Лескол Форте и Фтизоэтам

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) в сочетании с диетотерапией; коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной (для замедления прогрессирования заболевания); вторичная профилактика основных серьезных сердечно-сосудистых событий (внезапная смерть от сердечно-сосудистой патологии, перенесенный инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация) у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики.

Дети и подростки старше 9 лет: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией.

• лечение туберкулеза, вызванного чувствительными микобактериями к изониазиду и этамбутолу (все формы и локализации).

Дозу, схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

Препарат Фтизоэтам применяется внутрь, после еды, 1 раз/сут. Дозирование Фтизоэтама проводится по изониазиду из расчета 5-10 мг/кг массы больного.

Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3-4 мес), в последующее время - через день. Общая курсовая доза Фтизоэтама для каждого больного индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Повышенная чувствительность к флувастатину; активный патологический процесс в печени, стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз в крови; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст младше 18 лет, за исключением показания: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией - возраст младше 9 лет.

С осторожностью

При применении флувастатина у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или злоупотребляющих алкоголем; при применении у пациентов с предрасположенностью к рабдомиолизу; при применении у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин или содержание сывороточного креатинина более 250 мкмоль/л), с нарушением тонуса мышц неясного генеза, повышением активности КФК, а также с наследственными мышечными заболеваниями, иммуноопосредованной некротизирующей миопатией, случаями мышечной токсичности при применении других гиполипидемических средств в анамнезе.

Фтизоэтам противопоказан:

• детям до 12 лет;
• пациентам с гиперчувствительностью к изониазиду и этамбутолу;
• при эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• тяжелой коронарной недостаточности;
• циррозе печени;
• острых гепатитах;
• микседеме;
• при неврите зрительного нерва;
• катаракте;
• диабетической ретинопатии;
• бронхиальной астме;
• псориазе;
• гиперурикемия;
• острой подагре;
• язвенной болезни желудка;
• беременности;
• лактации.

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью.

Фтизоэтам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, а также у пациентов с гипотрофией.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, крапивница); очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии, дизестезия, гипестезия, возможно связанные с основным заболеванием.

Со стороны сосудов: очень редко - васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диспепсия; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, отечность лица, экзема, дерматит, буллезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, миозит.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз, КФК, ЩФ.

Изониазид

Со стороны гепато-билиарной системы: может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у лиц пожилого возраста.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, редко - раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической невропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия.

Этамбутол

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, помутнение сознания, дезориентация, галлюцинации, парез, периферический неврит (покалывание в конечностях, онемение, зуд).

Со стороны органов чувств: неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, цветовая слепота, скотома).

Аллергические реакции: дерматит, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия.

Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина Xc-ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Изониазид является специфическим противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженным бактерицидным действием, главным образом, по отношению к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий туберкулеза. Изониазид подавляет синтез миколевой кислоты, которая необходима для образования клеточной стенки микобактерий.

Этамбутол - это синтетический препарат, который оказывает бактериостатический эффект, нарушая синтез РНК в микобактериях. Он обладает активностью только по отношению к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий. Помимо этого, этамбутол предупреждает возникновение штаммов, резистентных к изониазиду и рифампицину.

C_max, AUC, T_1/2 флувастатина зависят от принимаемой лекарственной формы, времени приема пищи, содержания жиров в пище, длительности применения и индивидуальных особенностей метаболизма.

V_d - 330 л. Связывание с белками плазмы - более 98%.

Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень до поступления в системный кровоток. У больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции флувастатина.

Выводится в виде метаболитов через желчные пути (93%), с мочой (6%), в неизмененном виде - 2%. Пути биотрансформации флувастатина не связаны с изоферментами системы цитохрома Р450 и метаболизм практически не изменяется под действием препаратов, влияющих на эту ферментную систему. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают.

Изониазид быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приема внутрь 300 мг изониазида C_max в плазме отмечаются через 1-2 ч.

