Лидевин и Утрожестан

• лечение и профилактика рецидивов хронического алкоголизма.

Прогестерондефицитные состояния у женщин:

пероральный путь введения:

• угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона;
• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• предменструальный синдром;
• нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• период менопаузального перехода;
• менопаузальная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

вагинальный путь введения:

• МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток);
• предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек);
• поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению;
• поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле;
• преждевременная менопауза;
• МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами);
• бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности;
• угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.

Препарат назначают после тщательного обследования больного и предупреждения о последствиях и осложнениях терапии.

Дозу препарата устанавливают из расчета на дисульфирам и принимают внутрь по 125-500 мг 2 раза/сут по индивидуальной схеме. Через 7-10 дней терапии проводят дисульфирамалкогольную пробу (20-30 мл 40% водки после приема 500 мг препарата), при слабой реакции дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл (максимальная доза составляет 100-120 мл). Пробу повторяют через 1-2 дня в стационаре и через 3-5 дней амбулаторно, при необходимости - с коррекцией доз алкоголя и/или препарата. В дальнейшем можно применять поддерживающую дозу 125-200 мг/сут в течение 1-3 лет.

Пероральный путь введения

Препарат принимают внутрь, вечером перед сном, запивая водой.

В большинстве случаев при недостаточности прогестерона суточная доза препарата Утрожестан составляет 200-300 мг, разделенных на 2 приема (200 мг вечером перед сном и 100 мг утром, при необходимости).

При угрожающем аборте или для предупреждения привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона назначают 200-600 мг/сут ежедневно в I и II триместрах беременности. Дальнейшее применение препарата Утрожестан возможно по назначению лечащего врача на основании оценки клинических данных беременной женщины.

При недостаточности лютеиновой фазы (предменструальный синдром, фиброзно-кистозная мастопатия, дисменорея, период менопаузального перехода) суточная доза препарата составляет 200 или 400 мг в течение 10 дней (обычно с 17-го по 26-й день цикла).

При МГТ в перименопаузе на фоне приема эстрогенов препарат Утрожестан назначают по 200 мг/сут в течение 12 дней.

При МГТ в постменопаузе в непрерывном режиме препарат Утрожестан применяют в дозе 100-200 мг с первого дня приема эстрогенов. Подбор дозы осуществляется индивидуально.

Вагинальный путь введения

Капсулы вводят глубоко во влагалище.

Предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек): обычная доза составляет 200 мг перед сном, с 22-й по 34-ю недели беременности.

Полное отсутствие прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (донорство яйцеклеток): на фоне терапии эстрогенами по 100 мг/сут на 13-й и 14-й дни цикла, затем - по 100 мг 2 раза/сут с 15-го по 25-й день цикла, с 26-го дня и в случае определения беременности доза возрастает на 100 мг/сут каждую неделю, достигая максимальной 600 мг/сут, разделенных на 3 приема. Указанная доза обычно применяется на протяжении 60 дней.

Поддержка лютеиновой фазы во время проведения цикла экстракорпорального оплодотворения: рекомендуется применять от 200 до 600 мг/сут, начиная со дня инъекции хорионического гонадотропина в течение I и II триместров беременности.

Поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле, при бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела: рекомендуется применять 200-300 мг/сут, начиная с 17-го дня цикла на протяжении 10 дней, в случае задержки менструации и диагностики беременности лечение должно быть продолжено.

В случаях угрожающего аборта или в целях предупреждения привычного аборта, возникающих на фоне недостаточности прогестерона: 200-400 мг/сут в 2 приема ежедневно в I и II триместрах беременности.

Абсолютные:

• заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
• неврит слухового нерва;
• глаукома;
• неврит зрительного нерва;
• бронхиальная астма;
• эмфизема легких;
• туберкулез легких;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• нарушения кроветворения;
• сахарный диабет;
• тиреотоксикоз;
• эпилепсия и судорожный синдром любого генеза;
• психические заболевания;
• язвенная болезнь желудка в фазе обострения;
• заболевания почек;
• злокачественные новообразования;
• полиневрит различной этиологии;
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Относительные:

• сердечно-сосудистые заболевания в стадии компенсации;
• пожилой возраст (старше 60 лет);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии;
• остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения;
• дисульфирамовые (антабусные) психозы в анамнезе.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с гипотиреозом, особенно при риске возможного сочетания с алкоголем.

• тромбоз глубоких вен, тромбофлебит;
• тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• неполный аборт;
• порфирия;
• установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов;
• тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к прогестерону или любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность; II и III триместры беременности.

Эффекты, обусловленные действием дисульфирама: металлический привкус во рту, неприятный запах у пациентов с колостомой (связанный с сульфидом углерода), полиневропатия нижних конечностей, неврит зрительного нерва, ухудшение памяти, спутанность сознания, астения, головные боли, кожные аллергические реакции; в отдельных случаях - гепатит (у пациентов с никелевой экземой, не страдающих хроническим алкоголизмом).

