Ливазо и Сталево

• для снижения повышенного общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

Препарат принимают внутрь, таблетки необходимо проглатывать целиком.

Предпочтителен прием таблетки в одно и то же время суток, лучше вечером, в соответствии с циркадным ритмом липидного обмена. До начала и в процессе лечения пациенты должны придерживаться гипохолестеринемической диеты.

Начальная доза препарата - 1 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее 4 недель до 2 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с концентрациями ХС-ЛПНП, целью лечения и ответом пациента на лечение. Большинству пациентов требуется доза 2 мг. Максимальная суточная доза - 4 мг.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.

При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с отражением КК или СКФ) препарат Ливазо следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы препарата 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Применение препарата Ливазо у детей и подростков старше 6 лет возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.

У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией стандартная начальная доза составляет 1 мг 1 раз/сут. Коррекция дозы должна осуществляться с интервалами в 4 или более недели. Дозы должны подбираться индивидуально в соответствии с уровнями ХС-ЛПНП, целью терапии и ответом пациента на лечение. У детей в возрасте от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. У детей в возрасте от 10 лет и старше максимальная суточная доза составляет 4 мг.

Безопасность и эффективность препарата Ливазо для детей в возрасте до 6 лет не изучалась.

Оптимальную суточную дозу определяют путем тщательного индивидуального подбора.

• повышенная чувствительность к питавастатину, вспомогательным компонентам препарата и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью или класс С по классификации Чайлд-Пью), заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста;
• возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не изучались).
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

При наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, указание в личном или семейном анамнезе на наследственные мышечные заболевания и указание в анамнезе на мышечную токсичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, наличие в анамнезе заболеваний печени, злоупотребление алкоголем, возраст старше 70 лет.

Препарат Ливазо не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после их отмены.

Тяжелые нарушения функции печени; закрытоугольная глаукома; феохромоцитома; совместное применение с неселективными ингибиторами МАО типов А и В (например, фенелзин, транилципромин); совместное применение с селективными ингибиторами МАО типов А и В; ЗНС и/или атравматический острый рабдомиолиз (в т.ч. в анамнезе); детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к данной комбинации.

В контролируемых клинических исследованиях при приеме в рекомендуемых дозах менее 4% пациентов, получавших лечение препаратом Ливазо, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Самой частой нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была миалгия.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие нежелательные реакции: очень часто (≥10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия.

Нарушения психики: часто - нарушения сна (бессонница).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто - запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто - боли в животе, сухость во рту, рвота; редко - глоссодиния, острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); редко - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - астения, недомогание, утомляемость, отек периферический.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях после приема препарата Ливазо наблюдалось увеличение активности креатинкиназы в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1.8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у одного пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг препарата Ливазо (0.04%) в программе клинических исследований.

Популяция пациентов детского возраста

В базу данных по клинической безопасности включены данные по безопасности 142 пациентов детского возраста, получавших питавастатин, среди которых 87 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет, 55 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет. Всего 91 пациент принимал питавастатин в течение 1 года, 12 пациентов принимали питавастатин в течение 2.5 лет, и 2 пациента - в течение 3 лет. Менее 3% пациентов, получавших лечение питавастатином, были исключены из исследования из-за нежелательных явлений. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями, связанными с питавастатином, в программе клинических испытаний являлись головная боль (4.9%), миалгия (2.1%) и боли в области живота (4.9%). На основе доступных данных частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций, предполагается, являются одинаковыми как для детей и подростков, так и для взрослых.

Опыт постмаркетингового применения

Было проведено двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, но не 4 мг. У 10.4% пациентов были зарегистрированы нежелательные явления, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7.4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений. Частота возникновения миалгии составляла 1.08%. Большинство нежелательных явлений были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных явлений была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20.4%) или заболевание печени или почек (13.5%).

Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрационного наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях, при применении препарата в рекомендуемых дозах, приведены ниже.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени, заболевание печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, рабдомиолиз.

В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись два сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0.01% пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию у пациентов, лечившихся препаратом Ливазо во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в т.ч. о рабдомиолизе с летальным исходом.

Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных явлениях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях):

Со стороны нервной системы: нечасто - гипестезия.

Со стороны ЖКТ: редко - дискомфорт в животе.

Нежелательные явления при применении других статинов:

• нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
• амнезия;
• сексуальная дисфункция;
• депрессия;
• интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочном лечении;
• сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения.

