Лидевин и Фунгистаб

• лечение и профилактика рецидивов хронического алкоголизма.

Для приема внутрь (при недоступности и непереносимости других методов терапии): бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиоидомикоз.

Препарат назначают после тщательного обследования больного и предупреждения о последствиях и осложнениях терапии.

Дозу препарата устанавливают из расчета на дисульфирам и принимают внутрь по 125-500 мг 2 раза/сут по индивидуальной схеме. Через 7-10 дней терапии проводят дисульфирамалкогольную пробу (20-30 мл 40% водки после приема 500 мг препарата), при слабой реакции дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл (максимальная доза составляет 100-120 мл). Пробу повторяют через 1-2 дня в стационаре и через 3-5 дней амбулаторно, при необходимости - с коррекцией доз алкоголя и/или препарата. В дальнейшем можно применять поддерживающую дозу 125-200 мг/сут в течение 1-3 лет.

Для приема внутрь взрослым и детям с массой тела более 30 кг - 200-400 мг/сут. Детям с массой тела менее 30 кг - 4-8 мг/кг/сут. Принимают 1 раз/сут во время еды.

Абсолютные:

• заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
• неврит слухового нерва;
• глаукома;
• неврит зрительного нерва;
• бронхиальная астма;
• эмфизема легких;
• туберкулез легких;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• нарушения кроветворения;
• сахарный диабет;
• тиреотоксикоз;
• эпилепсия и судорожный синдром любого генеза;
• психические заболевания;
• язвенная болезнь желудка в фазе обострения;
• заболевания почек;
• злокачественные новообразования;
• полиневрит различной этиологии;
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Относительные:

• сердечно-сосудистые заболевания в стадии компенсации;
• пожилой возраст (старше 60 лет);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии;
• остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения;
• дисульфирамовые (антабусные) психозы в анамнезе.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с гипотиреозом, особенно при риске возможного сочетания с алкоголем.

Острые и хронические заболевания печени, беременность, лактация, детский возраст до 3 лет, повышенная чувствительность к кетоконазолу; одновременный прием со следующими субстратами изофермента CYP3A4 (повышение концентрации этих препаратов в плазме, вызванное совместным приемом с кетоконазолом, может привести к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасных эффектов, в т.ч. к удлинению интервала QT и развитию желудочковой аритмии типа "пируэт"): анальгетики (левацетилметадол, метадон); антиаритмики (дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин); антигельминтные и антипротозойные препараты (галофантрин); антигистаминные препараты (астемизол, мизоластин, терфенадин); препараты для лечения мигрени (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин); противоопухолевые препараты (иринотекан); антипсихотические препараты, анксиолитики и снотворные препараты (луразидон, мидазолам перорально, пимозид, сертиндол, триазолам); блокаторы кальциевых каналов (бепридил, фелодипин, лерканидипин,нисолдипин); сердечно-сосудистые препараты разных групп (ивабрадин, ранолазин); диуретики (эплеренон); иммунодепрессанты (эверолимус); желудочно-кишечные препараты (цизаприд, домперидон); гиполипидемические препараты (ловастатин, симвастатин); прочие (колхицин при лечении больных с нарушениями функций печени и почек).

Эффекты, обусловленные действием дисульфирама: металлический привкус во рту, неприятный запах у пациентов с колостомой (связанный с сульфидом углерода), полиневропатия нижних конечностей, неврит зрительного нерва, ухудшение памяти, спутанность сознания, астения, головные боли, кожные аллергические реакции; в отдельных случаях - гепатит (у пациентов с никелевой экземой, не страдающих хроническим алкоголизмом).

Эффекты, обусловленные взаимодействием дисульфирама и этилового спирта: возможны аритмия, приступы стенокардии; иногда - инфаркт миокарда, неврологические расстройства; в единичных случаях - дыхательная недостаточность, сердечно-сосудистый коллапс, отек мозга.

Эффекты, связанные с длительным приемом препарата: редко - психозы (напоминающие алкогольные), гепатит, гастрит; у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями - тромбоз сосудов головного мозга, обострение полиневрита.

При употреблении алкоголя в количестве, превышающем 50-80 мл 40% водки, возможно развитие тяжелых нарушений функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеков, судорог. При этом срочно проводят дезинтоксикационную терапию, вводят аналептики, при необходимости показана дополнительная симптоматическая терапия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, повышенная возбудимость, бессонница, тревога, утомляемость, общая слабость, обратимое повышение внутричерепного давления (например, отек дисков зрительных нервов, набухание родничка у детей младшего возраста).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, рвота, диспепсия, запор, сухость во рту, дисгевзия, вздутие живота, изменение цвета языка, токсический гепатит (повышение активности печеночных трансаминаз или ЩФ, желтуха, тяжелая гепатотоксичность, включая холестатический гепатит, гепатонекроз (биопсия), цирроз печени, печеночная недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти).