Связь с белками плазмы - до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование - это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Т_1/2 составляет 0.5-1.6 ч ("быстрые ацетиляторы") или 2-5 ч ("медленные ацетиляторы"). При нарушении функции печени Т_1/2 изониазида удлиняется. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 ч с мочой выводится 75-95% от введенной дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид и др.). Часть изониазида выводится с мочой в неизмененном виде: до 12% при быстром ацетилировании и до 27% при медленном ацетилировании. При выраженной почечной недостаточности у пациентов с медленным ацетилированием возможна кумуляция препарата.

Этамбутол: биодоступность после приема внутрь составляет 75-80%. После однократного приема внутрь этамбутола в дозе 25 мг/кг массы тела максимальные плазменные концентрации отмечаются через 2-4 ч.

Этамбутол хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, кроме спинномозговой жидкости. При туберкулезном менингите 10-50% препарата проникает через мягкую мозговую оболочку.

Связь с белками плазмы крови составляет 20-30%. Т_1/2 составляет 3-4 ч, при почечной недостаточности - увеличивается до 8 ч. Этамбутол подвергается биотрансформации в печени; до 15% препарата превращается в неактивные метаболиты. Этамбутол выводится из организма через почки (до 80%) и желудочно-кишечный тракт (до 20%).

Флувастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста в период терапии флувастатином необходимо применять надежные методы контрацепции. В случае возникновения беременности у пациентки, получающей терапию флувастатином, лечение следует прекратить.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду.

В период беременности Фтизоэтам назначают только по строгим показаниям. Изониазид и этамбутол выделяются с грудным молоком. Женщинам, принимающим Фтизоэтам, нельзя кормить ребенка грудью.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением показания "гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией" - при данном показании противопоказан детям в возрасте до 9 лет.

Перед началом лечения флувастатином пациента следует перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету необходимо соблюдать и во время всего периода лечения.

Рекомендуют проводить оценку функции печени у всех пациентов перед началом лечения флувастатином, через 12 недель после начала лечения или повышения дозы и периодически в процессе лечения. Если активность ACT или АЛТ в 3 раза превышает ВГН и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. Имеются сообщения о редких случаях развития гепатита (возможно, лекарственного), который разрешался после прекращения терапии.

Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых потенциальных симптомах или признаках печеночной недостаточности (в т.ч. тошнота, рвота, снижение аппетита, желтуха, ухудшение функций головного мозга, склонность к кровоподтекам, кровотечения) с последующим рассмотрением вопроса о прекращении терапии.

При появлении у пациентов жалоб на необъяснимые диффузные миалгии, мышечную слабость или болезненность и/или выявления выраженного повышения активности КФК следует заподозрить миопатию, миозит или рабдомиолиз. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о мышечных болях неизвестной этиологии, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются общим недомоганием или повышением температуры тела.

Перед началом лечения рекомендуется провести определение активности КФК в следующих случаях: нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц (собственный или семейный анамнез), проявления мышечной токсичности при применении статинов и фибратов в анамнезе, злоупотребление алкоголем, сепсис, артериальная гипотензия, травма, обширное оперативное вмешательство, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения, неконтролируемая эпилепсия. У пожилых пациентов (старше 65 лет) следует оценить необходимость определения активности КФК при наличии других факторов предрасположенности к рабдомиолизу. В перечисленных случаях следует оценить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска возникновения нежелательных явлений и тщательно наблюдать пациентов. При выраженном повышении активности КФК в 5 раз и более перед началом терапии флувастатином по сравнению с ВГН, следует провести повторное измерение через 5-7 дней для подтверждения результата. При стойком выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН) лечение флувастатином начинать не следует.

В процессе лечения флувастатином при возникновении мышечных симптомов (боль, слабость, судороги), следует определить активность КФК. Лечение должно быть прекращено при выраженном повышении активности КФК (> 5 ВГН). При выраженных мышечных симптомах, вызывающих постоянный дискомфорт, даже если повышение активности КФК ≤ 5 ВГН, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

При прекращении мышечных болей, слабости, судорог и нормализации активности КФК возобновление лечения флувастатином или любым другим ингибитором ГМГ- КоА-редуктазы следует начинать с минимальной дозы и под тщательным медицинским наблюдением.