Психические нарушения: часто - депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, кошмары*, бессонница; нечасто - психоз, ажитация*; нет данных - суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто - дискинезия*; часто - обострение симптомов паркинсонизма (например, бардикинезия*), тремор, феномен "включения-выключения", дистония, когнитивные нарушения (амнезия, деменция), сонливость, головокружение*, головная боль; нет данных - ЗНС*.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - проявления ИБС, кроме инфаркта миокарда (болезнь Гебердена**), нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, гипертензия; нечасто - инфаркт миокарда**.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея*, тошнота: часто - снижение аппетита, запор, рвота, диспепсия, дискомфорт и боль в животе, сухость во рту; нечасто - колит, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонения в показателях функциональных печеночных проб, нет данных - гепатит (часто - холестатический*).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, гипергидроз; нечасто - окрашивание кожи, ногтей, волос, пота; редко - отек Квинке; нет данных - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в мышцах, костях и суставах; часто - мышечные спазмы, боль в суставах; нет данных - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - хроматурия; часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - задержка мочи.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки, нарушение походки, возможно сопровождающееся падением, астения, усталость, уменьшение массы тела; нечасто - недомогание.

Некоторые из нежелательных явлений связаны с повышенной допаминергической активностью (дискинезия, тошнота, рвота) и отмечаются, как правило, в начале лечения. Снижение дозы леводопы уменьшает степень и частоту возникновения данных допаминергических реакций. Некоторые нежелательные реакции (включая диарею и окрашивание мочи в красно-коричневый цвет) возникают непосредственно из-за свойств энтакапона; в некоторых случаях энтакапон может вызвать также окрашивание кожи, ногтей, волос и пота. Иногда при лечении карбидопой/леводопой отмечаются судороги. Тем не менее, причинно-следственная связь между судорогами и применением данных веществ не установлена.

Такие расстройства контроля над побуждениями, как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство и компульсивное утоление голода могут возникнуть в ходе лечения агонистами допамина и/или другими допаминергическими препаратами, включая препарат данную комбинацию.

Известны отдельные случаи, когда энтакапон в комбинации с леводопой вызывал чрезмерную сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания.

Питавастатин - конкурентный ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина - образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Доказана эффективность препарата Ливазо в отношении снижения концентрации общего холестерина (OXC) в плазме крови, холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), холестерина ЛПОНП (ХС-ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина В (Аро-В), а также повышения концентрации холестерина ЛПВП (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (Аро-А1) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)

* Неоткорректированное.

При лечении первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии, при назначении в терапевтических дозах, питавастатин достоверно снижал концентрацию ХС-ЛПНП, ОХС, ХС-не-ЛПВП, ТГ и Аро-В и повышал концентрацию ХС-ЛПВП и Аро-А1. Уменьшалось соотношение ОХС/ХС-ЛПВП и Аро-В/Аро-А1. При применении препарата Ливазо в дозе 2 мг достигалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на 38-39%, и на 44-45% - при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев при назначении дозы 2 мг достигался целевой показатель лечения ХС-ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS).

При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении препарата Ливазо в дозе 1, 2 или 4 мг значения ХС-ЛПНП уменьшались на 31%, 39.0% и 44.3% соответственно. Целевой уровень, установленный EAS, достигался у 90% пациентов.

При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска, или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, около 80% пациентов достигали целевых показателей ХС-ЛПНП. Уровень ХС-ЛПНП в этих группах пациентов снижался на 44% и 41% соответственно.

Атеросклероз

При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого УЗИ, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8-12 месяцев приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113.0 до 105.4 мм³).

Сахарный диабет

У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении препарата Ливазо в дозах 1 мг/сут или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39.9% против 45.7% на протяжении периода 2.8 года, отношение рисков составило 0.82.

Данные мета-анализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект препарата Ливазо в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.

Популяция пациентов детского возраста

У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии (уровень ХС-ЛПНП в плазме крови натощак ≥160 мг/дл (4.1 ммоль/л) или ХС-ЛПНП ≥130 мг/дл (3.4 ммоль/л) и дополнительными факторами риска) назначение питавастатина в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг 1 раз/сут в течение 12 недель позволило снизить ХС-ЛПНП на 23.5%, 30.1% и 39.3% соответственно.

