Ливазо и Примаксетин

• для снижения повышенного общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

• лечение преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.

Препарат принимают внутрь, таблетки необходимо проглатывать целиком.

Предпочтителен прием таблетки в одно и то же время суток, лучше вечером, в соответствии с циркадным ритмом липидного обмена. До начала и в процессе лечения пациенты должны придерживаться гипохолестеринемической диеты.

Начальная доза препарата - 1 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее 4 недель до 2 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с концентрациями ХС-ЛПНП, целью лечения и ответом пациента на лечение. Большинству пациентов требуется доза 2 мг. Максимальная суточная доза - 4 мг.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.

При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с отражением КК или СКФ) препарат Ливазо следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы препарата 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Применение препарата Ливазо у детей и подростков старше 6 лет возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.

У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией стандартная начальная доза составляет 1 мг 1 раз/сут. Коррекция дозы должна осуществляться с интервалами в 4 или более недели. Дозы должны подбираться индивидуально в соответствии с уровнями ХС-ЛПНП, целью терапии и ответом пациента на лечение. У детей в возрасте от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. У детей в возрасте от 10 лет и старше максимальная суточная доза составляет 4 мг.

Безопасность и эффективность препарата Ливазо для детей в возрасте до 6 лет не изучалась.

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Примаксетин можно принимать независимо от приема пищи.

Не следует начинать прием препарата с дозы 60 мг.

В случае возникновения ортостатической гипотензии на фоне приема препарата в дозе 30 мг увеличивать дозу до 60 мг не рекомендуется.

Взрослые мужчины от 18 до 64 лет

Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 ч до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг ее можно увеличить до 60 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема дозы - 1 раз в 24 ч.

После приема препарата в течение первых 4 недель (или, по крайней мере, 6 доз препарата) врач должен оценить соотношение польза/риск применения препарата для принятия решения о целесообразности дальнейшей терапии.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность. Прием препарата Примаксетин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Препарат Примаксетин противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Примаксетин до 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 или у пациентов, принимающих активные ингибиторы CYP2D6 одновременно с препаратом Примаксетин .

Пациенты, получающие активные или умеренно активные ингибиторы CYP3A4. Одновременный прием активных ингибиторов CYP3A4 противопоказан. При одновременном приеме препарата Примаксетин с умеренно активными ингибиторами CYP3A4 доза препарата должна быть снижена до 30 мг.

Отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

Отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата более 24 недель. При необходимости применения препарата дольше указанного срока оценку соотношения польза/риск необходимо проводить не реже чем 1 раз в 6 мес.

• повышенная чувствительность к питавастатину, вспомогательным компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью или класс С по классификации Чайлд-Пью), заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста;
• возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не изучались).
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

При наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, указание в личном или семейном анамнезе на наследственные мышечные заболевания и указание в анамнезе на мышечную токсичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, наличие в анамнезе заболеваний печени, злоупотребление алкоголем, возраст старше 70 лет.

Препарат Ливазо не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после их отмены.

• повышенная чувствительность к дапоксетина гидрохлориду или любому другому компоненту препарата;
• выраженные заболевания сердца (например, сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (AV-блокада II-III степени или СССУ) при отсутствии постоянного кардиостимулятора, выраженная ИБС или поражение клапанного аппарата);
• одновременный прием ингибиторов МАО и прием в течение 14 дней после прекращения их применения; аналогично, МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин ;
• одновременный прием тиоридазина и в течение 14 дней после прекращения его применения; аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин ;
• одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклических антидепрессантов и других препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, препараты зверобоя (Hypericum perforatum) и в течение 14 дней после прекращения приема этих препаратов; аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин ;
• одновременный прием с активными ингибиторами CYP3A4, в т.ч. с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В случае наличия в анамнезе установленной или предполагаемой ортостатической гипотензии, а также наличия в анамнезе мании/гипомании или биполярного расстройства прием препарата Примаксетин противопоказан.

С осторожностью:

• почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 и умеренными ингибиторами CYP3A4 у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4);
• одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений.

В контролируемых клинических исследованиях при приеме в рекомендуемых дозах менее 4% пациентов, получавших лечение препаратом Ливазо, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Самой частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была миалгия.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие нежелательные реакции: очень часто (≥10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия.

