Лидевин и Элизария

• лечение и профилактика рецидивов хронического алкоголизма.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, атипичный гемолитико-уремический синдром.

Препарат назначают после тщательного обследования больного и предупреждения о последствиях и осложнениях терапии.

Дозу препарата устанавливают из расчета на дисульфирам и принимают внутрь по 125-500 мг 2 раза/сут по индивидуальной схеме. Через 7-10 дней терапии проводят дисульфирамалкогольную пробу (20-30 мл 40% водки после приема 500 мг препарата), при слабой реакции дозу алкоголя увеличивают на 10-20 мл (максимальная доза составляет 100-120 мл). Пробу повторяют через 1-2 дня в стационаре и через 3-5 дней амбулаторно, при необходимости - с коррекцией доз алкоголя и/или препарата. В дальнейшем можно применять поддерживающую дозу 125-200 мг/сут в течение 1-3 лет.

В/в капельно в течение 25-45 мин. Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю. Поддерживающая фаза: 900 мг назначают каждые 14±2 дней.

Абсолютные:

• заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
• неврит слухового нерва;
• глаукома;
• неврит зрительного нерва;
• бронхиальная астма;
• эмфизема легких;
• туберкулез легких;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• нарушения кроветворения;
• сахарный диабет;
• тиреотоксикоз;
• эпилепсия и судорожный синдром любого генеза;
• психические заболевания;
• язвенная болезнь желудка в фазе обострения;
• заболевания почек;
• злокачественные новообразования;
• полиневрит различной этиологии;
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Относительные:

• сердечно-сосудистые заболевания в стадии компенсации;
• пожилой возраст (старше 60 лет);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии;
• остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения;
• дисульфирамовые (антабусные) психозы в анамнезе.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с гипотиреозом, особенно при риске возможного сочетания с алкоголем.

Активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides; отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек.

Эффекты, обусловленные действием дисульфирама: металлический привкус во рту, неприятный запах у пациентов с колостомой (связанный с сульфидом углерода), полиневропатия нижних конечностей, неврит зрительного нерва, ухудшение памяти, спутанность сознания, астения, головные боли, кожные аллергические реакции; в отдельных случаях - гепатит (у пациентов с никелевой экземой, не страдающих хроническим алкоголизмом).

Эффекты, обусловленные взаимодействием дисульфирама и этилового спирта: возможны аритмия, приступы стенокардии; иногда - инфаркт миокарда, неврологические расстройства; в единичных случаях - дыхательная недостаточность, сердечно-сосудистый коллапс, отек мозга.

Эффекты, связанные с длительным приемом препарата: редко - психозы (напоминающие алкогольные), гепатит, гастрит; у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями - тромбоз сосудов головного мозга, обострение полиневрита.

При употреблении алкоголя в количестве, превышающем 50-80 мл 40% водки, возможно развитие тяжелых нарушений функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, отеков, судорог. При этом срочно проводят дезинтоксикационную терапию, вводят аналептики, при необходимости показана дополнительная симптоматическая терапия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:часто - тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, «приливы» крови.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парестезии; нечасто – обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Комбинированный препарат для лечения алкогольной зависимости, представляет собой сочетание дисульфирама с витаминами группы B.

Дисульфирам является ингибитором ацетальдегиддегидрогеназы. Блокирование ацетальдегиддегидрогеназы приводит к увеличению концентрации ацетальдегида, являющегося метаболитом этилового спирта. Ацетальдегид вызывает отрицательные ощущения (в т.ч. прилив крови к лицу, тошноту, рвоту, тахикардию, понижение АД), которые делают чрезвычайно неприятным употребление алкоголя после приема Лидевина. Это приводит к условно-рефлекторному отвращению к вкусу и запаху спиртных напитков.

Максимальный терапевтический эффект достигается через 12 ч после приема внутрь и может продолжаться в течение 10-14 дней после прекращения лечения.

Комбинация дисульфирама с витаминами B₃ (никотинамид) и B₄ (аденин) обеспечивает выраженный клинический эффект при приеме даже небольших доз алкоголя, обладает минимальными побочными эффектами, уменьшает токсичность дисульфирама, обеспечивает профилактику алкогольной невропатии и гиповитаминозов.

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным лекарственного средства сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

После приема внутрь абсорбция дисульфирама из ЖКТ составляет 70-90%. Дисульфирам быстро метаболизируется, восстанавливаясь до дитиокарбамата, который выводится в виде глюкуронового конъюгата, или превращается в диэтиламин и сульфид углерода, часть которого (4-53%) выводится через легкие.

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Из за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0.31±0.12 мл/ч/кг, средний V_d – 110.3±17.9 мл/кг, а средний T_1/2 – 11.3±3.4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения и в течение 5 месяцев после его завершения.

Необходимо предупредить пациентов о возможных последствиях одновременного употребления алкоголя или приема лекарственных средств, содержащих этанол.

Применение должно проводиться под наблюдением врача-гематолога. Не вводить в/в струйно!

Механизм действия лекарственного средства предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия. Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения и ее возможных симптомах.

В/в введение лекарственного средства, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. В случае развития тяжелой инфузионной реакции введение должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Больные, для которых терапия лекарственным средством была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон содержит 5.00 ммоль натрия.

Комбинации противопоказаны

При одновременном приеме с алкоголем развивается реакция непереносимости (приливы крови, эритема, рвота, тахикардия). Следует избегать приема напитков и лекарственных средств, содержащих этанол.

Нежелательные комбинации

При одновременном применении Лидевина и изониазида возможно возникновение нарушения поведения и координации.

При одновременном применении с препаратами из группы производных нитро-5-имидазола (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) возможно развитие делириозных расстройств, спутанности сознания.

При одновременном применении с фенитоином возможно развитие токсических эффектов фенитоина (в связи с замедлением его метаболизма и повышением концентрации в плазме крови).

Комбинации, требующие осторожности

При одновременном применении Лидевина и варфарина (или других пероральных антикоагулянтов) повышается риск развития кровотечений из-за усиления действия варфарина (замедление биотрансформации последнего).

Лидевин замедляет биотрансформацию теофиллина, поэтому при одновременном применении требуется снижение дозы теофиллина в зависимости от клинических симптомов и его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении Лидевин потенцирует седативный эффект бензодиазепинов за счет ингибирования окислительного пути метаболизма последних, особенно хлордиазепоксида и диазепама. Дозу бензодиазепина следует скорректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

При одновременном применении Лидевина и трициклических антидепрессантов возможно усиление реакций непереносимости алкоголя, особенно если пациенты на фоне приема Лидевина употребляют спиртные напитки.

Допускается смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида, 0.45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

В настоящее время о случаях передозировки препарата Лидевин не сообщалось.

При одновременном приеме препарата и алкоголя возможны угнетение сознания вплоть до комы, сердечно-сосудистый коллапс, неврологические осложнения.

Лечение: проведение симптоматической терапии.