У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии, принимавших питавастатин 52 недели, среднее значение ХС-ЛПНП снизилось до 37.8%. 47 пациентов (42.0%) достигли целевого значения ХС-ЛПНП <130 мг/дл и 23 пациента (20.5%) достигли оптимального значения ХС-ЛПНП <110 мг/дл. Снижение среднего значения ХС-ЛПНП составило 40.2% в группе пациентов 6-10 лет (n=42), 36.7% в группе 10-16 лет (n=61) и 34.5% в группе 16-17 лет (n=9). Ответ пациентов на терапию питавастатином не зависел от пола пациента. Средний уровень ОХС снизился на 29.5%, а средний уровень ТГ снизился на 7.6% к концу исследования.

ВИЧ-популяция

Влияние питавастатина и других статинов на уровень ХС-ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющих ВИЧ.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз/сут, уровень ХС-ЛПНП снизился на 31% через 12 недель и на 30% через 52 недели терапии.

Комбинированное противопаркинсоническое средство. Представляющий собой сочетание леводопы - метаболического предшественника допамина, карбидопы - ингибитора декарбоксилазы ароматических аминокислот и энтакапона - ингибитора КОМТ.

Леводопа повышает содержание допамина в головном мозге. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии декарбоксилазы ароматических аминокислот. Противопаркинсонический эффект леводопы обусловлен ее превращением в допамин непосредственно в ЦНС. Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях, превращаясь в допамин, который, однако, через ГЭБ не проникает.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы и образования допамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС.

В результате ингибирования допа-декарбоксилазы леводопа биотрансформируется с участием КОМТ в потенциально опасный метаболит 3-О-метилдопа (3-ОМД).

Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ, главным образом периферического действия. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению биодоступности леводопы, продлевая ее терапевтический эффект.

Всасывание

Питавастатин быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ, С_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. С_max питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.

Распределение

Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний V_d составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и OATP1B3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для Р-гликопротеина.

Метаболизм

В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

Выведение

Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. T_1/2 из плазмы варьирует от 5.7 ч (однократный прием) до 8.9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43.4 л/ч после однократного приема внутрь.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. При оценке фармакокинетики питавастатина у пациентов пожилого возраста старше 65 лет AUC питавастатина была в 1.3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1.6 раз выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3.9 раз выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе, отмечалось увеличение AUC в 1.8 раз и 1.7 раз соответственно.

Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1.6 раз в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности препарата Ливазо.

Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности (японская и европеоидная популяции), такие факторы, как пол и возраст не влияли на фармакокинетику питавастатина.

Популяция пациентов детского возраста. Фармакокинетические данные относительно применения у детей и подростков ограничены. Выборочный отбор образцов выявил дозозависимую динамику концентрации питавастатина в плазме крови через 1 ч после приема дозы. Также отмечалось, что концентрация питавастатина через 1 ч после приема дозы была (обратно пропорционально) связана с массой тела и могла быть выше у детей, чем у взрослых.

Леводопа быстро, но не полностью (20-30% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. Прием пищи, богатой большим количеством нейтральных аминокислот, может задержать и уменьшить всасывание. C_max после приема внутрь достигается через 2-3 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 15-33%. Незначительно связывается с белками плазмы крови (10-30%). V_d - 1.6 л/кг. Активно метаболизируется во всех тканях при помощи допа-декарбоксилазы и КОМТ до допамина, норэпинефрина, эпинефрина и 3-О-метилдопы. 75% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч. В неизмененном виде выводится с мочой (35% за 7 ч) и с калом. Общий клиренс леводопы 0.55-1.38 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0.6-1.3 ч. Биодоступность леводопы значительно выше у женщин.

Карбидопа по сравнению с леводопой всасывается и поглощается несколько медленнее. Данные о фармакокинетике ограничены. Связывается с белками плазмы примерно на 36%. Индивидуальная биодоступность составляет 40-70%. Среди метаболитов, выделяемых с мочой, основными являются: альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T_1/2 составляет 2-3 ч. Биотрансформируется в печени до двух основных метаболитов, которые выделяются с мочой как глюкурониды и несвязанные структуры. Неизмененная карбидопа на 30% выводится с мочой. Среди метаболитов, экскретируемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T_1/2 составляет 0.6-1.3 ч.

