Ливазо и Сопрал

• для снижения повышенного общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

Для приема внутрь

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (в т.ч. ассоциированная с Helicobacter pylori), рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВС.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей старше 2 лет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии), у детей старше 4 лет.

Для в/в введения

Омепразол для в/в введения показан в качестве альтернативы пероральной.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; эрозивно-язвенные поражения желудка, связанные с приемом НПВС; эрозивно-язвенные поражения двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВС; стрессовые язвы; симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; рефлюкс-эзофагит; синдром Золлингера-Эллисона; профилактика аспирации содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).

Препарат принимают внутрь, таблетки необходимо проглатывать целиком.

Предпочтителен прием таблетки в одно и то же время суток, лучше вечером, в соответствии с циркадным ритмом липидного обмена. До начала и в процессе лечения пациенты должны придерживаться гипохолестеринемической диеты.

Начальная доза препарата - 1 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее 4 недель до 2 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с концентрациями ХС-ЛПНП, целью лечения и ответом пациента на лечение. Большинству пациентов требуется доза 2 мг. Максимальная суточная доза - 4 мг.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.

При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с отражением КК или СКФ) препарат Ливазо следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы препарата 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Применение препарата Ливазо у детей и подростков старше 6 лет возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.

У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией стандартная начальная доза составляет 1 мг 1 раз/сут. Коррекция дозы должна осуществляться с интервалами в 4 или более недели. Дозы должны подбираться индивидуально в соответствии с уровнями ХС-ЛПНП, целью терапии и ответом пациента на лечение. У детей в возрасте от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. У детей в возрасте от 10 лет и старше максимальная суточная доза составляет 4 мг.

Безопасность и эффективность препарата Ливазо для детей в возрасте до 6 лет не изучалась.

Индивидуальный.

При приеме внутрь разовая доза составляет 20-40 мг. Суточная доза - 20-80 мг; частота применения - 1-2 раза/сут. Продолжительность лечения - 2-8 недель.

Омепразол можно вводить внутрижелудочно через назогастральный зонд в соответствующей лекарственной форме по методике, описанной в инструкции применяемого препарата.

В/в капельно в дозе 40-120 мг/сут. Частота введения зависит от показаний и применяемой схемы лечения.

• повышенная чувствительность к питавастатину, вспомогательным компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью или класс С по классификации Чайлд-Пью), заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста;
• возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не изучались).
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

При наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, указание в личном или семейном анамнезе на наследственные мышечные заболевания и указание в анамнезе на мышечную токсичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, наличие в анамнезе заболеваний печени, злоупотребление алкоголем, возраст старше 70 лет.

Препарат Ливазо не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после их отмены.

Для приема внутрь

Повышенная чувствительность к омепразолу, замещенным бензимидазолам; совместное применение с эрлотинибом, позаконазолом, кларитромицином у пациентов с печеночной недостаточностью, препаратами зверобоя продырявленного; период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет, за исключением: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей старше 2 лет и с массой тела более 20 кг; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori - у детей старше 4 лет и с массой тела более 31 кг.

С осторожностью: остеопороз, значительная спонтанная потеря массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена, а также при наличии язвы желудка (или подозрении на язву желудка), беременность.

Для в/в введения

Повышенная чувствительность к омепразолу, другим замещенным бензимидазолам; детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с эрлотинибом, позаконазолом, нелфинавиром, атазанавиром и препаратами зверобоя продырявленного; одновременное применение с кларитромицином у пациентов с печеночной недостаточностью.

С осторожностью: остеопороз, печеночная недостаточность, дефицит витамина В₁₂, беременность, период грудного вскармливания. Одновременное применение с клопидогрелом, итраконазолом, варфарином, цилостазолом, диазепамом, фенитоином, саквинавиром, такролимусом, кларитромицином, вориконазолом, рифампицином. Наличие следующих «тревожных» симптомов; значительное снижение массы тела, повторяющаяся рвота, рвота кровью (гематемезис), нарушение глотания, изменение цвета стула (дегтеобразный стул - мелена

В контролируемых клинических исследованиях при приеме в рекомендуемых дозах менее 4% пациентов, получавших лечение препаратом Ливазо, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Самой частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была миалгия.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие нежелательные реакции: очень часто (≥10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия.