Нарушения психики: часто - нарушения сна (бессонница).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто - запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто - боли в животе, сухость во рту, рвота; редко - глоссодиния, острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); редко - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - астения, недомогание, утомляемость, отек периферический.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях после приема препарата Ливазо наблюдалось увеличение активности креатинкиназы в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1.8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у одного пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг препарата Ливазо (0.04%) в программе клинических исследований.

Популяция пациентов детского возраста

В базу данных по клинической безопасности включены данные по безопасности 142 пациентов детского возраста, получавших питавастатин, среди которых 87 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет, 55 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет. Всего 91 пациент принимал питавастатин в течение 1 года, 12 пациентов принимали питавастатин в течение 2.5 лет, и 2 пациента - в течение 3 лет. Менее 3% пациентов, получавших лечение питавастатином, были исключены из исследования из-за нежелательных явлений. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями, связанными с питавастатином, в программе клинических испытаний являлись головная боль (4.9%), миалгия (2.1%) и боли в области живота (4.9%). На основе доступных данных частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций, предполагается, являются одинаковыми как для детей и подростков, так и для взрослых.

Опыт постмаркетингового применения

Было проведено двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, но не 4 мг. У 10.4% пациентов были зарегистрированы нежелательные явления, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7.4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений. Частота возникновения миалгии составляла 1.08%. Большинство нежелательных явлений были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных явлений была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20.4%) или заболевание печени или почек (13.5%).

Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрационного наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях, при применении препарата в рекомендуемых дозах, приведены ниже.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени, заболевание печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, рабдомиолиз.

В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись два сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0.01% пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию у пациентов, лечившихся препаратом Ливазо во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в т.ч. о рабдомиолизе с летальным исходом.

Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных явлениях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях):

Со стороны нервной системы: нечасто - гипестезия.

Со стороны ЖКТ: редко - дискомфорт в животе.

Нежелательные явления при применении других статинов:

• нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
• амнезия;
• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочном лечении;
• сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

В клинических исследованиях зарегистрированы следующие побочные реакции, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11.0% и 22.2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5.8% и 10.9%), головная боль (5.6% и 8.8%), диарея (3.5% и 6.9%), бессонница (2.1% и 3.9%), усталость (2.0% и 4.1%). Самыми частыми явлениями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2.2% пациентов) и головокружение (1.2%).

Нежелательные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

Психические нарушения: часто - тревожность, ажитация, беспокойство, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто - депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушения сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия; нечасто - обморок, в т.ч. вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, извращение вкуса, гиперсомния, летаргия, седативное состояние, угнетение сознания; редко - головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз, боль в области глаза, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови; нечасто - прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение АД, повышение систолического АД; редко - "приливы" тепла.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, зевота.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, запор, боли в области живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - зуд, холодный пот.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - отсутствие эякуляции, нарушение оргазма, в т.ч. аноргазмия у мужчин, парестезия половых органов мужчин.

Общие реакции: часто - слабость, раздражительность; нечасто - астения, чувство жара, ощущение тревоги, ощущение недомогания, чувство опьянения.

Изменения лабораторных показателей: часто - повышение АД; нечасто - увеличение ЧСС, увеличение диастолического АД, увеличение случаев ортостатической артериальной гипотензии.

Описание отдельных побочных эффектов

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях. Данные нежелательные явления расценены как связанные с применением препарата. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 ч после приема препарата, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.

Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших более высокие дозы препарата.

Эффекты при отмене препарата

При внезапной отмене длительно применяемых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для лечения хронических депрессивных расстройств отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, ажитация, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания. Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов отмены в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата после 62 дней применения.

Питавастатин - конкурентный ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина - образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Доказана эффективность препарата Ливазо в отношении снижения концентрации общего холестерина (OXC) в плазме крови, холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), холестерина ЛПОНП (ХС-ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина В (Аро-В), а также повышения концентрации холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (Аро-А1) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)

* Неоткорректированное.

При лечении первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии, при назначении в терапевтических дозах, питавастатин достоверно снижал концентрацию ХС-ЛПНП, ОХС, ХС-не-ЛПВП, ТГ и Аро-В и повышал концентрацию ХС-ЛПВП и Аро-А1. Уменьшалось соотношение ОХС/ХС-ЛПВП и Аро-В/Аро-А1. При применении препарата Ливазо в дозе 2 мг достигалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на 38-39%, и на 44-45% - при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев при назначении дозы 2 мг достигался целевой показатель лечения ХС-ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS).

