Лестродекс и Резогам Н

• ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;
• ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии;
• распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
• распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

Профилактика резус-положительной иммунизации резус-отрицательных женщин, не сенсибилизированных к антигену Rho(D): дородовая профилактика; дородовая профилактика осложнений беременности: аборт или угрожающий аборт, внематочная беременность или пузырный занос; внутриутробная смерть плода, трансплацентарная трансфузия в результате дородового кровотечения, амниоцентеза, биопсии хориона, акушерских манипуляций, например, наружного акушерского поворота, инвазивного вмешательства, кордоцентеза, травмы брюшной полости или терапевтического внутриутробного вмешательства; послеродовая профилактика.

Лечение резус-отрицательных пациентов после переливания несовместимой резус-положительной крови или других препаратов, содержащих эритроциты.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата Лестродекс - по 2.5 мг 1 раз/сут.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

У пациенток с распространенным или метастатическим раком лечение препаратом Лестродекс следует продолжать до явного прогрессирования опухоли.

Не требуется коррекция дозы для пожилых пациенток.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек (КК более 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Heдостаточно данных при применении препарата у пациенток с КК менее 10 мл/мин или пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). При терапии препаратом Лестродекс данной группой пациенток требуется постоянное наблюдение за их состоянием.

Вводят в/в медленно или в/м. В случае геморрагических расстройств, когда в/м инъекции противопоказаны, данное средство следует вводить в/в. Разовая доза составляет 200-300 мкг (1000-1500 ME). Схема и частота введения зависят от показаний и клинической ситуации.

При лечении резус-отрицательных пациентов после переливания несовместимой резус-положительной крови или других препаратов, содержащих эритроциты, требуемая доза должна быть определена специалистом по переливанию крови.

• эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для детей не установлены);
• повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью: выраженная печеночная (класс С по шкале Чайлд-Пью) и почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин), недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Повышенная чувствительность к активному веществу; повышенная чувствительность к иммуноглобулинам человека; в/м путь введения противопоказан лицам с тяжелой тромбоцитопенией или другими нарушениями гемостаза; резус-отрицательные родильницы, сенсибилизированные к антигену Rh₀(D), в сыворотке крови которых обнаружены резус-антитела; новорожденные.

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов (например, «приливы» крови к лицу, алопеция и вагинальные кровотечения).

Частота проявления побочных реакций распределяется следующим образом:

Очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), иногда (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10 000 <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не известна.

Инфекционные и паразитарные заболевании: иногда - инфекции мочевы водя тих путей.

Ддоброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): иногда - боли в опухолевых очагах (не применимо при адъювантном и длительном адъювантном лечении).

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия. повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда -генерализованные отеки.

Со стороны психики: часто - депрессия; иногда - тревога, включая нервозность и раздражительность.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение: иногда - сонливость, бессонница, ухудшение памяти; расстройство чувствительности (дизестезия), включая парестезию; гипестезия, нарушение вкусовых ощущений, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: иногда - катаракта, раздражение глаз, нечеткое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит, включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца; редко - легочная эмболия, артериальный тромбоз, инсульт.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боль в животе, стоматит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожных покровов: очень часто - повышенное потоотделение; часто - апопеция; сыпь, включая эритематозную. макулопапулезную. везикулярную сыпь; псориазоподобные высыпания; иногда - зуд, сухость кожи, крапивница; частота не известна - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия: часто - миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов: иногда - вагинальное кровотечение, выделения из влагатища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - приливы крови, усталость, включая астению; часто - недомогание, периферические отеки; иногда - гипертермия, сухость слизистой оболочки, жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследовании: часто - увеличение массы тела; иногда - снижение массы тела.

Со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные реакции, эритема, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы: редко - артралгия.

Общие реакции: редко - отек, боль, эритема, уплотнение.

Местные реакции: редко - ощущение жара, зуд, сыпь.

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этою фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрои и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остсопороза (6.9% по сравнению с 5.5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