Энтакапон быстро всасывается из ЖКТ. C_max при однократном приеме внутрь достигается через 1 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 35% (при однократном приеме внутрь 200 мг). Связывается с белками плазмы крови на 98%, в основном с альбумином; в терапевтических концентрациях не вытесняет из связи с белками другие лекарственные средства с высокой степенью комплексообразования (в т.ч. варфарин, кислота салициловая, фенилбутазон, диазепам). V_d - 0.27 л/кг. Почти полностью метаболизируется. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер (составляет приблизительно 5% от общего количества энтакапона в плазме крови). Основной путь метаболизма энтакапона и его активного метаболита - конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Выводится с мочой на 10-20% и с калом и желчью - на 80-90%. Общий клиренс составляет около 0.7 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0.4-0.7 ч. Вследствие короткого T_1/2 при повторном назначении не происходит истинного накопления леводопы или энтакапона. Метаболизм энтакапона замедлен у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и Б по шкале Чайлд-Пью), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме крови как в фазе поглощения, так и в фазе выведения.

Беременность

Применение препарата Ливазо при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении препаратом Ливазо следует использовать надежные методы контрацепции. Т.к. холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от лечения препаратом во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за один месяц до зачатия. При наступлении беременности во время применения препарата Ливазо лечение следует немедленно прекратить.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Ливазо в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата Ливазо в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение препарата пациентам в возрасте до 6 лет.

Применение препарата у детей и подростков старше 6 лет возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 70 лет с предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.

Воздействие на мышечную ткань

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолиза. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у любого пациента, сообщающего о мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или слабости, особенно если это сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Активность КФК не следует определять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин повышения КФК, которые могут исказить результат. При повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН), в течение 5-7 дней следует выполнить контрольный анализ.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время лечения или при прекращении приема статинов. ИОНМ клинически проявляется в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену статинов.

Препарат Ливазо не следует применять совместно с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) или в течение 7 дней после прекращения лечения препаратами, содержащими фузидовую кислоту. В случае пациентов, для которых применение препаратов фузидовой кислоты считается принципиально необходимым, терапию статинами следует прекратить на весь период лечения препаратами этой группы. Были отмечены случаи рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших одновременно препараты фузидовой кислоты и статины. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае развития у них любых симптомов, которые характеризуются мышечной слабостью, болями или болезненной чувствительностью мышц.

Терапия статинами может быть возобновлена спустя 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение препаратов фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, решение о совместном применении препарата Ливазо и фузидовой кислоты следует принимать исключительно в индивидуальном порядке под тщательным медицинским наблюдением.

До лечения

Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим предрасполагающие факторы развития рабдомиолиза. Следует определить активность КФК для установления контрольного исходного значения в следующих случаях:

• почечная недостаточность;
• гипотиреоз;
• личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
• предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами;
• наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем;
• пациентам старше 70 лет с другими предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.

В таких случаях рекомендован клинический мониторинг, и риск лечения следует рассматривать в зависимости от возможной пользы. Лечение препаратом Ливазо нельзя начинать, если активность КФК в 5 раз превышает ВГН.

Во время лечения

Следует рекомендовать пациенту немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах. Следует определить активность КФК, и лечение прекратить, если активность КФК повышена (в 5 раз выше ВГН). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения при возникновении тяжелых мышечных симптомов, даже если активность КФК не превышает ВГН в 5 раз. При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к норме может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении Ливазо в дозе 1 мг при соблюдении тщательного контроля.

Воздействие на печень

Как и все статины, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, или пациентам, регулярно употребляющим избыточное количество алкоголя. Перед началом лечения препаратом Ливазо и затем периодически во время лечения следует проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), превышающим ВГН в 3 раза, следует прекратить лечение препаратом Ливазо.

Воздействие на почки

Препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени. Повышать дозу следует только при тщательном контроле. Доза 4 мг не рекомендована пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, приводят к увеличению концентрации глюкозы в крови, повышая риск развития сахарного диабета в будущем, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к уровню гипергликемии, при котором становится показанным формальное лечение сахарного диабета. Тем не менее, эта опасность перевешивается снижением сосудистого риска при лечении статинами, и поэтому не должна являться причиной для прекращения лечения статинами. За пациентами, имеющими риск развития гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенную концентрацию ТГ, артериальную гипертензию), необходим клинический и биохимический контроль в соответствии с национальными рекомендациями. Вместе с тем, по результатам как постмаркетинговых наблюдений для оценки безопасности, так и проспективных исследований не было выявлено никаких подтвержденных сигналов о риске сахарного диабета при применении питавастатина.

Интерстициальные заболевания легких

Редкие случаи интерстициальных заболеваний легких регистрировали при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии.

