования, было установлено, что кашель и ангионевротический отек чаще наблюдались на фоне терапии рамиприлом, в то время как артериальная гипотензия чаще встречалась на фоне терапии телмисартаном. Случаи гиперкалиемии, почечной недостаточности, артериальной гипотензии и синкопе наблюдались достоверно чаще при одновременном применении телмисартана и рамиприла;
• препаратами лития отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при применении ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецептора ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецептора ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови;
• НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, могут вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на РААС, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек. Снижение эффекта антигипертензивных средств, таких как телмисартан, посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов отмечалось при совместном лечении с НПВС. При одновременном применении телмисартана с ибупрофеном или парацетамолом не было выявлено клинически значимого эффекта;
• дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, симвастатином и амлодипином не выявлено клинически значимого взаимодействия. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с:

• этанолом, барбитуратами или опиоидными анальгетиками существует риск развития ортостатической гипотензии;
• гипогликемическими препаратами для приема внутрь и инсулином может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина;
• метформином существует риск развития молочнокислого ацидоза;
• колестирамином и колестиполом - в присутствии анионных обменных смол нарушается всасывание гидрохлоротиазида;
• сердечными гликозидами повышается риск развития гипокалиемии или гипомагниемии, вызываемых тиазидными диуретиками, развития аритмий, вызываемых сердечными гликозидами;
• прессорными аминами (например, норэпинефрином) возможно ослабление эффекта прессорных аминов;
• недеполяризующими миореклаксантами (например, тубокурарина хлоридом) гидрохлоротиазид может усиливать эффект недеполяризующих миореклаксантов;
• противоподагрическими средствами может повышаться концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови и поэтому могут потребоваться изменения дозы урикозурических средств. Применение тиазидных диуретиков увеличивает частоту развития реакций повышенной чувствительности на аллопуринол;
• препаратами кальция - тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения его выведения почками. Если требуется применять препараты кальция, следует регулярно контролировать содержание кальция в крови и, при необходимости, изменять дозу препаратов кальция;
• бета-адреноблокаторами и диазоксидом тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемию, вызываемую бета-адреноблокаторами и диазоксидом;
• м-холиноблокаторами (например, атропином, биперидином) - уменьшение моторики ЖКТ, увеличение биодоступности тиазидных диуретиков;
• амантадином тиазидные диуретики могут увеличивать риск нежелательных эффектов, вызываемых амантадином;
• цитотоксическими средствами (например, циклофосфамидом, метотрексатом) - уменьшение почечной экскреции цитотоксических средств и усиление их миелосупрессивного действия;
• НПВС - совместное применение с тиазидными диуретиками может привести к снижению диуретического и антигипертензивного эффекта;
• средствами, которые приводят к выведению калия и гипокалиемии (например, диуретиками, выводящими калий, слабительными средствами; глюко- и минералокортикостероидами; кортикотропином; амфотерицином В; карбеноксолоном; бензилпенициллином, производными ацетилсалициловой кислоты) - усиление гипокалиемического эффекта. Гипокалиемия, вызываемая гидрохлоротиазидом, компенсируется калийсберегающим эффектом телмисартана;
• калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, другими средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарином) или замене натрия в поваренной соли солями калия возможно развитие гиперкалиемии. Рекомендуется периодический контроль содержания калия в плазме крови в случаях, когда препарат МикардисПлюс применяется одновременно с препаратами, которые могут вызывать гипокалиемию, а также с препаратами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови.

Симптомы: предположительно, в случае передозировки лерканидипина будут наблюдаться симптомы, сходные с таковыми при передозировке других производных дигидропиридина (периферическая вазодилатация с выраженным снижением АД и рефлекторной тахикардией), тошнота. Имеются данные о трех случаях передозировки при приеме лерканидипина в дозах 150 мг, 280 мг и 800 мг. Во всех случаях передозировки пациенты остались живы. В случае приема 800 мг лерканидипина наблюдались: тошнота, выраженное снижение АД.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД, потери сознания показана сердечно-сосудистая терапия, при брадикардии - в/в введение атропина. Информация об эффективности гемодиализа отсутствует. Учитывая высокую степень связи с белками плазмы крови, диализ может быть неэффективным. В случае приема 800 мг лерканидипина - прием внутрь активированного угля и слабительных средств, в/в - допамин.

Симптомы в случае одновременного приема 150 мг лерканидипина с этанолом (неустановленное количество): сонливость.

Лечение: промывание желудка, прием внутрь активированного угля.

Симптомы в случае одновременного приема 280 мг лерканидипина с 5.6 мг моксонидина: кардиогенный шок, выраженная ишемия миокарда, почечная недостаточность легкой степени.

Лечение: сердечные гликозиды, диуретики (фуросемид), высокие дозы катехоламинов, плазмозаменители.

Случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов препарата.

Симптомы передозировки телмисартана: выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Симптомы передозировки гидрохлоротиазида: нарушения водно-электролитного баланса крови (гипокалиемия, гипохлоремия), снижение ОЦК, что может приводить к спазмам мышц и/или усиливать нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, вызываемые одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических средств).

Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ не эффективен. Степень удаления гидрохлоротиазида при проведении гемодиализа не установлена. Необходим регулярный контроль содержания электролитов и креатинина в сыворотке крови.