Лефомид и Фокусин

Базисная терапия ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

• лечение функциональных расстройств при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Начальная доза - 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Поддерживающая доза - 10-20 мг 1 раз/сут.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.

Препарат принимают внутрь в дозе 400 мкг (1 капс.)/сут.

Капсулы следует принимать после первого приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Фокусин может назначаться, как в виде монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• выраженная печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять препарат при хронической почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин), артериальной гипотензии (в т.ч. ортостатической), запланированной операции по поводу катаракты, при одновременном применении мощных и умеренно активных ингибиторов изофермента CYP3А4 (например, кетоконазол, вориконазол).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже - ГГТ, ЩФ, билирубина); редко - гепатит, желтуха, холестаз; в отдельных случаях - печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - тендовагинит; возможны - разрыв связок.

Дерматологические реакции: часто - выпадение волос, экзема, сухость кожи; возможны - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); возможны - анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редко - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; в отдельных случаях - агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные - крапивница; в отдельных случаях - анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК.

Прочие: в отдельных случаях - развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Частота нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - синкопальные состояния; частота неизвестна - нарушение сна (сонливость или бессонница).

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит; частота неизвестна - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, запор или диарея; частота неизвестна - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм; частота неизвестна - нарушения эякуляции (в т.ч. ретроградная эякуляция), снижение либидо.

Общие расстройства: нечасто - астенический синдром; частота неизвестна - боль в спине, боль в грудной клетке.

Средство с антипролиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α_1А-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и α_1D-адренорецепторы мочевого пузыря, что приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, улучшению функции детрузора, уменьшению симптомов обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала применения препарата, хотя у ряда пациентов уменьшение выраженности симптомов отмечается после приема первой дозы.

Способность тамсулозина воздействовать на α_1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с α_1В-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД.

После приема внутрь абсорбция составляет 82-95%. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. C_max метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%.

Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T_1/2 - около 2 недель.

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение происходит быстрее и T_1/2 уменьшается.

Всасывание

После приема внутрь тамсулозин быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность препарата - около 100%.

После однократного приема препарата Фокусин внутрь в дозе 400 мкг C_max активного вещества в плазме достигается через 6 ч.

Распределение

Через 5 дней курсового приема значения C_max активного вещества в плазме крови на 60-70% выше, чем C_max после однократного приема препарата.

Связывание с белками плазмы - 99%. V_d тамсулозина незначительный (приблизительно 0.2 л/кг).

Метаболизм

Тамсулозин не подвергается эффекту "первого прохождения" и медленно биотрансформируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α_1А-адренорецепторам. Большая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде.

Выведение

Тамсулозин выводится почками, 9% дозы выводится в неизмененном виде.

T_1/2 тамсулозина при однократном приеме - 10 ч, после многократного приема - 13 ч, конечный T_1/2 - 22 ч.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

Применение возможно только после тщательного медицинского обследования пациента.

Перед началом лечения следует иметь в виду возможность увеличения числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения лефлуномидом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру "отмывания".

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Учитывая длительный T_1/2 лефлуномида, в период лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.

До начала терапии препаратом Фокусин необходимо исключить наличие других заболеваний, которые могут вызывать такие же симптомы, как и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует проводить обследование предстательной железы (пальцевое ректальное обследование, определение ПСА).

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов, при лечении препаратом Фокусин в отдельных случаях может наблюдаться снижение АД, которое может приводить к обморочному состоянию. Препарат Фокусин следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к ортостатической гипотензии.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациента следует усадить или уложить.

Имеются сообщения о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

При развитии ангионевротического отека, а также других иммунологических реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, применение препарата следует немедленно прекратить. Пациент должен находиться под наблюдением врача до ликвидации данного патологического состояния; повторное назначение тамсулозина не допускается.

При проведении хирургических операций по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших тасмулозина гидрохлорид на момент операции и в прошлом, имело место развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка). Возникновение синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза может приводить к повышению риска осложнений со стороны органа зрения во время и после операции.

Тамсулозина гидрохлорид не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, кетоконазол, вориконазол) у пациентов с фенотипом "медленного метаболизма" по изоферменту CYP2D6.

Тамсулозин не предназначен для применения у женщин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае возникновения головокружения необходимо воздержаться от управления автотранспортом и выполнения других потенциально опасных видов деятельности.

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".

Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность изофермента CYP2С9. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид), нельзя исключить развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия.

Одновременное применение тамсулозина с другими альфа₁-адреноблокаторами может привести к снижению АД.

Диклофенак и непрямые антикоагулянты (варфарин) несколько увеличивают скорость выведения тамсулозина.

Циметидин повышает концентрацию тамсулозина в плазме, а фуросемид - снижает (существенного клинического значения не имеет).

При одновременном применении тамсулозина с атенололом, эналаприлом или теофиллином признаки лекарственного взаимодействия отсутствовали.

В условиях in vitro введение диазепама, пропранолола, трихлорметиазида, хлормадинона, амитриптилина, диклофенака, глибенкламида, симвастатина и варфарина не приводило к изменению свободной фракции тамсулозина в плазме крови. Тамсулозин также не оказывал влияния на свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Одновременное применение тамсулозина и мощных ингибиторов CYP3А4 может вызывать повышение системной экспозиции тамсулозина. Одновременное применение тамсулозина с кетоконазолом (мощным ингибитором изофермента CYP3А4) приводило к возрастанию показателей AUC и C_max тамсулозина в 2.8 раза и 2.2 раза, соответственно.

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 у пациентов с фенотипом "медленного метаболизма" по изоферменту CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тамсулозина с мощными и умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: проведение кардиотропной терапии, общей поддерживающей терапии, контроль функции почек, введение объемозамещающих растворов или сосудосуживающих препаратов. Для предотвращения дальнейшей абсорбции тамсулозина возможно промывание желудка, прием активированного угля или осмотического слабительного.