Лефомид и Ризендрос

Базисная терапия ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

• лечение установленного постменопаузного остеопороза;
• лечение остеопороза у мужчин при высоком риске переломов.

Начальная доза - 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Поддерживающая доза - 10-20 мг 1 раз/сут.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, и запивая обычной водой (>120 мл). Предпочтительно принимать препарат, находясь в положении стоя. После приема таблетки пациенту не следует принимать горизонтальное положение в течение 30 мин.

Препарат необходимо принимать в один и тот же день недели. Всасывание ризедроновой кислоты зависит от приема пищи, поэтому принимать Ризендрос следует не менее чем за 30 мин перед первым приемом пищи, другого лекарственного препарата или напитка (отличного от воды).

Взрослым препарат назначают в дозе 35 мг 1 раз в неделю.

В случае пропуска приема препарата необходимо принять его в тот день, когда пациент об этом вспомнил. Затем следует вернуться к приему 1 таблетки 1 раз в неделю в день обычного приема. Не следует принимать 2 таблетки в один и тот же день.

Во время лечения рекомендуется соблюдение адекватной диеты с достаточным содержанием кальция и витамина D. При необходимости возможно дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Потребность в продолжении терапии следует определять индивидуально у каждого пациента на основании оценки соотношения пользы и риска применения препарата Ризендрос , в особенности после 5 и более лет применения.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется, т.к. показатели биодоступности, распределения и выведения препарата у данной группы пациентов (в возрасте старше 60 лет) существенно не отличаются от соответствующих показателей у молодых пациентов. Аналогичные показатели были зарегистрированы и у очень пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин) не требуется коррекции дозы и режима дозирования препарата. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата противопоказано ввиду недостаточных данных о его эффективности и безопасности.

• гипокальциемия;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. в анамнезе), у пациентов с нарушением функции пищевода в анамнезе (таких как стриктура или ахалазия);
• при невозможности находиться в вертикальном положении, по крайней мере, 30 мин после приема таблетки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже - ГГТ, ЩФ, билирубина); редко - гепатит, желтуха, холестаз; в отдельных случаях - печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - тендовагинит; возможны - разрыв связок.

Дерматологические реакции: часто - выпадение волос, экзема, сухость кожи; возможны - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); возможны - анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редко - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; в отдельных случаях - агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные - крапивница; в отдельных случаях - анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК.

Прочие: в отдельных случаях - развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Большая часть нежелательных эффектов, наблюдаемых в ходе клинических исследований, были от легкой до умеренной степени тяжести, и, как правило, не требовали прекращения терапии.

Нежелательные явления перечислены ниже с условным разделением на следующие группы: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (не может быть установлена на основании доступных данных).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, тошнота, абдоминальные боли, диарея; нечасто - гастрит, эзофагит, дисфагия, дуоденит, язва пищевода; редко - глоссит, стриктура пищевода; частота неизвестна - тяжелые нарушения функции печени (в большинстве сообщаемых случаев пациенты также получали другие препараты, способные вызвать нарушения функции печени).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - головокружение, астения, повышенная утомляемость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечные боли; редко - судороги икроножных мышц; очень редко - остеонекроз челюсти (после экстракции зуба или воспаления полости рта).

Со стороны органов чувств: нечасто - ирит (гиперемия склеры, боль в глазах); редко - амблиопия, нечеткость зрительного восприятия, сухость слизистой оболочки глаз, звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция.

Прочие: инфекции (в т.ч. мочевыводящих путей), повышение АД; частота неизвестна - выпадение волос, незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфатов.

Средство с антипролиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Ингибитор костной резорбции. Относится к группе бисфосфонатов, регулирует фосфорно-кальциевый обмен, снижает костную резобрцию, стимулирует остеогенез.

Ризедроновая кислота связывается с гидроксиапатитом на клеточном уровне и подавляет функцию остеокластов, снижает костную резорбцию. Время достижения максимального терапевтического эффекта - 3-6 мес, продолжительность терапевтического действия - 12 мес.

После приема внутрь абсорбция составляет 82-95%. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. C_max метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%.

Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T_1/2 - около 2 недель.

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение происходит быстрее и T_1/2 уменьшается.

Всасывание

Всасывание препарата после приема внутрь относительно быстрое, и составляет приблизительно 1 ч. Средняя биодоступность препарата - 0.63%, снижается при приеме пищи.

Распределение и метаболизм

Связывание белками плазмы - 24%. V_d - 6.3 л/кг. Нет данных, подтверждающих системный метаболизм ризедроновой кислоты.

