Лескол и Урегит

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) в сочетании с диетотерапией; коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной (для замедления прогрессирования заболевания); вторичная профилактика основных серьезных сердечно-сосудистых событий (внезапная смерть от сердечно-сосудистой патологии, перенесенный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация) у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики.

Дети и подростки старше 9 лет: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией.

• отеки кардиального, почечного, посттромботического типа, отеки на фоне портальной гипертензии;
• при неэффективности терапии другими диуретическими препаратами.

Дозу, схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

Начальная, суточная доза препарата составляет, 50 мг (1 таблетка). В дальнейшем дозу можно постепенно увеличивать до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект, но не более 200 мг (4 таблетки). Препарат действует от 8 до 10 часов, поэтому рекомендуется принимать всю суточную дозу утром после завтрака.

Для постепенного диуретического эффекта достаточно минимальной дозы препарата (25 мг).

У взрослых пациентов желаемого диуретического эффекта можно добиться при использовании дозы 50-100 мг. Во время терапии необходимо регулярно контролировать диурез.

Обычная поддерживающая доза 25 - 200 мг в день.

Поддерживающую терапию можно проводить с пропуском отдельных доз для поддержания эффективности препарата. Препарат можно давать через день или через два дня, либо с интервалами 2-3 дня.

Пожилым пациентам иногда требуются более низкие дозы.

Комбинированная терапия: этакриновую кислоту можно эффективно использовать в комбинации с другими диуретиками.

Повышенная чувствительность к флувастатину; активный патологический процесс в печени, стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз в крови; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст младше 18 лет, за исключением показания: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией - возраст младше 9 лет.

С осторожностью

При применении флувастатина у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или злоупотребляющих алкоголем; при применении у пациентов с предрасположенностью к рабдомиолизу; при применении у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин или содержание сывороточного креатинина более 250 мкмоль/л), с нарушением тонуса мышц неясного генеза, повышением активности КФК, а также с наследственными мышечными заболеваниями, иммуноопосредованной некротизирующей миопатией, случаями мышечной токсичности при применении других гиполипидемических средств в анамнезе.

• анурия;
• выраженные нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния;
• печеночная кома;
• беременность и период кормления грудью;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция
  (таблетки содержат, лактозы, моногидрат);
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных клинических данных);
• повышенная чувствительность к активному или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: пожилой возраст, цирроз печени с асцитом и без, гипокалиемия, гипомагниемия, нарушения водно-электролитного баланса, первичный гиперальдостеронизм, заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, крапивница); очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно связанные с основным заболеванием.

Со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диспепсия; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, отечность лица, экзема, дерматит, буллезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, миозит.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз, КФК, ЩФ.

Нежелательные эффекты представлены в соответствии со следующими критериями группировки по частоте: частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100), редкие (от >1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000) нежелательные реакции, с неустановленной распространенностью (распространенность нельзя определить исходя из доступных клинических данных).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: агранулоцитоз и тяжелая нейтропения наблюдались у нескольких пациентов, пребывающих в критическом состоянии, которым препарат был назначен для обеспечения диуретического эффекта. Редко: развитие тромбоцитопении.

Со стороны ЦНС: часто: головная боль, повышенная утомляемость; редко: беспокойство, нарушения сознания.

Со стороны органов зрения и слуха: нечеткость зрения, обратимая глухота, звон в ушах, головокружение с ощущением заложенности в ушах. Глухота также может быть необратимой, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими ототоксичными препаратами.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: дискомфорт и боль в животе, дисфагия, тошнота, рвота и диарея; очень редко: профузная диарея, желудочно-кишечное кровотечение; острый панкреатит. В редких случаях отмечалась желтуха и повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке, крови пациентов, которые одновременно получали несколько лекарственных препаратов, в том числе этакриновую кислоту.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны кожных покровов: редко: болезнь Шенлейн-Геноха, сыпь.