Содержит специфические антитела класса IgG против резус-антигенов Rh₀(D) эритроцитов человека. При беременности и, особенно, в период родов, эритроциты плода могут попасть в кровяное русло матери. Если женщина резус-отрицательная, а плод резус-положительный, женщина может быть иммунизирована резус-антигеном, в результате чего у нее вырабатываются антирезусные антитела, которые проходят через плацентарный барьер и могут вызвать гемолитическую болезнь новорожденного. Пассивная иммунизация иммуноглобулином человека антирезус предотвращает резус-иммунизацию в более чем 99% случаев при условии, если достаточная доза иммуноглобулина антирезус вводится заблаговременно, перед тем как начнется воздействие резус-положительных эритроцитов плода.
Механизм, с помощью которого иммуноглобулин человека антирезус подавляет иммунизацию к резус-положительным эритроцитам, неизвестен. Подавление может быть связано с выведением эритроцитов из кровяного русла до того, как они достигнут иммунокомпетентных участков, или же возможно существование более сложных механизмов, включающих распознавание чужеродных антигенов и презентацию антигенов соответствующими клетками на соответствующих структурах при наличии или в отсутствие антитела.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет 99.9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения C_max летрозола в крови составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7±18.6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола при оценке AUC не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет около 1.87±0.47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T_1/2 составляет 48 ч. Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Поддающиеся измерению показатели содержания антител можно получить приблизительно через 4 ч после в/м введения. C_max в сыворотке обычно достигается через 5 дней. После в/в введения поддающиеся измерению показатели содержания антител определяются сразу же после инъекции. T_1/2 иммуноглобулина человека антирезус составляет 3-4 недели. T_1/2 характеризуется межиндивидуальной вариабельностью. Средний T_1/2 из кровотока у беременных женщин с нормальным уровнем IgG составил 17 дней. IgG и комплексы с IgG разрушаются в клетках РЭС.

Препарат Лестродекс противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Во время терапии препаратом Лестродекс, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

Противопоказан.

У пациенток, у которых не ясен статус постменопаузы, перед началом лечения рекомендуется определение концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола для подтверждения статуса менопаузы.

Нарушение функции почек

Нет достаточных данных применения летрозола у пациенток с КК менее 10 мл/мин. У больных с КК менее 10 мл/мин следует оценить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы.

Нарушение функции печени

Препарат Лестродекс следует применять с осторожностью, только после тщательной оценки соотношения потенциальной пользы и возможного риска у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Влияние на костную ткань

Летрозол сильно влияет на снижение концентрации эстрогенов. У пациенток с остеопорозом и/или переломами в истории болезни или с повышенным риском развития остеопороза, минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом ленситометрии в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки.

Иные меры предосторожности

Поскольку каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, препарата Лестродекс содержит 58.4 мг лактозы в виде лактозы моногидрата, его не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, с тяжелой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку в период терапии препаратом Лестродекс возможно развитие усталости и головокружения, а также сонливости, следует с осторожностью выполнять работу, требующую повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. вождение автомобиля или управление механизмами).

При развитии аллергической или анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить введение лекарственного средства. Необходимые лечебные меры зависят от характера и тяжести побочного эффекта. В случае развития шока следует проводить стандартную медикаментозную противошоковую терапию.

В случае послеродового применения иммуноглобулин человека антирезус предназначен для введения матери.

Иммуноглобулин человека антирезус Rh₀(D) не предназначен для введения резус-положительным пациентам или пациентам, уже иммунизированным к Rh₀(D) антигену.

Пациенты должны находиться под наблюдением не менее 20 минут после введения данного иммуноглобулина.

Было обнаружено, что концентрация IgAв препарате Резогам* Н находится ниже определяемого значения, равного 5 мкг/мл. Тем не менее, данный препарат может содержать следовые количества IgA. Хотя иммуноглобулин человека антирезус успешно используется при лечении пациентов с селективным дефицитом IgA, у лиц с дефицитом IgAмогут вырабатываться антитела к IgAи возникать анафилактические реакции на введение компонентов крови, содержащих IgA. Поэтому врач должен оценить пользу от назначения препарата Резогам Н и риск возможных реакций гиперчувствительности. Поскольку Резогам Н содержит 11,5 мг (0,5 ммоль) натрия хлорида в каждом шприце, данную информацию следует принимать к сведению пациентам, находящимся на контролируемой солевой диете.

Информация по безопасности в отношении инфекционных агентов

При применении препаратов, полученных из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов.

При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2A6 и в умеренной степени - CYP2C19. Следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, поскольку взаимодействие с другими препаратами не изучалось.

Следует отложить активную иммунизацию живыми вирусными вакцинами (например, вакцинами против кори, краснухи, эпидемического паротита или ветряной оспы) на 3 месяца после последнего введения иммуноглобулина человека антирезус, поскольку возможно снижение эффективности живых вирусных вакцин. Если возникает необходимость во введении иммуноглобулина человека антирезус в период через 2-4 недели после введения живой вирусной вакцины, эффективность такой вакцинации может оказаться недостаточной.

После инъекции иммуноглобулина транзиторное повышение пассивно перенесенных антител в крови пациентов может привести к ложноположительным результатам при проведении серологического исследования антител против эритроцитов, например, при постановке пробы Кумбса у новорожденных.

Данный иммуноглобулин может содержать антитела к другим резус-антигенам, например, aнти-Rh(C), которые могут определяться чувствительными серологическими методами после введения препарата.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы при гемодиализе.