Лефлуномид и Мулмилида

Базисная терапия ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Лечение множественной миеломы - в комбинации с дексаметазоном у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Начальная доза - 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Поддерживающая доза - 10-20 мг 1 раз/сут.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детородный возраст; отсутствие возможности соблюдать необходимые меры контрацепции; детский возраст; повышенная чувствительность к леналидомиду.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже - ГГТ, ЩФ, билирубина); редко - гепатит, желтуха, холестаз; в отдельных случаях - печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - тендовагинит; возможны - разрыв связок.

Дерматологические реакции: часто - выпадение волос, экзема, сухость кожи; возможны - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); возможны - анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редко - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; в отдельных случаях - агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные - крапивница; в отдельных случаях - анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК.

Прочие: в отдельных случаях - развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Наиболее часто при применении комбинации леналидомид/дексаметазон: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд кожи.

Общие реакции: очень часто - слабость, астения.

Средство с антипролиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Противоопухолевое средство, иммуномодулятор, который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНОα, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона гамма-1, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

После приема внутрь абсорбция составляет 82-95%. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. C_max метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%.

Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T_1/2 - около 2 недель.

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение происходит быстрее и T_1/2 уменьшается.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

После приема внутрь леналидомид быстро всасывается. При этом C_max достигается через 0.625-1.5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции.

У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом C_max достигается через 0.5-4 ч после приема, как в 1-й день, так и на 28-й день. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным С_max и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22.7% и 29.2% соответственно.

Примерно 60% леналидомида выводится почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер. T_1/2 повышается с увеличением дозы, примерно с 3 ч при приеме дозы 5 мг до приблизительно 9 ч при приеме дозы 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода (с частотой до 30%). Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если леналидомид применяется при беременности.

Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.

Применение возможно только после тщательного медицинского обследования пациента.

Перед началом лечения следует иметь в виду возможность увеличения числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения лефлуномидом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру "отмывания".

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Учитывая длительный T_1/2 лефлуномида, в период лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном применении леналидомида и дексаметазона очень высок.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье.

В течение первых 2-х месяцев лечения леналидомидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности леналидомида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном применении леналидомида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью развития гипотиреоза под влиянием леналидомида.

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. Следует контролировать состояние таких пациентов и проводить соответствующую профилактику.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение одной недели после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".

Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность изофермента CYP2С9. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид), нельзя исключить развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, AUC - 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с леналидомидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов.

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Поэтому на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.