Летроза и Нурофен Плюс Н

• ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;
• ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии;
• распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
• распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

• головная и зубная боль;
• мигрени;
• болезненные менструации;
• невралгия;
• боли в спине;
• мышечные и ревматические боли;
• лихорадочное состояние при гриппе и простудных заболеваниях.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Назначают взрослым. Рекомендуемая доза препарата Летроза составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не более 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летроза следует прекратить.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летроза не требуется.

При нарушениях функции печени и/или почек (КК ≥ 10мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

Принимать внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 1-2 таблетки каждые 4-6 ч, запивая водой.

Для достижения быстрого терапевтического эффекта разовая доза может быть увеличена до 400 мг (доза ибупрофена) -2 таблетки 3 раза/сут. Не принимать больше 6 таблеток за 24 ч. Максимальная суточная доза составляет 1200 мг (6 таблеток). Максимальная суточная доза для детей от 12-17 лет составляет 1000 мг (5 таблеток).

Если при приеме препарата в течение 2-3 дней симптомы сохраняются, необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

• эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: нет данных о применении летрозола у пациенток с КК менее 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

• эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ в стадии обострения (в том числе язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в том числе гипокоагуляция), геморрагические диатезы;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• желудочно-кишечные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;
• острое угнетение дыхательного центра;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет;
• токсическая диспепсия;
• гиперчувствительность к любому из ингредиентов, входящих в состав препарата. Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП в анамнезе в т.ч. анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВП; полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты (риносинусит, крапивница, полипы слизистой оболочки носа, бронхиальная астма).

С осторожностью: лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), курение, частое употребление алкоголя, наличие инфекции Helicobacter pylori, приступ бронхиальной астмы, хроническая обструктивная болезнь легких, пожилой возраст, сердечная недостаточность, аритмии, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, судороги, гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, цирроз печени с портальной гипертензией, желчнокаменная болезнь, печеночная и/или почечная недостаточность (КК от 30 до 60 мл/мин), нефротический синдром, гипербилирубинемия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), гастрит, энтерит, колит, заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия), тяжелые соматические заболевания, хирургические вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта или мочевыводящей системы, травма головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипотиреоз, гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, кахексия, длительное использование НПВП, одновременный прием пероральных глюкокортикостероидов (в.т.ч преднизолон), антикоагулянтов (в т.ч. варфарин), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто ( >10%), часто (1-10%), иногда (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия; иногда – тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение АД, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны дыхательной системы: иногда – одышка, кашель.

Дерматологические реакции: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.

Со стороны органов чувств: иногда - катаракта, раздражение глаз, затуманивание зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда – снижение массы тела, жажда.

Прочие: очень часто – приступообразные ощущения жара (приливы); часто - повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки; иногда - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.

При пременении препарата возможно появление следующих побочных эффектов:

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия (абдоминальные боли, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея, метеоризм, запор; редко - изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, которые в ряде случаев осложняются перфорацией и кровотечениями); раздражение или сухость слизистой оболочки ротовой полости, боль во рту, изъязвление слизистой оболочки десен, афтозный стоматит, панкреатит, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха: снижение слуха, звон или шум в ушах; нарушения зрения: токсическое поражение зрительного нерва, неясное зрение или двоение, скотома, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век (аллергического генеза).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, нервозность и раздражительность, психомоторное возбуждение, сонливость, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, редко - асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, тахикардия, брадикардия, повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, аллергический нефрит, нефротический синдром (отеки), полиурия, цистит.

Аллергические реакции: кожная сыпь (обычно эритематозная или крапивница), кожный зуд, отек Квинке, анафилактоидные реакции, анафилактический шок, бронхоспазм или диспноэ, лихорадка, многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивснса-Джонсона), токсический эпидермальиый некролиз (синдром Лайелла), эозинофилия, аллергический ринит.

Со стороны органов кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая, апластическая), тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, лейкопения.

Прочие: усиление потоотделения, опиоидпая зависимость (при длительном бесконтрольном применении).

Лабораторные показатели: время кровотечения (может увеличиваться), концентрация глюкозы в сыворотке (может снижаться), клиренс креатинина (может уменьшаться), гематокрит или гемоглобин (могут уменьшаться), сывороточная концентрация креатинина (может увеличиваться), активность «печеночных» трансаминаз (может повышаться).

При длительном приеме вероятность развития побочных эффектов повышается, частота развития аллергических реакций не зависит от длительности приема препарата.

При появлении побочных эффектов следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Противоопухолевый препарат. Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях. У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений содержания ЛГ и ФСГ в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

Нурофен Плюс Н - комбинированный препарат, оказывает обезболивающее, жаропонижающее, противовоспалительное и противокашлевое действие.