Эффекты, обусловленные взаимодействием дисульфирама и этилового спирта: возможны аритмия, приступы стенокардии; иногда - инфаркт миокарда, неврологические расстройства; в единичных случаях - дыхательная недостаточность, сердечно-сосудистый коллапс, отек мозга.

Эффекты, связанные с длительным приемом препарата: редко - психозы (напоминающие алкогольные), гепатит, гастрит; у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями - тромбоз сосудов головного мозга, обострение полиневрита.

При употреблении алкоголя в количестве, превышающем 50-80 мл 40% водки, возможно развитие тяжелых нарушений функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеков, судорог. При этом срочно проводят дезинтоксикационную терапию, вводят аналептики, при необходимости показана дополнительная симптоматическая терапия.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при пероральном способе применения препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Сонливость, преходящее головокружение возможны, как правило, через 1-3 ч после приема препарата. Данные нежелательные реакции могут быть уменьшены путем снижения дозы, применением препарата перед сном или переходом на вагинальный путь введения.

Эти нежелательные эффекты обычно являются первыми признаками передозировки.

Сонливость и/или преходящее головокружение наблюдаются, в частности, в случае сопутствующей гипоэстрогении. Уменьшение дозы или восстановление более высокой эстрогенизации немедленно устраняет эти явления, не снижая терапевтического эффекта прогестерона.

Если курс лечения начинается слишком рано (в первой половине менструального цикла, особенно до 15-го дня), возможны укорочение менструального цикла или ациклические кровотечения.

Регистрируемые изменения менструального цикла, аменорея или ациклические кровотечения характерны для всех прогестагенов.

Применение в клинической практике

При применении в клинической практике отмечены следующие нежелательные явления при пероральном применении прогестерона: бессонница, предменструальный синдром, напряженность в молочных железах, выделения из влагалища, боли в суставах, гипертермия, повышенное потоотделение в ночные часы, задержка жидкости, изменение массы тела, острый панкреатит, алопеция, гирсутизм, изменения либидо, тромбоз и тромбоэмболические осложнения (при проведении МГТ в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами), повышение АД.

В состав препарата входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

При вагинальном способе применения

Сообщалось об отдельных случаях развития реакций местной непереносимости компонентов препарата (в частности, лецитина сои) в виде гиперемии слизистой оболочки влагалища, жжения, зуда, маслянистых выделений.

Системные побочные эффекты при интравагинальном применении препарата в рекомендуемых дозах, в частности, сонливость или головокружение (наблюдаемые при пероральном применении препарата), не отмечались.

Комбинированный препарат для лечения алкогольной зависимости, представляет собой сочетание дисульфирама с витаминами группы B.

Дисульфирам является ингибитором ацетальдегиддегидрогеназы. Блокирование ацетальдегиддегидрогеназы приводит к увеличению концентрации ацетальдегида, являющегося метаболитом этилового спирта. Ацетальдегид вызывает отрицательные ощущения (в т.ч. прилив крови к лицу, тошноту, рвоту, тахикардию, понижение АД), которые делают чрезвычайно неприятным употребление алкоголя после приема Лидевина. Это приводит к условно-рефлекторному отвращению к вкусу и запаху спиртных напитков.

Максимальный терапевтический эффект достигается через 12 ч после приема внутрь и может продолжаться в течение 10-14 дней после прекращения лечения.

Комбинация дисульфирама с витаминами B₃ (никотинамид) и B₄ (аденин) обеспечивает выраженный клинический эффект при приеме даже небольших доз алкоголя, обладает минимальными побочными эффектами, уменьшает токсичность дисульфирама, обеспечивает профилактику алкогольной невропатии и гиповитаминозов.

Действующим веществом препарата Утрожестан является прогестерон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

После приема внутрь абсорбция дисульфирама из ЖКТ составляет 70-90%. Дисульфирам быстро метаболизируется, восстанавливаясь до дитиокарбамата, который выводится в виде глюкуронового конъюгата, или превращается в диэтиламин и сульфид углерода, часть которого (4-53%) выводится через легкие.

При приеме внутрь

Всасывание

Микронизированный прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. Концентрация прогестерона в плазме крови постепенно повышается в течение первого часа, C_max в плазме крови отмечается через 1-3 ч после приема. Концентрация прогестерона в плазме крови увеличивается от 0.13 нг/мл до 4.25 нг/мл через 1 ч, до 11.75 нг/мл - через 2 ч и составляет 8.37 нг/мл через 3 ч, 2 нг/мл - через 6 ч и 1.64 нг/мл - через 8 ч после приема.

Метаболизм

Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон.

Выведение

Выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела.

При интравагинальном введении

Всасывание и распределение

Абсорбция происходит быстро, высокая концентрация прогестерона наблюдается через 1 ч после введения. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении препарата по 100 мг 2 раза/сут средняя концентрация сохраняется на уровне 9.7 нг/мл в течение 24 ч. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности.

Связывание с белками плазмы составляет 90%. Прогестерон накапливается в матке.

Метаболизм

Метаболизируется с образованием преимущественно 3-альфа, 5-бета-прегнанедиола. Концентрация 5-бета-прегнанолона в плазме крови не увеличивается.