При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении препарата Ливазо в дозе 1, 2 или 4 мг значения ХС-ЛПНП уменьшались на 31%, 39.0% и 44.3% соответственно. Целевой уровень, установленный EAS, достигался у 90% пациентов.

При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска, или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, около 80% пациентов достигали целевых показателей ХС-ЛПНП. Уровень ХС-ЛПНП в этих группах пациентов снижался на 44% и 41% соответственно.

Атеросклероз

При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого УЗИ, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8-12 месяцев приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113.0 до 105.4 мм³).

Сахарный диабет

У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении препарата Ливазо в дозах 1 мг/сут или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39.9% против 45.7% на протяжении периода 2.8 года, отношение рисков составило 0.82.

Данные мета-анализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект препарата Ливазо в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.

Популяция пациентов детского возраста

У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии (уровень ХС-ЛПНП в плазме крови натощак ≥160 мг/дл (4.1 ммоль/л) или ХС-ЛПНП ≥130 мг/дл (3.4 ммоль/л) и дополнительными факторами риска) назначение питавастатина в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг 1 раз/сут в течение 12 недель позволило снизить ХС-ЛПНП на 23.5%, 30.1% и 39.3% соответственно.

У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии, принимавших питавастатин 52 недели, среднее значение ХС-ЛПНП снизилось до 37.8%. 47 пациентов (42.0%) достигли целевого значения ХС-ЛПНП <130 мг/дл и 23 пациента (20.5%) достигли оптимального значения ХС-ЛПНП <110 мг/дл. Снижение среднего значения ХС-ЛПНП составило 40.2% в группе пациентов 6-10 лет (n=42), 36.7% в группе 10-16 лет (n=61) и 34.5% в группе 16-17 лет (n=9). Ответ пациентов на терапию питавастатином не зависел от пола пациента. Средний уровень ОХС снизился на 29.5%, а средний уровень ТГ снизился на 7.6% к концу исследования.

ВИЧ-популяция

Влияние питавастатина и других статинов на уровень ХС-ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющих ВИЧ.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз/сут, уровень ХС-ЛПНП снизился на 31% через 12 недель и на 30% через 52 недели терапии.

Средство для лечения преждевременной эякуляции, ингибитор обратного захвата серотонина.

Предполагается, что механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. Постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в т.ч. плеоптическим и паравентрикулярным.

Всасывание

Питавастатин быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ, С_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. С_max питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.

Распределение

Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний V_d составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и OATP1B3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для Р-гликопротеина.

Метаболизм

В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

Выведение

Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. T_1/2 из плазмы варьирует от 5.7 ч (однократный прием) до 8.9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43.4 л/ч после однократного приема внутрь.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. При оценке фармакокинетики питавастатина у пациентов пожилого возраста старше 65 лет AUC питавастатина была в 1.3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1.6 раз выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3.9 раз выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе, отмечалось увеличение AUC в 1.8 раз и 1.7 раз соответственно.

Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1.6 раз в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности препарата Ливазо.

Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности (японская и европеоидная популяции), такие факторы, как пол и возраст не влияли на фармакокинетику питавастатина.

Популяция пациентов детского возраста. Фармакокинетические данные относительно применения у детей и подростков ограничены. Выборочный отбор образцов выявил дозозависимую динамику концентрации питавастатина в плазме крови через 1 ч после приема дозы. Также отмечалось, что концентрация питавастатина через 1 ч после приема дозы была (обратно пропорционально) связана с массой тела и могла быть выше у детей, чем у взрослых.

Всасывание

Дапоксетин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15-76%). После однократного перорального приема дапоксетина натощак в дозах 30 мг и 60 мг C_max вещества в плазме крови составляет 297 нг/мл (через 1.01 ч) и 498 нг/мл (через 1.27 ч) соответственно.

Прием жирной пищи умеренно уменьшает C_max дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и время достижения C_max в плазме крови. Однако степень всасывания дапоксетина при этом не изменяется. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Примаксетин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин быстро распределяется по организму со средним V_d в равновесном состоянии 162 л. При в/в введении у людей среднее T_1/2 в начальной, промежуточной и терминальной фазах выведения составляет 0.10, 2.19 и 19.3 ч соответственно.