Со стороны обмена веществ: анорексия, гиперурикемия, приступ подагры, гипогликемия,гипергликемия.

Лабораторные показатели: снижение уровня. глюкозы крови, азота- кропи, мочевой кислоты, калия, кальция, хлоридов, магния и натрия.

Прочее: лихорадка, озноб.

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина Xc-ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Этакриновая кислота - это быстродействующий диуретик, который функционирует на уровне восходящего отдела петли Генле, проксимальных и дистальных почечных канальцев. Этакриновая кислота подавляет активный транспорт ионов хлора и, следовательно, натрия. Развитие эффекта происходит быстро и независимо от кислотно-щелочного равновесия.

Этакриновая кислота способствует усиленному выведению калия, поэтому терапия этим диуретиком должна сопровождаться соответствующей коррекцией содержания калия в плазме крови.

Диуретический эффект зависит от дозы и связан со степенью задержки жидкости. При использовании этакриновой кислоты вода и электролиты выводятся из организма в несколько раз интенсивнее, чем на фоне терапии тиазидными диуретиками, поскольку этакриновая кислота значительно сильнее подавляет реабсорбцию натрия. Именно поэтому этакриновая кислота эффективна при выраженной почечной недостаточности. Препарат почти не оказывает влияния на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток, за исключением тех случаев, когда наблюдается выраженное уменьшение объема плазмы, связанное с увеличением диуреза. Экскреция электролитов на фоне терапии этакриновой кислотой происходит иначе, чем при использовании тиазидных диуретиков. Первичное выведение натрия и ионов хлора сопровождается значительной потерей ионов хлора по сравнению с ионами натрия.

При долговременном приеме препарата экскреция ионов хлора уменьшается, тогда как выведение ионов калия и водорода может усиливаться. Этакриновая кислота эффективна как при ацидозе, так и при алкалозе.

C_max, AUC, T_1/2 флувастатина зависят от принимаемой лекарственной формы, времени приема пищи, содержания жиров в пище, длительности применения и индивидуальных особенностей метаболизма.

V_d - 330 л. Связывание с белками плазмы - более 98%.

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень до поступления в системный кровоток. У больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции флувастатина.

Выводится в виде метаболитов через желчные пути (93%), с мочой (6%), в неизмененном виде - 2%. Пути биотрансформации флувастатина не связаны с изоферментами системы цитохрома Р450 и метаболизм практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на эту ферментную систему. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают.

После приема внутрь этакриновая кислота быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 100%. Диуретический эффект начинается через 30 мин после приема препарата, максимальный диуретический эффект достигается.через 2 ч, а эффект сохраняется от 6 до 8 ч.

Связь с белками плазмы крови составляет 90%.

Метаболизм осуществляется в печени путем конъюгации.

Препарат преимущественно выводится почками (60%), а 40% выводится через кишечник, частично (20%) в неизмененном виде, частично в форме конъюгатов.

Этакриновая кислота не проникает через гематоэнцефалический барьер. Плохо выводится при гемодиализе.

Флувастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста в период терапии флувастатином необходимо применять надежные методы контрацепции. В случае возникновения беременности у пациентки, получающей терапию флувастатином, лечение следует прекратить.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду.

Контролируемые испытания препарата в период беременности не проводились. Прием препарата Урегит противопоказан беременным, т.к. как и другие диуретические средства, может вызвать гиповолемию с повышением вязкости крови, что снижает, кровоток плаценты.

В настоящее время неизвестно, способна ли этакриновая кислота проникать в грудное молоко, поэтому если прием этого препарата необходим, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением показания "гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией" - при данном показании противопоказан детям в возрасте до 9 лет.

Перед началом лечения флувастатином пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время всего периода лечения.

Рекомендуют проводить оценку функции печени у всех пациентов перед началом лечения флувастатином, через 12 недель после начала лечения или повышения дозы и периодически в процессе лечения. Если активность ACT или АЛТ в 3 раза превышает ВГН и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. Имеются сообщения о редких случаях развития гепатита (возможно, лекарственного), который разрешался после прекращения терапии.

Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых потенциальных симптомах или признаках печеночной недостаточности (в т.ч. тошнота, рвота, снижение аппетита, желтуха, ухудшение функций головного мозга, склонность к кровоподтекам, кровотечения) с последующим рассмотрением вопроса о прекращении терапии.

При появлении у пациентов жалоб на необъяснимые диффузные миалгии, мышечную слабость или болезненность и/или выявления выраженного повышения активности КФК следует заподозрить миопатию, миозит или рабдомиолиз. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечных болях неизвестной этиологии, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются общим недомоганием или повышением температуры тела.

Перед началом лечения рекомендуется провести определение активности КФК в следующих случаях: нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц (собственный или семейный анамнез), проявления мышечной токсичности при применении статинов и фибратов в анамнезе, злоупотребление алкоголем, сепсис, артериальная гипотензия, травма, обширное оперативное вмешательство, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия. У пожилых пациентов (старше 65 лет) следует оценить необходимость определения активности КФК при наличии других факторов предрасположенности к рабдомиолизу. В перечисленных случаях следует оценить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска возникновения нежелательных явлений и тщательно наблюдать пациентов. При выраженном повышении активности КФК в 5 раз и более перед началом терапии флувастатином по сравнению с ВГН, следует провести повторное измерение через 5-7 дней для подтверждения результата. При стойком выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН) лечение флувастатином начинать не следует.

В процессе лечения флувастатином при возникновении мышечных симптомов (боль, слабость, судороги), следует определить активность КФК. Лечение должно быть прекращено при выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН). При выраженных мышечных симптомах, вызывающих постоянный дискомфорт, даже если повышение активности КФК ≤ 5 ВГН, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

При прекращении мышечных болей, слабости, судорог и нормализации активности КФК возобновление лечения флувастатином или любым другим ингибитором ГМГ- КоА-редуктазы следует начинать с минимальной дозы и под тщательным медицинским наблюдением.

Лечение следует начать с низких доз, которые следует повышать постепенно во избежание дегидратации. Следует следить за массой тела пациента.

В период лечения необходимо регулярно контролировать содержание электролитов в плазме крови, употреблять пишу, богатую калием, при необходимости назначать одновременно препараты калия.

Урегит можно применять в сочетании с другими диуретиками, эффект которых суммируется.

Добавочное введение калия не требуется, многим пациентам, получающим диуретики. Однако, рекомендуется введение, калия хлорида, или применение калийсберегающих диуретиков у пациентов с циррозом, нефротическим синдромом, или получающих препараты наперстянки. Пациентам с нормальной функцией почек можно назначать препараты калия (с регулярным контролем уровня калия в плазме крови), т.к. избыток калия выводится из организма. При почечной недостаточности вводить калий нельзя. Показания к введению калия всегда устанавливаются в зависимости от содержания калия в плазме крови.

Если у пациента развивается диарея с большими потерями жидкости, то терапию необходимо прекратить. Во время терапии рекомендуется осуществлять систематический контроль содержания электролитов в плазме крови. Этакриновая кислота может потенцировать сопутствующую гипотензивную терапию. При этом существует риск развития о pro статического коллапса.

При чрезмерном диурезе прием препарата необходимо прекратить до тех пор, пока не стабилизируется водно-электролитное состояние. При больших потерях электролитов можно снизить дозу препарата или временно прекратить терапию.

Пациентам с циррозом печени препарат следует давать с большой осторожностью, т.к. диуретические средства повышают риск печеночной комы, которая может привести к смертельному исходу.

При высоком риске метаболического алкалоза (цирроз с асцитом) применение калийсберегающих диуретиков или введение калия хлорида может ослабить или предотвратить гипокалиемию.

Петлевые диуретики снижают уровень ионов магния в крови.