Во время лечения препаратом пациенты должны воздерживаться от употребления алкоголя.

Для профилактики и лечения периферической невропатии, которая может развиваться на фоне терапии изониазидом, рекомендуется дополнительное назначение пиридоксина (витамина В₆).

В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

Этамбутол может оказывать отрицательное влияние на зрение. Зрение обычно нормализуется после своевременной отмены этамбутола. В редких случаях нормализация зрения может происходить в течение года и более. Необходимо проверять остроту зрения каждого глаза по отдельности и обоих глаз вместе; остроту зрения проверяют до начала лечения и периодически в процессе лечения. При любом изменении остроты зрения пациентам следует сразу же обращаться к врачу. Если выявлено снижение остроты зрения, этамбутол отменяют.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы этамбутола.

Рекомендуется контролировать уровни АЛТ и ACT в плазме и ежемесячно оценивать функцию печени. Изониазид следует отменять только в тех случаях, если уровни трансаминаз более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы, поскольку нередко отмечается бессимптомное преходящее повышение уровня печеночных ферментов, которое не требует прекращения приема препарата. При развитии острого или хронического гепатита изониазид необходимо отменить, в последнем случае возобновлять терапию изониазидом нельзя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме в высоких дозах возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы (периферическая невропатия), что влияет на способность к управлению автомобилем и на работу со сложным оборудованием.

При одновременном применении флувастатина с варфарином усиливается антикоагулянтное действие последнего.

При одновременном применении с колестирамином уменьшается биодоступность флувастатина, при этом общий гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация флувастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие усиления его метаболизма в печени под влиянием рифампицина, который является индуктором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с циклоспорином сообщалось о случаях развития миалгии и повышения активности КФК.

При одновременном применении с циметидином, ранитидином, омепразолом возможно увеличение абсорбции флувастатина.

При применении флувастатина одновременно с колхицином сообщалось о случаях развития миопатии (боль в мышцах, мышечная слабость и рабдомиолиз).

При одновременном применении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (≥1 г/сут) каких-либо клинически значимых изменений биодоступности флувастатина или других гиполипидемических средств не отмечено. Однако, поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с любым из вышеуказанных лекарственных средств отмечалось повышение риска развития миопатии, применять такие комбинации следует с осторожностью.

Флувастатин следует применять не ранее чем через 4 ч после приема смол (например, колестирамина), чтобы избежать связывания флувастатина.

Не было отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном, клопидогрелом или амлодипином, поэтому при применении подобных комбинаций не требуется контроль концентрации этих препаратов в плазме крови и коррекции их доз.

Изониазид

Изониазид замедляет метаболизм некоторых лекарственных препаратов, включая фенитоин, карбамазепин, вальпроат. При одновременном назначении с изониазидом дозы указанных препаратов рекомендуется снижать.

Следует избегать одновременного применения изониазида и дисульфирама, так как это может приводить к психическим расстройствам. Механизм этого взаимодействия не установлен.

Ичониазид повышает сывороточные концентрации карбамазепина и фенитоина, снижает концентрацию в крови кетоконазола и циклоспорина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Снижает эффективность пероральных контрацептивных препаратов, глипизида, толбутамида, теофиллина, толазомида, витамина В₁, усиливает побочные действия фенитоина; подавляет выведение триазолама, усиливает экскрецию витамина В₁, снижает содержание ионов цинка в крови, увеличивает их экскрецию.

Употребление алкоголя на фоне терапии изониазидом может повышать риск возникновения гепатита.

Этамбутол

Одновременное назначение этамбутола и препаратов, обладающих нейротоксическим действием, может увеличивать вероятность развития зрительного нерва и периферических невритов.

Симптомы передозировки: тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов, острый отек легких, нарушение сознания, коматозное состояние, судороги, нарушение дыхания, гипергликемия, метаболический кетоацидоз.

Лечение: промывание желудка с введением внутрь активированного угля, форсированный диурез, общие меры по поддержанию жизненно важных функций, гемодиализ.