Метаболизм

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой (ФМО1) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном пути N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафто-группы, глюкуронизации и присоединения сульфо-группы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и C_max) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Выведение

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Дапоксетин быстро выводится, о чем свидетельствует низкая концентрация вещества в плазме крови (менее 5% от максимальной) через 24 ч после приема дозы. При ежедневном приеме накопление вещества в организме минимально. При пероральном приеме конечный T_1/2 составляет примерно 19 ч.

Фармакокинетика у особых группы пациентов

Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у европейцев, лиц негроидной расы, латиноамериканцев и лиц монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у европейцев и японцев показало более высокие значения C_max и AUC, у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (C_max, AUC, Т_max) у здоровых пожилых мужчин и мужчин более молодого возраста. Средние значения AUC дапоксетина и конечный T_1/2 были выше, соответственно, на 12% и 46% у пожилых мужчин по сравнению с мужчинами более молодого возраста.

Нарушение функции почек. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил зависимости между КК и C_max или AUC дапоксетина у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой степени (КК <30 мл/мин). AUC дапоксетина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени было примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени фармакокинетика дапоксетина и дезметилдапоксетина не изменялась. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по Чайлд-Пью) C_max и AUC несвязанного дапоксетина увеличены на 55% и 120% соответственно. C_max несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC - увеличена в 2 раза.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени C_max несвязанного дапоксетина была не изменена, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена более чем в 3 раза. AUC активной фракции также была увеличена в несколько раз.

Полиморфизм CYP2D6

Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Примаксетин в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у пациентов с высокой активностью CYP2D6 (C_max примерно на 31%, AUC примерно на 36%). Аналогично, C_max дезметилдапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, а AUC - на 161%. Средний конечный T_1/2 дапоксетина увеличен на 2.4 ч у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2D6. C_max активной фракции дапоксетина повышена на - 46%, a AUC на - 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. Безопасность применения препарата Примаксетин у пациентов с низкой активностью CYP2D6 может вызвать сомнения при одновременном приеме других лекарств, способных тормозить метаболизм дапоксетина, в частности, активных и умеренно активных ингибиторов CYP3A4.

Ожидается, что у пациентов со сверхвысокой активностью CYP2D6 концентрации дапоксетина и дезметилдапоксетина в плазме крови будут снижены.

Беременность

Применение препарата Ливазо при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении препаратом Ливазо следует использовать надежные методы контрацепции. Т.к. холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от лечения препаратом во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за один месяц до зачатия. При наступлении беременности во время применения препарата Ливазо лечение следует немедленно прекратить.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Ливазо в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата Ливазо в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Препарат Примаксетин не предназначен для применения у женщин.

Противопоказано применение препарата пациентам в возрасте до 6 лет.

Применение препарата у детей и подростков старше 6 лет возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 70 лет с предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.

Воздействие на мышечную ткань

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолиза. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у любого пациента, сообщающего о мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или слабости, особенно если это сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Активность КФК не следует определять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин повышения КФК, которые могут исказить результат. При повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН), в течение 5-7 дней следует выполнить контрольный анализ.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время лечения или при прекращении приема статинов. ИОНМ клинически проявляется в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену статинов.

Препарат Ливазо не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после прекращения лечения препаратами, содержащими фузидовую кислоту. В случае пациентов, для которых применение препаратов фузидовой кислоты считается принципиально необходимым, терапию статинами следует прекратить на весь период лечения препаратами этой группы. Были отмечены случаи рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших одновременно препараты фузидовой кислоты и статины. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае развития у них любых симптомов, которые характеризуются мышечной слабостью, болями или болезненной чувствительностью мышц.

Терапия статинами может быть возобновлена спустя 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение препаратов фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, решение о совместном применении препарата Ливазо и фузидовой кислоты следует принимать исключительно в индивидуальном порядке под тщательным медицинским наблюдением.

До лечения

Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим предрасполагающие факторы развития рабдомиолиза. Следует определить активность КФК для установления контрольного исходного значения в следующих случаях:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
• предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами;
• наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем;
• пациентам старше 70 лет с другими предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.

