Лескол и Орнисид

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) в сочетании с диетотерапией; коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной (для замедления прогрессирования заболевания); вторичная профилактика основных серьезных сердечно-сосудистых событий (внезапная смерть от сердечно-сосудистой патологии, перенесенный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация) у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики.

Дети и подростки старше 9 лет: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией.

• трихомониаз;
• амебиаз, амебная дизентерия, внекишечный амебиаз (в т.ч. амебный абсцесс печени);
• лямблиоз;
• профилактика инфекций, вызванных анаэробными бактериями, при операциях на ободочной кишке и в гинекологии.

Дозу, схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

При трихомониазе взрослым назначают по 500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. Детям дозу устанавливают из расчета 25 мг/кг массы тела 1 раз/сут однократно.

При инфекциях, вызванных анаэробами, - по 500 мг каждые 12 ч.

При амебной дизентерии взрослым и детям с массой тела более 35 кг назначают по 1.5 г 1 раз/сут, с массой тела более 60 кг - 2 г/сут. Детям с массой тела менее 35 кг суточную дозу устанавливают из расчета 40 мг/кг массы тела. Курс лечения – 3 дня.

При других формах амебиаза взрослым и детям старше 12 лет – по 500 мг, детям в возрасте от 7 до 12 лет – по 375 мг, в возрасте от 1 до 6 лет – по 250 мг, до 1 года – по 125 мг. Кратность назначения 2 раза/сут (утром и вечером); продолжительность терапии – 5-10 дней.

При лямблиозе взрослым и детям с массой тела более 35 кг – по 1.5 г 1 раз/сут, детям с массой тела менее 35 кг – по 40 мг/кг/сут. Продолжительность терапии составляет 1-2 дня.

Для профилактики инфекций, вызванных анаэробными бактериями, назначают по 0.5-1 г перед операцией и по 0.5 г 2 раза/сут после операции в течение 3-5 дней.

Повышенная чувствительность к флувастатину; активный патологический процесс в печени, стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз в крови; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст младше 18 лет, за исключением показания: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией - возраст младше 9 лет.

С осторожностью

При применении флувастатина у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или злоупотребляющих алкоголем; при применении у пациентов с предрасположенностью к рабдомиолизу; при применении у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин или содержание сывороточного креатинина более 250 мкмоль/л), с нарушением тонуса мышц неясного генеза, повышением активности КФК, а также с наследственными мышечными заболеваниями, иммуноопосредованной некротизирующей миопатией, случаями мышечной токсичности при применении других гиполипидемических средств в анамнезе.

• органические заболевания ЦНС;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным нитроимидазола.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, крапивница); очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно связанные с основным заболеванием.

Со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диспепсия; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, отечность лица, экзема, дерматит, буллезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, миозит.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз, КФК, ЩФ.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение сознания, тремор, ригидность, дискоординация движений, судороги, сенсорная или смешанная периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина Xc-ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Противопротозойный препарат с антибактериальной активностью.

Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы орнидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа орнидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp.; облигатных анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens; грамположительных микроорганизмов: Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp.

К препарату не чувствительны аэробные микроорганизмы.

C_max, AUC, T_1/2 флувастатина зависят от принимаемой лекарственной формы, времени приема пищи, содержания жиров в пище, длительности применения и индивидуальных особенностей метаболизма.

V_d - 330 л. Связывание с белками плазмы - более 98%.

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень до поступления в системный кровоток. У больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции флувастатина.

Выводится в виде метаболитов через желчные пути (93%), с мочой (6%), в неизмененном виде - 2%. Пути биотрансформации флувастатина не связаны с изоферментами системы цитохрома Р450 и метаболизм практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на эту ферментную систему. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают.

Всасывание

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 90%. Время достижения C_max - 1-2 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы - не менее 15%. Проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования.

Выводится в виде метаболитов с мочой (60-80%) и калом (20-25)%. Около 5% выводится в неизмененном виде. T_1/2 составляет около 13 ч.

Флувастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста в период терапии флувастатином необходимо применять надежные методы контрацепции. В случае возникновения беременности у пациентки, получающей терапию флувастатином, лечение следует прекратить.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением показания "гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией" - при данном показании противопоказан детям в возрасте до 9 лет.

Перед началом лечения флувастатином пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время всего периода лечения.

Рекомендуют проводить оценку функции печени у всех пациентов перед началом лечения флувастатином, через 12 недель после начала лечения или повышения дозы и периодически в процессе лечения. Если активность ACT или АЛТ в 3 раза превышает ВГН и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. Имеются сообщения о редких случаях развития гепатита (возможно, лекарственного), который разрешался после прекращения терапии.

Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых потенциальных симптомах или признаках печеночной недостаточности (в т.ч. тошнота, рвота, снижение аппетита, желтуха, ухудшение функций головного мозга, склонность к кровоподтекам, кровотечения) с последующим рассмотрением вопроса о прекращении терапии.

При появлении у пациентов жалоб на необъяснимые диффузные миалгии, мышечную слабость или болезненность и/или выявления выраженного повышения активности КФК следует заподозрить миопатию, миозит или рабдомиолиз. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечных болях неизвестной этиологии, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются общим недомоганием или повышением температуры тела.

Перед началом лечения рекомендуется провести определение активности КФК в следующих случаях: нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц (собственный или семейный анамнез), проявления мышечной токсичности при применении статинов и фибратов в анамнезе, злоупотребление алкоголем, сепсис, артериальная гипотензия, травма, обширное оперативное вмешательство, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия. У пожилых пациентов (старше 65 лет) следует оценить необходимость определения активности КФК при наличии других факторов предрасположенности к рабдомиолизу. В перечисленных случаях следует оценить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска возникновения нежелательных явлений и тщательно наблюдать пациентов. При выраженном повышении активности КФК в 5 раз и более перед началом терапии флувастатином по сравнению с ВГН, следует провести повторное измерение через 5-7 дней для подтверждения результата. При стойком выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН) лечение флувастатином начинать не следует.

В процессе лечения флувастатином при возникновении мышечных симптомов (боль, слабость, судороги), следует определить активность КФК. Лечение должно быть прекращено при выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН). При выраженных мышечных симптомах, вызывающих постоянный дискомфорт, даже если повышение активности КФК ≤ 5 ВГН, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

При прекращении мышечных болей, слабости, судорог и нормализации активности КФК возобновление лечения флувастатином или любым другим ингибитором ГМГ- КоА-редуктазы следует начинать с минимальной дозы и под тщательным медицинским наблюдением.

При одновременном применении флувастатина с варфарином усиливается антикоагулянтное действие последнего.

При одновременном применении с колестирамином уменьшается биодоступность флувастатина, при этом общий гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация флувастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие усиления его метаболизма в печени под влиянием рифампицина, который является индуктором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с циклоспорином сообщалось о случаях развития миалгии и повышения активности КФК.

При одновременном применении с циметидином, ранитидином, омепразолом возможно увеличение абсорбции флувастатина.

При применении флувастатина одновременно с колхицином сообщалось о случаях развития миопатии (боль в мышцах, мышечная слабость и рабдомиолиз).

При одновременном применении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (≥1 г/сут) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности флувастатина или других гиполипидемических средств не отмечено. Однако, поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с любым из вышеуказанных лекарственных средств отмечалось повышение риска развития миопатии, применять такие комбинации следует с осторожностью.

Флувастатин следует применять не ранее чем через 4 ч после приема смол (например, колестирамина), чтобы избежать связывания флувастатина.

Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном, клопидогрелом или амлодипином, поэтому при применении подобных комбинаций не требуется контроль концентрации этих препаратов в плазме крови и коррекции их доз.

При одновременном применении Орнисид усиливает эффект антикоагулянтов кумаринового ряда.

Орнисид пролонгирует миорелаксирующее действие векурония бромида.

При одновременном применении с этанолом не ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу.

Симптомы: эпилептиформные судороги, депрессия, периферический неврит.

Лечение: проводят симптоматическую терапию; при судорогах назначают диазепам.