Механизм действия ибупрофена - нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), неизбирательно блокирующего ЦОГ1 и ЦОГ2 - обусловлен торможением синтеза простагландинов - медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции.

Кодеин - анальгетик, действующий на опиоидные рецепторы ЦНС, вызывающий изменение эмоционального восприятия боли и обладающий противокашлевым эффектом.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (TСmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выведение

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (T_1/2) составляет 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (Child-Pugh B) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Child-Pugh C) AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Ибупрофен

Абсорбция - высокая, связь с белками плазмы - 90%. Медленно проникает в полость суставов, задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме. После абсорбции около 60% фармакологически неактивной R-формы медленно трансформируется в активную S-форму. Период полувыведения - 2 ч. Подвергается метаболизму. Выводится почками (в неизменном виде не более 1%) и, в меньшей степени, с желчью.

Кодеин

После приема внутрь быстро всасывается. Связь с белками плазмы - 30%. Время достижения максимальной концентрации в плазме - 2-4 ч. Метаболизируется в печени до активных метаболитов - 10% путем демитилирования переходит в морфин. Выводится почками (5-15% в неизмененном виде и 10% в виде морфина и его метаболитов) и с желчью. T_1/2 - 2.5-4 ч.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летроза не требуется.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь. При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

Больные должны воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции. Препарат не следует принимать при острых болях животе, так как препарат может маскировать симптоматику острых заболеваний (например, острый аппендицит). В период лечения не рекомендуется прием этанола.

При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2А6 и CYP2С19 (последнего - умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимое взаимодействие с изоферментом CYP2С19 маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеуказанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Не рекомендуется одновременный прием таблеток Нурофен Плюс Н с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП. При одновременном назначении ибупрофен снижает противовоспалительное и антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты (возможно повышение частоты развития острой коронарной недостаточности у больных, получающих в качестве антиагрегантного средства малые дозы ацетилсалициловой кислоты, после начала приема ибупрофена). При назначении с антикоагулянтными и тромболитическими лекарственными средствами (алтеплазой, стрептокиназой, урокиназой) одновременно повышается риск развития кровотечений. Одновременный прием с ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) повышает риск развития серьезных ЖКТ кровотечений.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин, увеличивают частоту развития гипопротромбинемии. Циклоспорин и препараты золота усиливают влияние ибупрофена на синтез простагландина в почках, что проявляется повышением нефротоксичности. Ибупрофен повышает плазменную концентрацию циклоспорина невероятность развития его гепатотоксических эффектов. Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают выведение и повышают плазменную концентрацию ибупрофена. Индукторы микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, повышая риск развития тяжелых интоксикаций. Ингибиторы микросомального окисления - снижают риск гепатотоксического действия. Снижает гипотензивную активность вазодилататоров, натрийуретическую у фуросемида и гидрохлоротиазида. Снижает эффективность урикозурических препаратов, усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков. Усиливает побочные эффекты минералокортикоидов, глюкокортикоидов, эстрогенов, этанола. Усиливает эффект пероральных гипогликемических лекарственных средств и инсулина, производных сульфонилмочевины.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию. Увеличивает концентрацию в крови дигоксина, препаратов лития, метотрексата. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности. Препараты и напитки, содержащие кофеин усиливают анальгезирующий эффект.

Кодеин усиливает тормозящее влияние этанола на скорость психомоторных реакций. При одновременном применении этанола, миорелаксантов, а также лекарственных средств (ЛС), угнетающих ЦНС, возможно усиление седативного эффекта, подавление дыхательного центра и угнетение ЦНС. При одновременном приеме с другими опиоидными анальгетиками повышает риск угнетения ЦНС, дыхания, снижения АД. Усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических ЛС (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов), барбитуратов и ЛС для общей анестезии. Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами. Налоксон снижает эффект опиоидиых анальгетиков, а также вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС, могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов буторфанола, налбуфина и пентазоцина, которые были назначены для устранения нежелательных эффектов других опиоидов, может ускорять появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости. Налтрексон ускоряет появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения), снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой), не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией ЛС с антихолинергической активностью, противодиарейные ЛС (в т.ч. лоперамид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС.

С осторожностью следует применять одновременно с ингибиторами МАО из-за возможного перевозбуждения или торможения с возникновением гипер- или гипотензивных кризов (вначале для оценки эффекта взаимодействия дозу следует снизить до 1/4 от рекомендуемой). Снижает эффект метоклопрамида.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Симптомы: боли в животе, тошнота, рвота, заторможенность, сонливость, депрессия, головная боль, шум в ушах, метаболический ацидоз, кома, острая почечная недостаточность, снижение АД, брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, остановка дыхания.

Лечение: промывание желудка (только в течение часа после приема), активированный уголь, щелочное питье, форсированный диурез, симптоматическая терапия. При угнетении дыхания используют специфический опиоидный антагонист - налоксон.