Нарушения психики: часто - нарушения сна (бессонница).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто - запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто - боли в животе, сухость во рту, рвота; редко - глоссодиния, острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); редко - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - астения, недомогание, утомляемость, отек периферический.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях после приема препарата Ливазо наблюдалось увеличение активности креатинкиназы в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1.8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у одного пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг препарата Ливазо (0.04%) в программе клинических исследований.

Популяция пациентов детского возраста

В базу данных по клинической безопасности включены данные по безопасности 142 пациентов детского возраста, получавших питавастатин, среди которых 87 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет, 55 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет. Всего 91 пациент принимал питавастатин в течение 1 года, 12 пациентов принимали питавастатин в течение 2.5 лет, и 2 пациента - в течение 3 лет. Менее 3% пациентов, получавших лечение питавастатином, были исключены из исследования из-за нежелательных явлений. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями, связанными с питавастатином, в программе клинических испытаний являлись головная боль (4.9%), миалгия (2.1%) и боли в области живота (4.9%). На основе доступных данных частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций, предполагается, являются одинаковыми как для детей и подростков, так и для взрослых.

Опыт постмаркетингового применения

Было проведено двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, но не 4 мг. У 10.4% пациентов были зарегистрированы нежелательные явления, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7.4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений. Частота возникновения миалгии составляла 1.08%. Большинство нежелательных явлений были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных явлений была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20.4%) или заболевание печени или почек (13.5%).

Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрационного наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях, при применении препарата в рекомендуемых дозах, приведены ниже.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени, заболевание печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, рабдомиолиз.

В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись два сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0.01% пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию у пациентов, лечившихся препаратом Ливазо во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в т.ч. о рабдомиолизе с летальным исходом.

Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных явлениях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях):

Со стороны нервной системы: нечасто - гипестезия.

Со стороны ЖКТ: редко - дискомфорт в животе.

Нежелательные явления при применении других статинов:

• нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
• амнезия;
• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочном лечении;
• сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; редко - сухость во рту, стоматит, кандидоз ЖКТ, микроскопический колит. Сообщалось о случаях образования железистых кист в желудке у пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени; проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности, «печеночных» ферментов; редко - гепатит (с желтухой или без), печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, гипохромная микроцитарная анемия у детей.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - вертиго, парестезии, сонливость; редко - нарушение вкуса.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - переломы бедра, костей запястья и позвонков; редко - артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, сыпь, зуд, крапивница; редко - алопеция, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, лихорадка, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия; очень редко - гипокальциемия вследствие тяжелой гипомагниемии, гипокалиемия вследствие гипомагниемии; неуточненная частота - гипомагниемия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница; редко - возбуждение, агрессия, замешательство, галлюцинации, депрессия.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Общие реакции: нечасто - недомогание; редко - потливость, периферические отеки.

Питавастатин - конкурентный ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина - образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Доказана эффективность препарата Ливазо в отношении снижения концентрации общего холестерина (OXC) в плазме крови, холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), холестерина ЛПОНП (ХС-ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина В (Аро-В), а также повышения концентрации холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (Аро-А1) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)

* Неоткорректированное.

При лечении первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии, при назначении в терапевтических дозах, питавастатин достоверно снижал концентрацию ХС-ЛПНП, ОХС, ХС-не-ЛПВП, ТГ и Аро-В и повышал концентрацию ХС-ЛПВП и Аро-А1. Уменьшалось соотношение ОХС/ХС-ЛПВП и Аро-В/Аро-А1. При применении препарата Ливазо в дозе 2 мг достигалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на 38-39%, и на 44-45% - при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев при назначении дозы 2 мг достигался целевой показатель лечения ХС-ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS).

При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении препарата Ливазо в дозе 1, 2 или 4 мг значения ХС-ЛПНП уменьшались на 31%, 39.0% и 44.3% соответственно. Целевой уровень, установленный EAS, достигался у 90% пациентов.

При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска, или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, около 80% пациентов достигали целевых показателей ХС-ЛПНП. Уровень ХС-ЛПНП в этих группах пациентов снижался на 44% и 41% соответственно.

Атеросклероз

При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого УЗИ, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8-12 месяцев приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113.0 до 105.4 мм³).