Выведение

Выводится с мочой в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол). Это подтверждается постоянным повышением его концентрации (C_max 142 нг/мл через 6 ч).

Препарат следует применять с осторожностью во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза.

Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Необходимо предупредить пациентов о возможных последствиях одновременного употребления алкоголя или приема лекарственных средств, содержащих этанол.

Препарат Утрожестан нельзя применять с целью контрацепции.

Препарат нельзя принимать вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

Препарат Утрожестан следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом; нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести; фоточувствительностью.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить препарат.

В состав препарата Утрожестан входит соевый лецитин, который может вызвать реакции гиперчувствительности (крапивницу и анафилактический шок).

Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.

Применение препарата Утрожестан после I триместра беременности может вызвать развитие холестаза.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить наличие беременности.

Если курс лечения начинается слишком рано в начале менструального цикла, особенно до 15-го дня цикла, возможны укорочение цикла и/или ациклические кровотечения. В случае ациклических кровотечений не следует применять препарат до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Более 50% случаев самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности обусловлено генетическими нарушениями. Кроме того, причиной самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности могут быть инфекционные процессы и механические повреждения. Применение препарата Утрожестан в этих случаях может привести лишь к задержке отторжения и эвакуации нежизнеспособного плодного яйца.

Применение препарата Утрожестан с целью предупреждения угрожающего аборта оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

При проведении МГТ эстрогенами в период перименопаузы рекомендуется применение препарата Утрожестан в течение не менее чем 12 дней менструального цикла.

При непрерывном режиме МГТ в постменопаузе рекомендуется применение препарата с первого дня приема эстрогенов.

При проведении МГТ повышается риск развития венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии), риск развития ишемического инсульта, ИБС.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении препарата Утрожестан с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Результаты клинического исследования Women Health Initiative Study (WHI) свидетельствуют о небольшом повышении риска рака молочной железы при длительном, более 5 лет, совместном применении эстрогенсодержащих препаратов с синтетическими гестагенами. Неизвестно, имеется ли повышение риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе при проведении МГТ эстрогенсодержащими препаратами в сочетании с прогестероном.

Результаты исследования WHI также выявили повышение риска развития деменции при начале МГТ в возрасте старше 65 лет.

Перед началом МГТ и регулярно во время ее проведения женщина должна быть обследована для выявления противопоказаний к ее проведению. При наличии клинических показаний должно быть проведено обследование молочных желез и гинекологический осмотр.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При пероральном применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Комбинации противопоказаны

При одновременном приеме с алкоголем развивается реакция непереносимости (приливы крови, эритема, рвота, тахикардия). Следует избегать приема напитков и лекарственных средств, содержащих этанол.

Нежелательные комбинации

При одновременном применении Лидевина и изониазида возможно возникновение нарушения поведения и координации.

При одновременном применении с препаратами из группы производных нитро-5-имидазола (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) возможно развитие делириозных расстройств, спутанности сознания.

При одновременном применении с фенитоином возможно развитие токсических эффектов фенитоина (в связи с замедлением его метаболизма и повышением концентрации в плазме крови).

Комбинации, требующие осторожности

При одновременном применении Лидевина и варфарина (или других пероральных антикоагулянтов) повышается риск развития кровотечений из-за усиления действия варфарина (замедление биотрансформации последнего).

Лидевин замедляет биотрансформацию теофиллина, поэтому при одновременном применении требуется снижение дозы теофиллина в зависимости от клинических симптомов и его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении Лидевин потенцирует седативный эффект бензодиазепинов за счет ингибирования окислительного пути метаболизма последних, особенно хлордиазепоксида и диазепама. Дозу бензодиазепина следует скорректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

При одновременном применении Лидевина и трициклических антидепрессантов возможно усиление реакций непереносимости алкоголя, особенно если пациенты на фоне приема Лидевина употребляют спиртные напитки.

При пероральном применении

Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении

Взаимодействие прогестерона с другими лекарственными средствами при интравагинальном применении не оценивалось. Следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Лидевин не сообщалось.

При одновременном приеме препарата и алкоголя возможны угнетение сознания вплоть до комы, сердечно-сосудистый коллапс, неврологические осложнения.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Симптомы: сонливость, преходящее головокружение, эйфория, укорочение менструального цикла, дисменорея.

У некоторых пациенток средняя терапевтическая доза может оказаться чрезмерной из-за имеющейся или возникшей нестабильной эндогенной секреции прогестерона, особой чувствительности к препарату или слишком низкой концентрации эстрадиола.

Лечение:

• в случае возникновения сонливости или головокружения необходимо уменьшить суточную дозу или назначить прием препарата перед сном на протяжении 10 дней менструального цикла;
• в случае укорочения менструального цикла или мажущих кровянистых выделений рекомендуется начало лечения перенести на более поздний день цикла (например, на 19-й вместо 17-го);
• в перименопаузе и при МГТ в постменопаузе необходимо убедиться в том, что концентрация эстрадиола является оптимальной.

При передозировке при необходимости проводят симптоматическое лечение.