Выведение

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится почками в течение 24 ч. Средний почечный клиренс составляет 105 мл/мин и средний общий клиренс составляет 122 мл/мин. Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата, имеется линейная зависимость между почечным клиренсом и клиренсом креатинина.

Неабсорбированная ризедроновая кислота выводится через кишечник в неизмененном виде.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

Отсутствуют достаточные данные о применении ризедроната натрия у беременных женщин. Экспериментальные исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях у животных было отмечено, что небольшое количество ризедроната натрия выделяется с грудным молоком.

Ризедронат натрия не следует применять при беременности и в период лактации.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется, т.к. показатели биодоступности, распределения и выведения препарата у данной группы пациентов (в возрасте старше 60 лет) существенно не отличаются от соответствующих показателей у молодых пациентов. Аналогичные показатели были зарегистрированы и у очень пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше).

Данные об эффективности бисфосфонатов, включая ризедронат, у женщин пожилого возраста (>80 лет) являются ограниченными.

Применение возможно только после тщательного медицинского обследования пациента.

Перед началом лечения следует иметь в виду возможность увеличения числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения лефлуномидом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру "отмывания".

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Учитывая длительный T_1/2 лефлуномида, в период лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Перед началом терапии препаратом необходимо провести коррекцию гипокальциемии, а также другой патологии, оказывающей влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушение функции паращитовидных желез, дефицит витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходим их дополнительный прием.

Эффективность бисфосфонатов в лечении постменопаузного остеопороза была доказана у пациентов с низкой минеральной плотностью костной ткани и/или ранее имевшимися переломами. Пожилой возраст или наличие клинических факторов риска переломов сами по себе не являются достаточными критериями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Данные об эффективности бисфосфонатов, включая ризедронат, у женщин пожилого возраста (>80 лет) являются ограниченными.

Применение бисфосфонатов ассоциировано с возникновением эзофагита, гастрита, язв пищевода и гастродуоденальных язв. Поэтому препарат Ризендрос следует применять с осторожностью:

• у пациентов, которые имеют в анамнезе нарушения функции пищевода, замедляющие пищеводный транзит или опорожнение (например, стриктуру или ахалазию пищевода);
• у пациентов, которые не могут оставаться в вертикальном положении в течение как минимум 30 мин после приема таблетки;
• у пациентов с активными или недавними заболеваниями пищевода или верхних отделов ЖКТ (включая установленный диагноз пищевода Барретта).

Следует предупреждать пациентов о необходимости строгого соблюдения инструкции по дозированию препарата Ризендрос и проявлять настороженность относительно любых признаков или симптомов со стороны пищевода. Пациентов следует проинструктировать о необходимости своевременного обращения за медицинской помощью в случаях, если у них развиваются симптомы раздражения пищевода, такие как дисфагия, боли при глотании, загрудинная боль или впервые появившаяся/усугубившаяся изжога.

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти после экстракции зуба и/или локального инфицирования (включая остеомиелит) у онкологических пациентов. До начала лечения бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, онкологическое заболевание, химиотерапия, лучевая терапия, терапия кортикостероидами, низкий уровень гигиены полости рта) следует проводить стоматологическое обследование с соответствующим терапевтическим лечением зубов. Во время лечения таким пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических вмешательств.

Пища, напитки (кроме обычной воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий) препятствуют всасыванию бисфосфонатов, поэтому их не следует принимать одновременно с препаратом Ризендрос .

На фоне терапии бисфосфонатами сообщалось об атипичных подвертлужных и диафизарных переломах бедра преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти переломы возникали после минимальной травмы либо без нее. Во время обследования пациента при подозрении на наличие атипичного перелома бедра следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами на основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенту следует рекомендовать сообщать о любой боли в области бедренной кости, тазобедренного сустава или паха. Каждого пациента с наличием в клинической картине таких симптомов следует обследовать на предмет атипичного перелома бедра.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Ризендрос на способность управлять транспортными средствами и занятие видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Однако препарат в редких случаях может вызывать головокружение, астению и повышенную утомляемость, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания".

Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность изофермента CYP2С9. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид), нельзя исключить развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия.

Лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий, могут снижать абсорбцию препарата.

Отсутствуют клинически значимые взаимодействия с НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторами протонового насоса, антацидными лекарственными средствами, блокаторами медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, ГКС, антикоагулянтами, противосудорожными препаратами, сердечными гликозидами.

Препарат совместим с препаратами для ЗГТ.

Симптомы (потенциально возможны): гипокальциемия.

Лечение: прием молока, назначение антацидов, содержащих магний, кальций или алюминий. При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка.