Амлодипин-Периндоприл и Капрелса

Артериальная гипертензия и/или ИБС:

• стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином.

• нерезектабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер рекомендуется принимать внутрь, по 1 таблетке 1 раз/сут, предпочтительно утром перед приемом пищи, запивая достаточным количеством воды.

Доза препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: амлодипина и периндоприла у пациентов с артериальной гипертензией и/или ИБС.

При терапевтической необходимости доза лекарственного препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер может быть изменена, или предварительно может быть проведен индивидуальный подбор доз отдельных компонентов: амлодипин 5 мг + периндоприл 4 мг, или амлодипин 5 мг + периндоприл 8 мг, или амлодипин 10 мг + периндоприл 4 мг, или амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг.

Максимальная суточная доза: амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью выведение периндоприлата замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержания калия в сыворотке крови.

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер можно назначать пациентам с КК равным или превышающим 60 мл/мин. Препарат противопоказан пациентам с КК менее 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью подбор дозы необходимо проводить с осторожностью. Рекомендуется начинать прием препарата с низких доз. Поиск оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с печеночной недостаточностью следует проводить индивидуально, применяя препараты амлодипина и периндоприла в качестве монотерапии.

Дети и подростки до 18 лет. Лекарственный препарат Амлодипин-Периндоприл-Рихтер не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла и амлодипина у данной группы пациентов как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста выведение периндоприлата замедлено. У пациентов 75 лет и старше при назначении препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом конкретном случае ввиду ограниченности данных по безопасности. Терапия должна проводиться с учетом функции почек. После начала лечения необходимо контролировать функцию почек прежде чем увеличивать дозу, особенно у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Рутинное наблюдение за такими пациентами должно включать контроль концентрации креатинина и содержания калия в сыворотке крови.

Препарат принимают внутрь по 300 мг 1 раз/сут (1 таб. 300 мг или 3 таб. 100 мг), вне зависимости от приема пищи.

Таблетка также может быть диспергирована в половине стакана (50 мл) негазированной питьевой воды. Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку следует опустить в воду, не измельчая, помешивать в течение около 10 мин (пока таблетка полностью не растворится) и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана воды и выпить. Суспензию препарата Капрелса можно также вводить через назогастральный зонд или гастростому.

Терапию препаратом Капрелса следует продолжать до тех пор, пока пациенты с медуллярным раком щитовидной железы не перестанут получать пользу от проводимого лечения.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, следующую суточную дозу следует принять согласно назначенной схеме лечения.

Коррекция дозы

Необходим постоянный контроль состояния пациента.

В связи с 19-дневным Т_1/2 неблагоприятные реакции, связанные с токсичностью, включая удлинение интервала QT, могут не разрешиться быстро.

При развитии токсичности 3 степени СТСАЕ (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) и выше или удлинении интервала QT на ЭКГ необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до 1 степени СТСАЕ, затем возобновив лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг (2 таб. по 100 мг) и затем при необходимости до 100 мг.

Препарат Капрелса не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Не требуется корректировать начальную дозу у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

Согласно имеющимся данным профиль безопасности у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени схож с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничены. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥30 и <50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Вандетаниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин), поскольку опыт применения препарата в данной популяции ограничен, безопасность и эффективность не установлены. Исследование фармакокинетики вандетаниба у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью показало, что экспозиция вандетаниба может увеличиваться до 2 раз.

Согласно результатам исследований фармакокинетики у добровольцев не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью (концентрация билирубина сыворотки выше ВГН более чем в 1.5 раза) ограничен. Применение препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности препарата у данной группы пациентов.

• повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ, амлодипину или другим производным дигидропиридина, либо вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• умеренная и тяжелая почечная недостаточность (КК менее 60 мл/мин);
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в т.ч. на фоне приема других ингибиторов АПФ);
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно-заряженными поверхностями;
• клинически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.

С осторожностью

Односторонний стеноз почечной артерии, нарушения функции печени, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом. прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении, анемии), сниженный ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, гемодиализ, рвота, диарея), ИБС, острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него), нестабильная стенокардия, СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и препаратов лития, алискирена и препаратов, содержащих алискирен у пациентов без сахарного диабета или нарушений функции почек, антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов без диабетической нефропатии, гиперкалиемия, применение при проведении больших хирургических вмешательств или общей анестезии, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, применение у пациентов после трансплантации почки, аферез ЛПНП, проведение десенсибилизирующей терапии, отягощенный аллергологический анамнез, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, применение у пациентов негроидной расы, пожилой возраст.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
• печеночная недостаточность;
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• пациенты с интервалом QT_c более 480 мс;
• одновременное применение с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT_c и/или вызывать трепетание/мерцание (мышьяк, цизаприд, эритромицин (в/в), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические средства IA и III класса);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к вандетанибу или любому вспомогательному веществу.