Чрезмерные потери жидкости с мочой (быстрое и выраженное снижение массы тела) могут приводить к развитию тяжелой гипотензии. У пожилых пациентов с сердечной патологией чрезмерный диурез может сопровождаться снижением объема циркулирующей плазмы и увеличением риска тромбоэмболических осложнений. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, предрасположенным к гипокалиемии (некоторые случаи диареи, хроническая сердечная недостаточность, прием препаратов наперстянки, желудочковые аритмии в анамнезе, заболевания почек с потерей калия, гиперальдостсронизм при нормальной почечной функции, системная красная волчанка в анамнезе).

Эффекты сердечных гликозидов могут усиливаться на фоне гипокалиемии, вызванной диуретиками.

При сопутствующей терапии гормональными препаратами, индуцирующими потери калия (кортикостероиды), требуется лабораторный мониторинг.

При почечных отеках эффективность этого диуретического средства может быть снижена гипопротеинемией.

Риск развития ортостатической гипотензии может усиливаться при сопутствующем приеме алкоголя, барбитуратов и диазепама.

Во время терапии этакриновой кислотой не следует употреблять алкогольные напитки. Спортсмены должны знать о том, что на фоне терапии этакриновой кислотой могут быть получены ложноположительные результаты допинг контроля.

Ввиду отсутствия достаточных клинических данных, Урегит не рекомендуется назначать детям.

Каждая таблетка препарата Урегит содержит 75 мг лактозы, следовательно, этот препарат не должны принимать пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начальном индивидуально определяемом периоде лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих быстрой психической и двигательной реакции. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяется в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

При одновременном применении флувастатина с варфарином усиливается антикоагулянтное действие последнего.

При одновременном применении с колестирамином уменьшается биодоступность флувастатина, при этом общий гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация флувастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие усиления его метаболизма в печени под влиянием рифампицина, который является индуктором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с циклоспорином сообщалось о случаях развития миалгии и повышения активности КФК.

При одновременном применении с циметидином, ранитидином, омепразолом возможно увеличение абсорбции флувастатина.

При применении флувастатина одновременно с колхицином сообщалось о случаях развития миопатии (боль в мышцах, мышечная слабость и рабдомиолиз).

При одновременном применении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (≥1 г/сут) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности флувастатина или других гиполипидемических средств не отмечено. Однако, поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с любым из вышеуказанных лекарственных средств отмечалось повышение риска развития миопатии, применять такие комбинации следует с осторожностью.

Флувастатин следует применять не ранее чем через 4 ч после приема смол (например, колестирамина), чтобы избежать связывания флувастатина.

Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном, клопидогрелом или амлодипином, поэтому при применении подобных комбинаций не требуется контроль концентрации этих препаратов в плазме крови и коррекции их доз.

Гипотензивные средства и этанол (возможно усиление гипотензивного и/или диуретического эффекта). В начальном периоде терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) следует прекратить прием диуретика или снизить дозу ингибитора АПФ во избежание выраженной артериальной гипотензии.

Гипогликемические средства для приема внутрь - может наблюдаться снижение их эффективности.

Антикоагулянты (варфарин, кумарин): этакриновая кислота вытесняет их из комплексов с белками плазмы крови, что может усилить антикоагулянтный эффект. Следует подобрать дозу антикоагулянта или перейти на фуросемид.

Этакриновая кислота может усиливать ототоксичность аминогликозидов и цсфалоспоринов. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств.

Нестероидные противовоспалительные препараты могут ослаблять диуретический или антигипертензивный эффект.

Литий (повышенные уровни лития могут вызвать симптомы интоксикации).

Кортикостероиды: может повыситься риск гипокалиемии и кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Симптомы: снижение артериального давления, избыточный диурез, потеря электролитов и дегидратация.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Следует вызвать рвоту или промыть желудок. При необходимости следует устранять дегидратацию, электролитные нарушения и печеночную кому. При нарушении дыхания следует ингалировать кислород и установить искусственную вентиляцию легких.

Активное вещество плохо удаляется из кровотока с помощью гемодиализа. Специфического антидота не существует.