Со стороны обмена веществ: непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, дерматит, эритема, многоформная эритема, зуд, сыпь, ксеродерма, приливы крови, острый генерализованный экзантематозный пустулез, фотосенсибилизация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, недостаточность функции надпочечников, нарушение менструального цикла, возможно временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется через 24 ч после приема).

Со стороны органов чувств: фотофобия.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы: псевдоанафилактический шок.

Со стороны половой системы: эректильная дисфункция, азооспермия (при дозах, превышающих терапевтические - 200-400 мг/сут).

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение числа тромбоцитопения.

Общие реакции: лихорадка, периферический отек, озноб.

Комбинированный препарат для лечения алкогольной зависимости, представляет собой сочетание дисульфирама с витаминами группы B.

Дисульфирам является ингибитором ацетальдегиддегидрогеназы. Блокирование ацетальдегиддегидрогеназы приводит к увеличению концентрации ацетальдегида, являющегося метаболитом этилового спирта. Ацетальдегид вызывает отрицательные ощущения (в т.ч. прилив крови к лицу, тошноту, рвоту, тахикардию, понижение АД), которые делают чрезвычайно неприятным употребление алкоголя после приема Лидевина. Это приводит к условно-рефлекторному отвращению к вкусу и запаху спиртных напитков.

Максимальный терапевтический эффект достигается через 12 ч после приема внутрь и может продолжаться в течение 10-14 дней после прекращения лечения.

Комбинация дисульфирама с витаминами B₃ (никотинамид) и B₄ (аденин) обеспечивает выраженный клинический эффект при приеме даже небольших доз алкоголя, обладает минимальными побочными эффектами, уменьшает токсичность дисульфирама, обеспечивает профилактику алкогольной невропатии и гиповитаминозов.

Противогрибковое средство. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны. Активен в отношении возбудителя разноцветного лишая Malassezia furfur, возбудителей некоторых дерматомикозов (Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Microsporum), возбудителей кандидоза (Candida), а также возбудителей системных микозов (Cryptococcus).

Активен также в отношении грамположительных кокков: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

После приема внутрь абсорбция дисульфирама из ЖКТ составляет 70-90%. Дисульфирам быстро метаболизируется, восстанавливаясь до дитиокарбамата, который выводится в виде глюкуронового конъюгата, или превращается в диэтиламин и сульфид углерода, часть которого (4-53%) выводится через легкие.

Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное соединение, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. C_max кетоконазола в плазме составляет около 3.5 мкг/мл и достигается через 1-2 ч после однократного приема внутрь в дозе 200 мг во время еды. Биодоступность кетоконазола максимальна при его приеме с пищей. Абсорбция кетоконазола снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, принимающих антацидные препараты, такие как гидроксид алюминия, и антисекреторные препараты, такие как блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторы протонового насоса, а также у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенным заболеванием.

Связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется в тканях, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.

После абсорбции из ЖКТ кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов.

Исследования in vitro показали, что в метаболизме кетоконазола участвует изофермент CYP3A4. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма. Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 ч T_1/2 составляет 2 ч, в последующем - 8 ч.

Около 13% выводится с мочой, из которых 2-4% - в неизмененном виде. Выделяется в основном с желчью в ЖКТ и около 57% экскретируется с калом.

Необходимо предупредить пациентов о возможных последствиях одновременного употребления алкоголя или приема лекарственных средств, содержащих этанол.

Применение при грибковом менингите нецелесообразно, т.к. кетоконазол плохо проникает через ГЭБ.

Из-за риска гепатотоксичности, в т.ч. кетоконазол следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск.

У пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует применять кетоконазол, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени.

Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний. Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек у пациентов для того, чтобы не пропустить первые симптомы гепатотоксичности. Нельзя исключить развитие гепатотоксичности в течение первого месяца, и даже в течение первой недели терапии. Суммарная доза кетоконазола является фактором риска тяжелой гепатотоксичности. В связи с этим в период лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию кетоконазолом.

У пациентов с надпочечниковой недостаточностью или пограничными состояниями на фоне стрессового воздействия (в т.ч. обширные хирургические вмешательства, условия интенсивной терапии), у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на надпочечниковую недостаточность следует контролировать функцию надпочечников, т.к. у добровольцев кетоконазол в суточной дозе 400 мг и более вызывал снижение "кортизолового ответа" на стимуляцию АКТГ.