С осторожностью: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК ≥30 и <50 мл/мин).

Клинические исследования не выявили новых существенных нежелательных реакций при применении комбинированного препарата амлодипин + периндоприл по сравнению с имеющимися данными по применению отдельных компонентов препарата в виде монотерапии.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, являются: головокружение, кашель, отеки.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и/или в пострегистрационный период для компонентов препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер (амлодипин и периндоприл), приведены ниже, т.к. они могут возникнуть при приеме комбинированного препарата.

Перечень нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые были отмечены в терапии комбинированным препаратом амлодипин + периндоприл, в монотерапии амлодипином и периндоприлом, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАДГ) при совместном применении с другими ингибиторами АПФ. СНСАДГ по частоте возникновения относится к очень редким, но возможным осложнениям, обусловленным терапией ингибиторами АПФ. включая периндоприл.

Дополнительная информация по комбинации амлодипин + периндоприл

Периферические отеки, известные как побочное действие амлодипина, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших комбинацию амлодипин + периндоприл, по сравнению с пациентами, получавшими амлодипин в качестве монотерапии.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении препарата Капрелса были диарея, сыпь, тошнота, артериальная гипертензия и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса .

Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто - пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит; нечасто - аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия; часто - гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия; нечасто - нарушение питания (истощение).

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение; часто - тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушения вкуса; нечасто - судороги, клонус, отек мозга.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, помутнение роговицы, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия; нечасто - катаракта, нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - удлинение интервала QT_с на ЭКГ^1,2, ишемические цереброваскулярные состояния, гипертонический криз; нечасто - сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушения сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит; нечасто - дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия; часто - стоматит, сухость во рту, колит, дисфагия. запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желчнокаменная болезнь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию; нечасто - хроматурия, анурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности; часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция, поражение ногтей; нечасто - буллезный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона³, токсический эпидермальный некролиз³.

Прочие: очень часто - утомляемость, астения, боль, отек; часто - лихорадка; нечасто - нарушение заживления ран.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСT, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - повышение концентрации гемоглобина, повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ У 13.4% пациентов в группе вандетаниба интервал QT_c (по Базетту) составил ≥500 мс по сравнению с 1% в группе плацебо. Удлинение интервала QT_cF на >20 мс отмечено у более чем 91% пациентов, >60 мс - у 35% пациентов, >100 мс - у 1/7% пациентов. В связи с удлинением интервала QT_c у 8% пациентов была снижена доза препарата.

² Включая 2 случая со смертельным исходом (1 в связи с сепсисом и 1 в связи с сердечной недостаточностью) у пациентов с интервалом QT_c более 550 мс.

³ Частота основана на суммарном количестве пациентов (4684), принимавших препарат Капрелса в клинических исследованиях.

На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт", многоформной эритемы, интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.

Нарушения зрения, например, нечеткость зрения, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат Капрелса . Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (вортикозные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.

В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации тиреотропного гормона, гемоглобина и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1-2 степени СТСАЕ, что может быть связано с ингибированием ОСТ2.

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации гемоглобина в среднем на 0.5-1.5 г/дл по сравнению с исходным значением.

Вандетаниб показал отсутствие канцерогенного эффекта в 6-месячном исследовании канцерогенности у rasH2 трансгенных мышей и в 2-летнем биологическом исследовании у крыс.

Механизм действия

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер содержит два антигипертензивных компонента с дополняющими друг друга механизмами действия, направленными на контроль АД у пациентов с артериальной гипертензией: амлодипин относится к блокаторам медленных кальциевых каналов, а периндоприл - к ингибиторам АПФ. Комбинация этих действующих веществ усиливает антигипертензивное действие каждого из них.

Амлодипин

Амлодипин является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция). Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

• вызывает расширение периферических артериол, уменьшая ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом не изменяется, снижается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии;
• вероятно, также вызывает расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизменных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

Амлодипин оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента "лежа" и "стоя").