Наблюдаемые клинические признаки включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию статинами следует прекратить.

Популяция пациентов детского возраста

В наличии имеются ограниченные данные относительно долгосрочного воздействия на рост и половое созревание педиатрических пациентов старше 6 лет, принимавших препарат Ливазо.

Женщины детородного возраста

Взрослые женщины должны получать консультацию относительно использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом Ливазо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при выраженной сердечно-сосудистой и легочной недостаточности, бронхиальной астме, заболеваниях печени, заболеваниях почек; сахарном диабете и других декомпенсированных эндокринных заболеваниях, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ; судорогах (в анамнезе), при инфаркте миокарда в анамнезе (с сохраняющимися нарушениями сердечного ритма), психозе в анамнезе и/или в процессе лечения, депрессии с суицидальными тенденциями, асоциальном поведении; открытоугольной глаукоме. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с препаратами, способными вызвать ортостатическую гипотензию; с нейролептиками, блокирующими допамин (особенно антагонистами допаминовых D₂-рецепторов); с трициклическими антидепрессантами, дезипрамином, мапролитином, венлафаксином; с варфарином и препаратами, метаболизируемыми КОМТ (пароксетин).

Не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидальных реакций.

У пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих поражения предсердного узла или желудочковые аритмии, необходимо проводить мониторинг работы сердца, особенно в период подбора начальной дозы.

Всех пациентов, принимающих данную комбинацию, следует тщательно проверять на предмет изменений психического характера, депрессии с суицидальными тенденциями и других значимых антисоциальных реакций.

С осторожностью назначают пациентам с психозами (в т.ч. в анамнезе).

При совместном применении с нейролептиками (блокаторами допаминовых рецепторов, особенно антагонистами D₂-рецепторов) необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет снижения противопаркинсонического действия препарата или ухудшения симптомов болезни Паркинсона.

В период лечения необходим тщательный мониторинг внутриглазного давления у пациента и фиксирование всех изменений давления.

Прием данной комбинации может вызвать ортостатическую гипотензию. С осторожностью назначают пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые также могут вызвать ортостатическую гипотензию.

В комбинации с леводопой, энтакапон может вызывать сонливость и эпизодические мгновенные засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона.

Клинические исследования подтвердили более частое возникновение допаминергических нежелательных реакций (например, дискинезии) у пациентов, получающих лечение энтакапоном и агонистами допамина (бромокриптин), селегилином и амантадином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с данной комбинацией препаратов. Может потребоваться коррекция дозы других принимаемых противопаркинсонических препаратов при назначении данной комбинации пациентам, ранее не получавшим энтакапон.

Редко у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне дискинезий или ЗНС наблюдается рабдомиолиз. Необходимо контролировать резкое снижение дозы или внезапную отмену леводопы, в частности у пациентов, получающих лечение нейролептиками. ЗНС, рабдомиолиз и гипертермия характеризируется двигательными симптомами (мышечная ригидность, миоклония, тремор), изменениями психического состояния (возбуждение, спутанность сознания, кома), повышением температуры тела, вегетативными дисфункциями (тахикардия, перепады АД), а также повышением содержания КФК в сыворотке крови. В отдельных случаях наблюдаются только единичные из вышеперечисленных симптомов и признаков. Раннее выявление симптомов крайне важно для эффективного лечения ЗНС. Имеются сообщения о синдроме, схожем с ЗНС, характеризующемся мышечной ригидностью, повышенной температурой тела, изменениями психического состояния и повышением содержания КФК в сыворотке крови, также связываемом с внезапной отменой противопаркинсонических средств. Имеются отдельные сообщения о развитии ЗНС на фоне применения энтакапона, особенно при внезапной отмене или уменьшении дозы энтакапона и сопутствующих допаминергических препаратов. Из проведенных исследований, в ходе которых энтакапон внезапно отменяли, случаи развития ЗНС или рабдомиолиза в связи с отменой выявлены не были. При необходимости перевода пациента с терапии данной комбинацией на леводопу и ингибиторы допа-декарбоксилазы, переход должен происходить постепенно; вероятно потребуется увеличение дозы леводопы.

При необходимости проведения наркоза данную комбинацию можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешен прием жидкостей и пероральный прием препаратов.

При длительном лечении рекомендуется периодически контролировать печеночные и гематологические показатели, функцию почек, а также сердечно-сосудистой систему.

Рекомендуется контролировать массу тела пациента при диарее, чтобы не допустить избыточную потерю веса.

