Лефомид и Марелин

Базисная терапия ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Начальная доза - 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Поддерживающая доза - 10-20 мг 1 раз/сут.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, повышенная чувствительность к салицилатам (в т.ч. аспириновая триада), эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, бронхиальная астма, хроническая сердечная недостаточность, кардиосклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, желудочковая тахикардия, эндокардит, миокардит, AV-блокада II-III степени, отеки, артериальная гипертензия, нарушения свертываемости крови, выраженная почечная недостаточность, острый и хронический гломерулонефрит, тяжелые нарушения функции печени, снижение слуха, патология вестибулярного аппарата, одновременный прием метотрексата в дозе ≥15 мг/нед., дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, возраст до 18 лет.

С осторожностью: сопутствующая терапия антикоагулянтами; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе); врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); подагра; гиперурикемия; почечная и/или печеночная недостаточность; ХОБЛ, сенная лихорадка, полипоз носа, одновременное применение метотрексата в дозе менее 15 мг/нед.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже - ГГТ, ЩФ, билирубина); редко - гепатит, желтуха, холестаз; в отдельных случаях - печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - тендовагинит; возможны - разрыв связок.

Дерматологические реакции: часто - выпадение волос, экзема, сухость кожи; возможны - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); возможны - анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редко - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; в отдельных случаях - агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные - крапивница; в отдельных случаях - анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК.

Прочие: в отдельных случаях - развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны органа слуха: снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: приступы удушья, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия, боль в эпигастральной области, диспепсия (тошнота, рвота, изжога, диарея).

Со стороны свертывающей системы крови: снижение свертываемости крови, кровотечение.

Прочие: нарушение функции печени/почек, усиление потоотделения, сыпь, кожный зуд.

Средство с антипролиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Комбинированный препарат. Оказывает спазмолитическое, диуретическое и противовоспалительное действие. Способствует отхождению почечных конкрементов, состоящих из оксалатов и фосфатов кальция. Снимает и уменьшает болевой синдром при почечной колике. Повышает диурез. Подкисляет мочу при ее стойкой щелочной реакции.

После приема внутрь абсорбция составляет 82-95%. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. C_max метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%.

Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T_1/2 - около 2 недель.

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение происходит быстрее и T_1/2 уменьшается.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

Применение возможно только после тщательного медицинского обследования пациента.

Перед началом лечения следует иметь в виду возможность увеличения числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения лефлуномидом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру "отмывания".

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Учитывая длительный T_1/2 лефлуномида, в период лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Препарат содержит гликозид ландыша, что следует учитывать пациентам, принимающим сердечные гликозиды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".

Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность изофермента CYP2С9. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид), нельзя исключить развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия.

Салициламид усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, а также побочные эффекты минерало- и глюкокортикоидов, эстрогенов, гепато- и нефротоксичных лекарственных средств.

Снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств, диуретиков, урикозурических лекарственных средств.

Индукторы микросомального окисления в печени (в т.ч. фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают метаболизм салициламида.

При одновременном применении с этанолом возрастает риск развития острого панкреатита.

Антациды и колестирамин снижают абсорбцию салициламида.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности салициламида.

На фоне лечения салициламидом усиливаются побочные эффекты метотрексата.