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияние на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторное увеличение ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч после приема амлодипина, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта. ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Периндоприл

Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что ведет к повышению активности ренина в плазме крови (из-за подавления отрицательной обратной связи) и снижению секреции альдостерона.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту - периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro.

Артериальная гипертензия

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне применения периндоприла отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении "лежа" и "стоя". Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД, при этом периферический кровоток ускоряется без изменения ЧСС.

Как правило, периндоприл приводит к увеличению почечного кровотока, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом не изменяется.

Антигипертензивное действие периндоприла достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 ч после приема внутрь наблюдается выраженное (порядка 87-100%) остаточное ингибирование АПФ.

Снижение АД достигается достаточно быстро. У пациентов с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома "отмены". Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Стабильная ИБС

Показано, что на фоне приема периндоприла третбутиламина в дозе 8 мг 1 раз/сут у пациентов со стабильной ИБС без клинических симптомов ХСН отмечается существенное снижение абсолютного риска развития осложнений, таких как смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частота нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с последующей успешной реанимацией на 1.9%. У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или коронарную реваскуляризацию, снижение абсолютного риска составило 2.2% по сравнению с группой плацебо.

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ангиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro. In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле заболевания, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.

Величина абсорбции амлодипина и периндоприла при применении препарата Амлодипин- Периндоприл-Рихтер существенно не отличается от таковой при применении монопрепаратов.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 6-12 ч после приема внутрь. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

V_d равен примерно 21 л/кг, это указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97.5%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Проникает через ГЭБ.

Равновесные концентрации достигаются после 7-8 дней терапии.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения". Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

После однократного приема амлодипина T_1/2 варьирует от 35 ч до 50 ч, при повторном применении T_1/2 составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг; 0.42 л/ч/кг).

Периндоприл

Всасывание

После приема внутрь периндоприл быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается в течение 1 ч.

Распределение

V_d несвязанного периндоприлата - около 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы, главным образом с АПФ, носит дозозависимый характер и составляет 20%.

Равновесное состояние достигается в течение 4 сут.

Метаболизм

Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% общего количества абсорбированного периндоприла превращается в активный метаболит периндоприлат. Помимо периндоприлата образуется еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью.

C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Прием периндоприла во время еды сопровождается уменьшением превращения периндоприла в периндоприлат, соответственно уменьшая биодоступность препарата. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от дозы.

Выведение

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприлат выводится почками, T_1/2 свободной фракции составляет 3-5 ч. Конечный T_1/2 составляет приблизительно 17 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать степень нарушения функции почек (КК). Рутинное наблюдение за такими пациентами должно включать контроль концентрации креатинина и калия в крови (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени применять препарат следует с осторожностью.

Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению T_1/2 и AUC приблизительно на 40-60%. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: при этом печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Дети и подростки до 18 лет

В настоящее время нет данных по изучению фармакокинетических параметров амлодипина и периндоприла у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Время от приема препарата до достижения C_max амлодипина не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте. Необходимо контролировать функцию почек прежде чем увеличивать дозу. Рутинное наблюдение за такими пациентами должно включать контроль концентрации креатинина и калия в крови (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13.2 л/ч, V_d приблизительно 7450 л и Т_1/2 из плазмы приблизительно 19 дней.

Всасывание

После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, C_max в плазме обычно достигается в среднем через 6 ч (диапазон 4-10 ч) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба, с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца.

Распределение

Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90%. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг/сут связывание вандетаниба с белками в среднем составляло 93.7% (диапазон 92.2-95.7%).

Метаболизм

После приема внутрь ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и кале. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб, в основном, образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид - под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMО1 и FMО3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-М-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11% и 1.4% соответственно от концентрации вандетаниба.

Выведение

В течение 21 дня после однократного приема ¹⁴С-вандетаниба примерно 69% препарата выводилось: через кишечник (44%) и с мочой (25%). Выведение препарата происходило медленно, следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на Т_1/2 из плазмы крови.

Вандетаниб не являлся субстратом hOCT2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера ¹⁴С-креатинина НЕК-ОСТ2 клетками, при этом среднее значение IC₅₀ составляет приблизительно 2.1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0.81 и 0.32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема препарата в дозах 300 мг и 100 мг соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

Учитывая влияние отдельных компонентов данной комбинации, Амлодипин-Периндоприл-Рихтер противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Беременность

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер противопоказан при беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, назначить альтернативную гипотензивную терапию.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности и кормления грудью не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина установлены при применении его в высоких дозах. Применение амлодипина во время беременности возможно только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и когда польза для матери превышает риск для плода и новорожденного.