Сахарный диабет

У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении препарата Ливазо в дозах 1 мг/сут или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39.9% против 45.7% на протяжении периода 2.8 года, отношение рисков составило 0.82.

Данные мета-анализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект препарата Ливазо в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.

Популяция пациентов детского возраста

У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии (уровень ХС-ЛПНП в плазме крови натощак ≥160 мг/дл (4.1 ммоль/л) или ХС-ЛПНП ≥130 мг/дл (3.4 ммоль/л) и дополнительными факторами риска) назначение питавастатина в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг 1 раз/сут в течение 12 недель позволило снизить ХС-ЛПНП на 23.5%, 30.1% и 39.3% соответственно.

У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии, принимавших питавастатин 52 недели, среднее значение ХС-ЛПНП снизилось до 37.8%. 47 пациентов (42.0%) достигли целевого значения ХС-ЛПНП <130 мг/дл и 23 пациента (20.5%) достигли оптимального значения ХС-ЛПНП <110 мг/дл. Снижение среднего значения ХС-ЛПНП составило 40.2% в группе пациентов 6-10 лет (n=42), 36.7% в группе 10-16 лет (n=61) и 34.5% в группе 16-17 лет (n=9). Ответ пациентов на терапию питавастатином не зависел от пола пациента. Средний уровень ОХС снизился на 29.5%, а средний уровень ТГ снизился на 7.6% к концу исследования.

ВИЧ-популяция

Влияние питавастатина и других статинов на уровень ХС-ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющих ВИЧ.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз/сут, уровень ХС-ЛПНП снизился на 31% через 12 недель и на 30% через 52 недели терапии.

Ингибитор H⁺-K⁺-АТФ-азы, является слабым основанием. Тормозит активность H⁺-K⁺-АТФ-азы в париетальных клетках желудка и блокирует тем самым заключительную стадию секреции соляной кислоты. Это приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. Вследствие снижения секреции кислоты уменьшает или нормализует воздействие кислоты на пищевод у пациентов с рефлюкс-эзофагитом.

Омепразол оказывает бактерицидный эффект на Helicobacter pylori. Эрадикация H. pylori при одновременном применении омепразола и антибиотиков позволяет быстро купировать симптомы заболевания, достичь высокой степени заживления поврежденной слизистой и стойкой длительной ремиссии и уменьшить вероятность развития кровотечения из ЖКТ.

Всасывание

Питавастатин быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ, С_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. С_max питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.

Распределение

Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний V_d составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и OATP1B3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для Р-гликопротеина.

Метаболизм

В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

Выведение

Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. T_1/2 из плазмы варьирует от 5.7 ч (однократный прием) до 8.9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43.4 л/ч после однократного приема внутрь.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. При оценке фармакокинетики питавастатина у пациентов пожилого возраста старше 65 лет AUC питавастатина была в 1.3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1.6 раз выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3.9 раз выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе, отмечалось увеличение AUC в 1.8 раз и 1.7 раз соответственно.

Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1.6 раз в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности препарата Ливазо.

Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности (японская и европеоидная популяции), такие факторы, как пол и возраст не влияли на фармакокинетику питавастатина.

Популяция пациентов детского возраста. Фармакокинетические данные относительно применения у детей и подростков ограничены. Выборочный отбор образцов выявил дозозависимую динамику концентрации питавастатина в плазме крови через 1 ч после приема дозы. Также отмечалось, что концентрация питавастатина через 1 ч после приема дозы была (обратно пропорционально) связана с массой тела и могла быть выше у детей, чем у взрослых.

При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Связывание с белками плазмы около 95%, преимущественно с альбуминами. Биотрансформируется в печени. Выводится почками - 72-80%, с калом - около 20%. T_1/2 0.5-1 ч. T_1/2 после в/в введения составляет 40 мин и не изменяется при длительном лечении.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени T_1/2 увеличивается до 3 ч. У пациентов с нарушенной функцией печени отмечается увеличение биодоступности омепразола и значительное уменьшение плазменного клиренса.