Употребление кислых напитков повышает всасываемость кетоконазола.

Комбинации противопоказаны

При одновременном приеме с алкоголем развивается реакция непереносимости (приливы крови, эритема, рвота, тахикардия). Следует избегать приема напитков и лекарственных средств, содержащих этанол.

Нежелательные комбинации

При одновременном применении Лидевина и изониазида возможно возникновение нарушения поведения и координации.

При одновременном применении с препаратами из группы производных нитро-5-имидазола (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) возможно развитие делириозных расстройств, спутанности сознания.

При одновременном применении с фенитоином возможно развитие токсических эффектов фенитоина (в связи с замедлением его метаболизма и повышением концентрации в плазме крови).

Комбинации, требующие осторожности

При одновременном применении Лидевина и варфарина (или других пероральных антикоагулянтов) повышается риск развития кровотечений из-за усиления действия варфарина (замедление биотрансформации последнего).

Лидевин замедляет биотрансформацию теофиллина, поэтому при одновременном применении требуется снижение дозы теофиллина в зависимости от клинических симптомов и его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении Лидевин потенцирует седативный эффект бензодиазепинов за счет ингибирования окислительного пути метаболизма последних, особенно хлордиазепоксида и диазепама. Дозу бензодиазепина следует скорректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

При одновременном применении Лидевина и трициклических антидепрессантов возможно усиление реакций непереносимости алкоголя, особенно если пациенты на фоне приема Лидевина употребляют спиртные напитки.

При одновременном применении кетоконазола с антацидными средствами (алюминия гидроксид, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, ингибиторы протонового насоса) уменьшается абсорбция кетоконазола из ЖКТ. При данных комбинациях следует контролировать противогрибковую активность кетоконазола и при необходимости проводить коррекцию его дозы.

При одновременном применении кетоконазола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 возможно снижение биодоступности кетоконазола, которое может вызывать значительное снижение его эффективности. К таким препаратам относятся изониазид, рифабутин, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин. Если данных комбинаций избежать невозможно, то следует контролировать противогрибковую активность кетоконазола и при необходимости увеличивать его дозу.

При одновременном применении кетоконазола с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, противовирусные препараты, включая ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) возможно повышение биодоступности кетоконазола. При данных комбинациях следует контролировать состояние пациента для выявления симптомов увеличения интенсивности и продолжительности действия кетоконазола, концентрацию кетоконазола в плазме крови и при необходимости уменьшить его дозу.

При одновременном применении кетоконазол способен ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм препаратов, а также транспорт активных веществ, обусловленный P-гликопротеином. Это может приводить к увеличению концентраций этих препаратов в плазме и/или из активных метаболитов, что вызывает увеличение интенсивности и длительности терапевтических или побочных эффектов применяемых одновременно лекарственных средств.

Не рекомендуется одновременное применение с кетоконазолом следующих препаратов: тамсулозин, фентанил, рифабутин, ривароксабан, карбамазепин, дазатиниб, нилотиниб, трабектедин, салметерол. Если данных комбинаций избежать невозможно, то следует обеспечить клинический мониторинг состояния пациента для выявления симптомов увеличения интенсивности или длительности терапевтических и/или побочных эффектов, контролировать концентрацию препарата в плазме крови и при необходимости уменьшить дозу соответствующего препарата или приостановить его применение.

С осторожностью следует применять кетоконазол одновременно со следующими препаратами: алфентанил, бупренорфин (в/в и сублингвально), оксикодон, дигоксин, кумарины, цилостазол, репаглинид, саксаглиптин, празиквантел, эбастин, элетриптан, бортезомиб, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка, алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (в/в), пероспирон, кветиапин, рамелтерон, рисперидон, маравирок, индинавир, саквинавир, надолол, верапамил, алискирен, апрепитант, будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, сиролимус, такролимус, темсиролимус, аторвастатин, ребоксетин, фезотеродин, имидафенацин, силденафил, солифенацин, тадалфил, толтеродин, алитретиноин (пероральная лекарственная форма), цинакальцет, мозаваптан, толваптан. При совместном применении рекомендуется тщательный мониторинг клинического состояния пациента, при необходимости - контроль концентрации препарата в плазме крови и если потребуется - уменьшение его дозы.

В единичных случаях возможна дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя во время приема кетоконазола.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Лидевин не сообщалось.

При одновременном приеме препарата и алкоголя возможны угнетение сознания вплоть до комы, сердечно-сосудистый коллапс, неврологические осложнения.

Лечение: проведение симптоматической терапии.