В таких случаях рекомендован клинический мониторинг, и риск лечения следует рассматривать в зависимости от возможной пользы. Лечение препаратом Ливазо нельзя начинать, если активность КФК в 5 раз превышает ВГН.

Во время лечения

Следует рекомендовать пациенту немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах. Следует определить активность КФК, и лечение прекратить, если активность КФК повышена (в 5 раз выше ВГН). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения при возникновении тяжелых мышечных симптомов, даже если активность КФК не превышает ВГН в 5 раз. При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к норме может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении Ливазо в дозе 1 мг при соблюдении тщательного контроля.

Воздействие на печень

Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, или пациентам, регулярно употребляющим избыточное количество алкоголя. Перед началом лечения препаратом Ливазо и затем периодически во время лечения следует проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), превышающим ВГН в 3 раза, следует прекратить лечение препаратом Ливазо.

Воздействие на почки

Препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени. Повышать дозу следует только при тщательном контроле. Доза 4 мг не рекомендована пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, приводят к увеличению концентрации глюкозы в крови, повышая риск развития сахарного диабета в будущем, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к уровню гипергликемии, при котором становится показанным формальное лечение сахарного диабета. Тем не менее, эта опасность перевешивается снижением сосудистого риска при лечении статинами, и поэтому не должна являться причиной для прекращения лечения статинами. За пациентами, имеющими риск развития гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенную концентрацию ТГ, артериальную гипертензию), необходим клинический и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями. Вместе с тем, по результатам как постмаркетинговых наблюдений для оценки безопасности, так и проспективных исследований не было выявлено никаких подтвержденных сигналов о риске сахарного диабета при применении питавастатина.

Интерстициальные заболевания легких

Редкие случаи интерстициальных заболеваний легких регистрировали при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии.

Наблюдаемые клинические признаки включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию статинами следует прекратить.

Популяция пациентов детского возраста

В наличии имеются ограниченные данные относительно долгосрочного воздействия на рост и половое созревание педиатрических пациентов старше 6 лет, принимавших препарат Ливазо.

Женщины детородного возраста

Взрослые женщины должны получать консультацию относительно использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом Ливазо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.

Общие

Препарат Примаксетин предназначен только для мужчин с преждевременной эякуляцией. Безопасность применения препарата у мужчин без преждевременной эякуляции не установлена, данных о задержке эякуляции нет.

Прием вместе с наркотическими средствами

Пациентам следует рекомендовать не принимать препарат Примаксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием препарата Примаксетин с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Прием препарата Примаксетин совместно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Этанол

Сочетание препарата Примаксетин с алкоголем может усиливать действие последнего на ЦНС и нейро-кардиогенные побочные эффекты алкоголя, например, обморок, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема препарата Примаксетин .

Обморок

Частота обморока в клинических исследованиях препарата Примаксетин зависела от категории пациентов и колебалась в пределах от 0.06% (для дозы 30 мг) до 0.23% (для дозы 60 мг) до 0.64% (для обеих доз вместе) в исследовании с участием здоровых добровольцев.

У пациентов, получавших препарат Примаксетин , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в т.ч. тошнота, головокружение/чувство легкости в голове и потливость. При дозе препарата Примаксетин 30 мг частота тошноты равнялась 11%, частота головокружения - 5.8%, гипергидроза - 0.8%. При дозе препарата Примаксетин 60 мг эти цифры составляли 21.2%, 11.7% и 1.5% соответственно. Частота обмороков и возможных продромальных симптомов была дозозависимой, о чем свидетельствуют более высокие показатели у пациентов, получавших более высокие дозы, чем максимальная рекомендуемая суточная доза 60 мг. Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока были расценены как имеющие вазо-вагальную природу. Большинство таких случаев имели место в течение первых 3 ч после приема первой дозы, либо были связаны с проведением процедур исследования в клинических условиях (например, взятие образца крови, резкое вставание, измерение АД). Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, чувство легкости в голове, сердцебиение, астения, спутанность сознания и потливость, обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема препарата и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения препаратом Примаксетин в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска получения серьезной травмы при падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и должен оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При появлении обморока или других эффектов со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая вождение автомобиля и управление опасными механизмами.

Сочетание препарата Примаксетин с приемом алкоголя может усиливать нейро-кардиогенные побочные эффекты, в т.ч. обморок, что повышает риск случайной травмы; поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения препаратом Примаксетин .