Беременность

Применение препарата Ливазо при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении препаратом Ливазо следует использовать надежные методы контрацепции. Т.к. холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от лечения препаратом во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за один месяц до зачатия. При наступлении беременности во время применения препарата Ливазо лечение следует немедленно прекратить.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Ливазо в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата Ливазо в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

При беременности и в период грудного вскармливания применение возможно в зависимости от используемой лекарственной формы.

Противопоказано применение препарата пациентам в возрасте до 6 лет.

Применение препарата у детей и подростков старше 6 лет возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет, за исключением: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей старше 2 лет и с массой тела более 20 кг; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori - у детей старше 4 лет и с массой тела более 31 кг.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 70 лет с предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.

Скорость метаболизма омепразола у пожилых пациентов несколько снижена, однако коррекция дозы не требуется.

Воздействие на мышечную ткань

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолиза. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у любого пациента, сообщающего о мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или слабости, особенно если это сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Активность КФК не следует определять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин повышения КФК, которые могут исказить результат. При повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН), в течение 5-7 дней следует выполнить контрольный анализ.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время лечения или при прекращении приема статинов. ИОНМ клинически проявляется в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену статинов.

Препарат Ливазо не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после прекращения лечения препаратами, содержащими фузидовую кислоту. В случае пациентов, для которых применение препаратов фузидовой кислоты считается принципиально необходимым, терапию статинами следует прекратить на весь период лечения препаратами этой группы. Были отмечены случаи рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших одновременно препараты фузидовой кислоты и статины. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае развития у них любых симптомов, которые характеризуются мышечной слабостью, болями или болезненной чувствительностью мышц.

Терапия статинами может быть возобновлена спустя 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение препаратов фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, решение о совместном применении препарата Ливазо и фузидовой кислоты следует принимать исключительно в индивидуальном порядке под тщательным медицинским наблюдением.

До лечения

Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим предрасполагающие факторы развития рабдомиолиза. Следует определить активность КФК для установления контрольного исходного значения в следующих случаях:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
• предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами;
• наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем;
• пациентам старше 70 лет с другими предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.

В таких случаях рекомендован клинический мониторинг, и риск лечения следует рассматривать в зависимости от возможной пользы. Лечение препаратом Ливазо нельзя начинать, если активность КФК в 5 раз превышает ВГН.

Во время лечения

Следует рекомендовать пациенту немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах. Следует определить активность КФК, и лечение прекратить, если активность КФК повышена (в 5 раз выше ВГН). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения при возникновении тяжелых мышечных симптомов, даже если активность КФК не превышает ВГН в 5 раз. При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к норме может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении Ливазо в дозе 1 мг при соблюдении тщательного контроля.

Воздействие на печень

Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, или пациентам, регулярно употребляющим избыточное количество алкоголя. Перед началом лечения препаратом Ливазо и затем периодически во время лечения следует проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), превышающим ВГН в 3 раза, следует прекратить лечение препаратом Ливазо.

Воздействие на почки

Препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени. Повышать дозу следует только при тщательном контроле. Доза 4 мг не рекомендована пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, приводят к увеличению концентрации глюкозы в крови, повышая риск развития сахарного диабета в будущем, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к уровню гипергликемии, при котором становится показанным формальное лечение сахарного диабета. Тем не менее, эта опасность перевешивается снижением сосудистого риска при лечении статинами, и поэтому не должна являться причиной для прекращения лечения статинами. За пациентами, имеющими риск развития гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенную концентрацию ТГ, артериальную гипертензию), необходим клинический и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями. Вместе с тем, по результатам как постмаркетинговых наблюдений для оценки безопасности, так и проспективных исследований не было выявлено никаких подтвержденных сигналов о риске сахарного диабета при применении питавастатина.

Интерстициальные заболевания легких

Редкие случаи интерстициальных заболеваний легких регистрировали при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии.

Наблюдаемые клинические признаки включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию статинами следует прекратить.

Популяция пациентов детского возраста

В наличии имеются ограниченные данные относительно долгосрочного воздействия на рост и половое созревание педиатрических пациентов старше 6 лет, принимавших препарат Ливазо.

Женщины детородного возраста

Взрослые женщины должны получать консультацию относительно использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом Ливазо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.

Перед началом терапии необходимо исключить возможность наличия злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение омепразолом может замаскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику.

На фоне применения омепразола возможно искажение результатов лабораторных исследований функции печени и показателей концентрации гастрина в плазме крови.