Длительная непроходящая диарея, возникшая на фоне приема энтакапона, может служить признаком колита. При длительной непроходящей диарее прием препарата следует прекратить, назначить соответствующее лечение и установить причину появления диареи.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития расстройств контроля над побуждениями. Следует предупредить пациентов и лиц, задействованных в их лечении, о возможном появлении поведенческих симптомов расстройств контроля над побуждениями, таких как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство или компульсивное утоление голода. Указанные симптомы могут возникнуть в ходе лечения агонистами допамина и (или) другими допаминергическими препаратами, включая данную комбинацию. При появлении указанных симптомов рекомендуется пересмотреть схему лечения.

Пациенты с прогрессирующей анорексией, астенией и снижением массы тела, в особенности, за относительно короткий срок, нуждаются в общем медицинском обследовании и проверке функции печени.

Леводопа и карбидопа могут вызвать ложноположительный результат на тест-полосках для проверки ацетона в моче. При этом кипячение мочи не изменяет полученную реакцию. Глюкозооксидазный метод может дать ложноотрицательный результат при проверке гликозурии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием данной комбинации влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В комбинации леводопа, карбидопа и энтакапон могут вызывать головокружение и симптоматическую ортостатическую гипотензию. При приеме препарата пациент должен соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Пациентов, принимающих данную комбинацию и испытывающих сонливость и/или эпизодические мгновенные засыпания, следует информировать о необходимости воздержаться (до момента устранения симптомов) от вождения автомобиля или работы, требующей повышенного внимания, т.к. они могут подвергнуть себя риску получения серьезных повреждений или даже смерти (например, при работе с механизмами) не только себя, но и окружающих.

Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов (OATP)), которые могут быть включены во взаимодействие с некоторыми из следующих препаратов.

Циклоспорин: одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4.6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Препарат Ливазо противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.

Эритромицин: одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2.8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.

Гемфиброзил и другие фибраты: в редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1.4-кратному увеличению AUC питавастатина и увеличению AUC фенофибрата в 1.2 раза.

Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах): исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) препарат Ливазо следует назначать с осторожностью.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен в случае совместного применения с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический либо сочетание двух) по-прежнему неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию. В случае если необходимо лечение препаратами фузидовой кислоты, терапию препаратом Ливазо следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.

Рифампицин: одновременное назначение с питавастатином привело к 1.3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.

Ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: одновременное применение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренза с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного холестерина. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента CYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин, известный субстрат Р-гликопротеина (Pgp), не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.

Варфарин: равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (МНО и протромбиновое время (ПВ)) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и МНО.

Популяция пациентов детского возраста

Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводились только у взрослых пациентов. Степень взаимодействия для популяции пациентов детского возраста неизвестна.

По данным исследований влияния многократных доз на пациентов с болезнью Паркинсона, получающих лечение леводопой/ингибиторами допадекарбоксилазы, энтакапон и селегилин не взаимодействуют друг с другом. При совместном приеме с данной комбинацией доза селегилина не должна превышать 10 мг.

При назначении леводопы у пациентов, принимающих антигипертензивные средства, может возникнуть симптоматическая ортостатическая гипотензия. В таком случае необходима коррекция дозы антигипертензивного средства.

Редко при совместном приеме леводопы/карбидопы и трициклических антидепрессантов могут возникнуть нежелательные реакции, такие как гипертензия и дискинезия.

С осторожностью применять одновременно с ингибиторами МАО типа А, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин, венлафаксин), а также средствами, метаболизирующимися КОМТ (структурные соединения катехола, пароксетин).

Антагонисты допаминовых рецепторов (в т.ч. некоторые нейролептики и противорвотные средства), фенитоин и папаверин могут снизить терапевтический эффект леводопы.

В силу сродства энтакапона к изоферменту CYP2С9 in vitro данная комбинация потенциально может вступить во взаимодействие с действующими веществами, метаболизм которых зависит от данного изофермента, например, с S-варфарином.

Рекомендуется контролировать MHO у пациентов, которые на фоне терапии варфарином начали получать данную комбинацию.

Т.к. леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, всасывание препарата, содержащего данную комбинацию, у пациентов, соблюдающих высокобелковую диету, может быть нарушено.

Леводопа и энтакапон могут образовывать хелаты с железом в ЖКТ, поэтому данную комбинацию и препараты железа следует принимать с интервалом в 2-3 ч.

Лечение: специфического лечения при передозировке нет. Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.