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний

В клинических исследованиях препарата не участвовали больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У больных с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения распространяется ли этот риск на вазо-вагальный обморок у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ортостатическая гипотензия

В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотензии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, чувства легкости в голове сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, нужно проинформировать пациента о необходимости избегания резкого вставания после длительного лежания или сидения. Кроме того, препарат Примаксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим сосудорасширяющие препараты (например, альфа-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы ФДЭ5), из-за возможной сниженной толерантности, таких больных к ортостатическому действию препарата.

Умеренно активные ингибиторы CYP3A4

При приеме препарата Примаксетин одновременно с умеренно активными ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем) дозу препарата следует снизить до 30 мг, следует проявлять осторожность.

Активные ингибиторы CYP2D6

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы препарата Примаксетин до 60 мг у пациентов, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6, т.к. при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных явлений.

Самоубийство/суицидальные мысли

В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск самоубийства и появления суицидальных мыслей у детей и подростков с генерализованной депрессией и другими психическими расстройствами. У взрослых старше 24 лет такого эффекта не обнаружено. В клинических исследованиях препарата Примаксетин для лечения преждевременной эякуляции четких данных о связи суицидальных мыслей с лечением не получено.

Мания

Препарат Примаксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.

Судороги

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения препарата Примаксетин пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

Сопутствующая депрессия и психические расстройства

При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения препарата Примаксетин необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Препарат Примаксетин нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности для начала лечения препаратом Примаксетин . Препарат Примаксетин не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения препарат Примаксетин следует отменить.

Кровотечение

При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при приеме препарата Примаксетин одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, антикоагулянтами), а также у больных с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Нарушение функции почек

Препарат Примаксетин не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции почек, пациентам с умеренно выраженным и легким нарушением функции почек следует проявлять осторожность.

Синдром отмены

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

В клиническом исследовании, проведенном для оценки эффекта отмены дапоксетина после 62 дней приема в дозе 60 мг (ежедневно или по потребности) у пациентов с преждевременной эякуляцией, не выявлено признаков синдрома отмены. После перевода пациентов на плацебо после ежедневного приема дапоксетина обнаружены лишь незначительные симптомы отмены в виде слабой или умеренно выраженной бессонницы и головокружения. Аналогичные результаты получены и в другом клиническом исследовании с двойным слепым контролем с недельным периодом оценки эффектов отмены после 24 недель применения препарата в дозе 30 мг или 60 мг по потребности.

Использование в педиатрии

Препарат Примаксетин нельзя принимать пациентам моложе 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов (OATP)), которые могут быть включены во взаимодействие с некоторыми из следующих препаратов.

Циклоспорин: одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4.6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Препарат Ливазо противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.

Эритромицин: одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2.8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.

Гемфиброзил и другие фибраты: в редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1.4-кратному увеличению AUC питавастатина и увеличению AUC фенофибрата в 1.2 раза.

Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах): исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) препарат Ливазо следует назначать с осторожностью.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен в случае совместного применения с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический либо сочетание двух) по-прежнему неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию. В случае если необходимо лечение препаратами фузидовой кислоты, терапию препаратом Ливазо следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.

Рифампицин: одновременное назначение с питавастатином привело к 1.3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.

Ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: одновременное применение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренза с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного холестерина. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента CYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин, известный субстрат Р-гликопротеина (Pgp), не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.

Варфарин: равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (МНО и протромбиновое время (ПВ)) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и МНО.

Популяция пациентов детского возраста

Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводились только у взрослых пациентов. Степень взаимодействия для популяции пациентов детского возраста неизвестна.

Взаимодействие с ингибиторами МАО

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, нестабильность вегетативной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибитором МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибитора МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому препарат Примаксетин не следует принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин .

Взаимодействие с тиоридазином

Тиоридазин удлиняет интервал QT_c, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты, угнетающие изофермент CYP2D6, в т.ч. Примаксетин , по-видимому, тормозят метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QT_c. Препарат Примаксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин .

Препараты, обладающие серотонинергическим действием

Как и в случае СИОЗС, прием препарата Примаксетин одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норадреналина, литий и препараты зверобоя (Hypericum perforatum)) может повышать частоту серотонинергических побочных эффектов. Препарат Примаксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения приема этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин .

Препараты, действующие на ЦНС

Прием препарата Примаксетин одновременно с препаратами, действующими на ЦНС (например, противосудорожными, снотворными и седативными препаратами, антидепрессантами, нейролептиками и транквилизаторами), у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучался. Рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного приема этих препаратов.

Влияние других препаратов на дапоксетина гидрохлорид

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой 1 (ФМО1). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4

Активные ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивал С_max и AUC дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение С_max и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, а также при одновременном приеме активных ингибиторов CYP2D6.

Примаксетин нельзя принимать одновременно с активными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, интраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром.

Умеренно активные ингибиторы CYP3A4. Одновременный прием умеренно активных ингибиторов CYP3A4, например, эритромицина, кларитромицина, флуконазола, ампренавира, фосампренавира, апрепитанта, верапамила или дилтиазема, может значительно увеличить уровень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Максимальную дозу препарата Примаксетин , принимаемого одновременно с указанными препаратами, следует ограничить до 30 мг и принимать с осторожностью.

Активные ингибиторы CYP2D6

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал С_max и AUC дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, а AUC может удваиваться. Это увеличение С_max и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы препарата Примаксетин до 60 мг у пациентов, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у больных с низкой активностью CYP2D6.

Взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами CYP1A и CYP2В6

На основании сравнительных данных С_max дапоксетина при приеме дозы препарата 60 мг и концентрации дапоксетина при 50% ингибировании (IC₅₀) изофермента CYP1А2 in vitro, сделан вывод, что не ожидается влияние дапоксетина на концентрацию одновременно назначаемых препаратов, метаболизирующихся данным изоферментом. Влияние дапоксетина на изофермент CYP2B6 не изучалось.

Ингибиторы ФДЭ5

Была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил незначительно увеличивал AUC и С_max дапоксетина (соответственно на 22% и 4%), что считается клинически незначимым. Примаксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за возможно сниженной толерантности этих больных к ортостатической гипотензии.

Влияние дапоксетина гидрохлорида на одновременно принимаемые препараты

Тамсулозин. Однократный и многократный прием препарата Примаксетин в дозах 30 мг и 60 мг пациентами, ежедневно получающими тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотензии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с препаратом Примаксетин 30 мг или 60 мг. Препарат Примаксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за возможно сниженной толерантности этих пациентов к ортостатической гипотензии.

Препараты, метаболизирующиеся CYP2D6. Многократный прием препарата Примаксетин (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал С_max и AUC дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19% соответственно по сравнению с приемом только дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Препараты, метаболизирующиеся CYP3A. Многократный прием препарата Примаксетин (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых больных, одновременно принимающих препараты, метаболизирующиеся в основном CYP3A и имеющие узкое терапевтическое окно.

Препараты, метаболизирующиеся CYP2C19. Многократный прием препарата Примаксетин (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Препараты, метаболизирующиеся CYP2C9. Многократный прием препарата Примаксетин (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибурида (5 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C9.

Ингибиторы ФДЭ5. По результатам исследования дапоксетин (60 мг) не влиял на фармакокинетику тадалафила (20 мг) и силденафила (100 мг).

Варфарин. Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с препаратом Примаксетин нет. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Примаксетин пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (протромбиновое время и МНО) варфарина (25 мг однократно).

Этанол. Однократный прием этанола (0.5 г/кг, или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Одновременный прием препарата Примаксетин и этанола усиливал сонливость и значительно снижал уровень бодрствования при оценке пациентом. Прием только этанола и только препарата Примаксетин существенно не изменял показателей когнитивных функций (скорость реакции в тесте распознавания цифр и в тесте замены символов цифр) по сравнению с плацебо, однако комбинация этанола с препаратом Примаксетин статистически достоверно изменяла эти показатели по сравнению с только этанолом. Одновременный прием этанола и препарата Примаксетин увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций, как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Комбинация алкоголя с препаратом Примаксетин также может усиливать нейро-кардиогенные побочные эффекты, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения препаратом Примаксетин .

Лечение: специфического лечения при передозировке нет. Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

В клинических исследованиях случаев передозировки не описано.

Симптомы: прием препарата Примаксетин в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных явлений. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение: при передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого V_d дапоксетина гидрохлорида форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.