Хотя причинно-следственная связь применения омепразола/эзомепразола с переломами на фоне остеопороза не установлена, пациенты с риском развития остеопороза или переломом на его фоне должны находиться под соответствующим клиническим наблюдением.

следует рассмотреть возможность измерения содержания магния перед началом терапии ингибиторами протонного насоса и периодического контроля во время проведения лечения

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами

В связи с тем, что во время терапии могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или во время работы с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов (OATP)), которые могут быть включены во взаимодействие с некоторыми из следующих препаратов.

Циклоспорин: одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4.6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Препарат Ливазо противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.

Эритромицин: одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2.8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.

Гемфиброзил и другие фибраты: в редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1.4-кратному увеличению AUC питавастатина и увеличению AUC фенофибрата в 1.2 раза.

Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах): исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) препарат Ливазо следует назначать с осторожностью.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен в случае совместного применения с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический либо сочетание двух) по-прежнему неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию. В случае если необходимо лечение препаратами фузидовой кислоты, терапию препаратом Ливазо следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.

Рифампицин: одновременное назначение с питавастатином привело к 1.3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.

Ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: одновременное применение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренза с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного холестерина. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента CYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин, известный субстрат Р-гликопротеина (Pgp), не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.

Варфарин: равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (МНО и протромбиновое время (ПВ)) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и МНО.

Популяция пациентов детского возраста

Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводились только у взрослых пациентов. Степень взаимодействия для популяции пациентов детского возраста неизвестна.

При одновременном применении описаны случаи развития симптомов токсического действия бензодиазепинов, что связано с угнетением активности изоферментов CYP3A и, по-видимому, CYP2C9.

При одновременном применении с атракурия безилатом пролонгируются эффекты атракурия безилата.

При одновременном применении с висмута трикалия дицитратом возможно нежелательное повышение абсорбции висмута.

При одновременном применении с дигоксином возможно небольшое повышение концентрации омепразола в плазме крови. При дозе омепразола 20 мг/сут происходит увеличение биодоступности дигоксина на 10%.

При одновременном применении с дисульфирамом описан случай нарушения сознания и кататонии; с индинавиром - возможно уменьшение концентрации индинавира в плазме крови; с кетоконазолом - уменьшение абсорбции кетоконазола.

При длительном одновременном применении с кларитромицином происходит повышение концентраций омепразола и кларитромицина в плазме крови.

Наблюдалось уеньшение всасывания эрлотиниба.

При одновременном применении с теофиллином возможно небольшое повышение клиренса теофиллина.

Описаны случаи повышения концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении с циклоспорином.

При одновременном применении с эритромицином описан случай повышения концентрации омепразола в плазме крови, при этом эффективность омепразола уменьшалась.

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. В связи с этим совместное применение омепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке.

Совместное применение омепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, варфарин (К-варфарина) или другие антагонисты витамина К, фенитоин и цилостозол, может привести к замедлению метаболизма этих препаратов. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и омепразол, может потребоваться снижение дозы фенитоина. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих препарат. При применении омепразола пациентами, получающими варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг МНО; в ряде случаев может понадобиться снижение дозы варфарина или другого антагониста витамина К. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно; для одного из активных метаболитов цилостозола увеличение составило 29% и 69% соответственно.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонового насоса, в т.ч. омепразола, не было показано в рандомизированных клинических исследованиях. Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонового насоса.

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов сообщалось о незначительном повышении концентрации метотрексата в плазме крови при его одновременном применении с ингибиторами протоновой помпы. При применении высоких доз метотрексата следует временно прекратить прием омепразола.

В метаболизме омепразола участвуют изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение омепразола и ингибиторов изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, таких как кларитромицин, эритромицин и вориконазол, может приводить к повышению концентрации омепразола в плазме крови за счет замедления метаболизма омепразола. Совместное применение омепразола и вориконазола приводит к более чем двукратному увеличению AUC омепразола. В связи с хорошей переносимостью высоких доз омепразола, при непродолжительном совместном применении указанных препаратов не требуется коррекция дозы омепразола.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению его концентрации в плазме крови за счет ускорения его метаболизма.

Лечение: специфического лечения при передозировке нет. Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.