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано в I триместре беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместре беременности. В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако повышение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные к применению при беременности. При наступлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния черепа и функции почек.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением из-за риска развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Амлодипин

Амлодипин выделяется c грудным молоком у женщин. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Дозу при необходимости корректировали (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4.17 мкг/кг.

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, прием периндоприла не рекомендован, предпочтительно придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, были обнаружены биохимические изменения в головке сперматозоидов. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Периндоприл

Не выявлено влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Не проводились адекватные и хорошо контролируемые исследования препарата Капрелса с участием беременных женщин. Согласно данным доклинических исследований прием препарата Капрелса может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологий эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение, как минимум, 3 месяцев после приема последней дозы препарата Капрелса .

Отсутствуют данные о применении препарата Капрелса у женщин в период грудного вскармливания. Вандетаниб выделялся с молоком у крыс и обнаруживался в плазме крови детенышей после введения препарата лактирующим крысам.

Грудное вскармливание противопоказано в период лечения препаратом Капрелса .

Препарат не предназначен для применения у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Не требуется корректировать начальную дозу у пожилых пациентов. Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

Амлодипин

Гипертонический криз

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена. Лекарственный препарат Амлодипин-Периндоприл-Рихтер не следует применять для купирования гипертонического криза.

Острый инфаркт миокарда

Применение препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Хроническая сердечная недостаточность

Амлодипин-Периндоприл-Рихтер следует с осторожностью применять у пациентов с ХСН (III и IV функциональный класс по классификации NYHA) в связи с возможностью развития отека легких.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличивается.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пожилых пациентов может удлиняться Т_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменения доз для пожилых пациентов не требуется; при увеличении дозы необходимо более тщательное наблюдение за пациентами.

Синдром "отмены"

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома "отмены", прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома "отмены" при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов.

Периферические отеки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2.5 мг, 5 мг и 10 мг в сут отеки возникали, соответственно, у 1.8%, 3% и 10% пациентов). Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Прочее

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Необходимо контролировать массу тела и потребление поваренной соли в период терапии амлодипином.

Периндоприл

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

В редких случаях может развиваться ангионевротический отек лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, в т.ч. периндоприл, в любой период терапии (см. раздел "Побочное действие"). При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациента следует наблюдать до тех пор, пока симптомы отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в т.ч. п/к введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.
У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер (см. раздел "Противопоказания").

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе, как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника (см. раздел "Побочное действие").

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых). У этих пациентов анафилактоидной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ, а при случайном или неаккуратном возобновлении лечения реакции могли развиться вновь.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия могут развиваться на фоне терапии ингибиторами АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять Амлодипин-Периндоприл-Рихтер у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. У таких пациентов при применении препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Двойная блокада РААС

Применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени или с диабетической нефропатией, не выявило значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией. Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Добавление алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний, повышает риск нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, таких как гиперкалиемия, артериальная гипотензия, нарушение функции почек, кардиоваскулярная смерть и инсульт.

Таким образом, двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована. Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в крови и АД.

Противопоказано одновременное применение препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел "Противопоказания").

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, применение данного препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Препарат противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) начальная доза периндоприла должна подбираться в соответствии с величиной КК, в зависимости от ответа на лечение. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови.

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией сопровождается повышением риска развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения сосудов почек возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении периндоприла с диуретиком, обычно незначительное и преходящее. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов предшествующим нарушением функции почек.

Трансплантация почки

Т.к. данные о применении препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер у пациентов после трансплантации почки отсутствуют, не рекомендуется назначать Амлодипин- Периндоприл-Рихтер данным пациентам.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел "Противопоказания"). Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Печеночная недостаточность

В редких случаях прием ингибиторов АПФ ассоциируется с синдромом, начинающимся с развития холестатической желтухи, прогрессирующей в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует прекратить прием препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер, пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста начинать терапию и увеличивать дозу следует с осторожностью. Перед повышением дозы необходимо оценить функцию почек. Поэтому у данной группы пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов без сопутствующих заболеваний. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом Амлодипин-Периндоприл-Рихтер.

Подобный подход применяется и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к развитию инфаркта миокарда или цереброваскулярных осложнений.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).

Этнические различия

Следует учитывать более высокий риск развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл может быть менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Этот факт, по всей вероятности, связан с более высокой распространенностью низкоренинового статуса в популяции пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне терапии препаратом Амлодипин-Периндоприл-Рихтер может возникать сухой кашель. Кашель непродуктивный, длительно сохраняется на фоне приема ингибиторов АПФ и исчезает после их отмены. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, если применяются средства для общей анестезии с антигипертензивным действием. Это связано с блокированием периндоприлом образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. Терапию препаратом Амлодипин-Периндоприл-Рихтер следует прекратить за сутки до хирургического вмешательства. Если развитие артериальной гипотензии связано с описанным механизмом, следует поддерживать АД путем увеличения ОЦК.

Гиперкалиемия

Во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом, может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид, или их комбинация), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут и более), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер и указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось.

Амлодипин и периндоприл могут оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В случаях, когда у пациента отмечается головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, слабость или тошнота, способность управлять автотранспортом или другими механизмам может быть снижена. Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Амлодипин- Периндоприл-Рихтер, особенно в начале лечения.

Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не является достаточным основанием для назначения вандетаниба.

Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раково-эмбриональный антиген (СЕА), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.

Удлинение интервала QT_c

У пациентов, получавших препарат Капрелса , наблюдали удлинение интервала QT_c на ЭКГ. У 8% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших препарат в дозе 300 мг/сут, в исследовании фазы III наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QT_c на ЭКГ. Удлинение интервала QT_c на ЭКГ зависит от дозы и поддается лечению путем соответствующего мониторинга, приостановки терапии и снижения дозы, если потребуется.

Нечасто сообщалось о случаях развития желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт" (Тorsade de pointes) и желудочковой тахикардии при применении препарата Капрелса в дозе 300 мг.

Не следует начинать терапию препаратом Капрелса у пациентов со скорректированным значением интервала QT на ЭКГ более 480 мс. Не следует назначать препарат Капрелса пациентам с желудочковой тахисистолической аритмией типа "пируэт" в анамнезе, кроме случаев, когда все факторы риска, способствующие ее развитию, скорректированы.

Исследования применения препарата Капрелса у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не проводились.

ЭКГ и результаты измерений сывороточных концентраций калия, кальция, магния и ТТГ (тиреотропного гормона) необходимо получить до начала, через 2-4 недели и 8-12 недель после начала применения препарата Капрелса , и затем каждые 3 месяца на протяжении года. ЭКГ и анализы крови необходимо также выполнять по клиническим показаниям во время этого периода и впоследствии. Концентрация калия в сыворотке крови должна поддерживаться на значении 4 мэкв/л или выше, а концентрации магния и кальция должны быть в пределах нормы для снижения риска удлинения интервала QT (на ЭКГ).

При отсутствии альтернативной терапии препарат Капрелса можно применять с некоторыми препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ. Если такие препараты назначены пациенту, уже принимающему препарат Капрелса , необходимо выполнять ЭКГ мониторинг интервала QT в соответствии с фармакокинетикой добавленного препарата.

При значении интервала QT_c на ЭКГ более 500 мс при однократном измерении необходимо приостановить терапию препаратом Капрелса . После возврата интервала QT_c к исходному значению или менее 450 мс можно возобновить прием препарата в более низкой дозе.

Кожные реакции

Во время терапии препаратом Капрелса у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы препарата Капрелса . При развитии более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) пациенту рекомендуется обратиться за неотложной медицинской помощью. В этих случаях может потребоваться назначение системных ГКС и прекращение терапии препаратом Капрелса .

Во время терапии препаратом Капрелса необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.

Диарея

У пациентов, принимавших препарат Капрелса , наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных средств. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3-4 степени СТСАЕ) прием препарата необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы.

Кровотечение

Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Капрелса у пациентов с метастазами в головной мозг.

Артериальная гипертензия

На фоне приема препарата Капрелса было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с этим рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое АД не поддается контролю лекарственными средствами, прием препарата Капрелса не следует возобновлять до нормализации АД. Может потребоваться снижение дозы препарата.

Сердечная недостаточность

У пациентов, принимавших препарат Капрелса , отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии препаратом Капрелса .

Повышение активности АЛТ

На фоне приема препарата Капрелса часто отмечали повышение активности АЛТ. Большинство случаев разрешалось по мере продолжения терапии, другие - после приостановки лечения на 1-2 недели. При применении препарата Капрелса рекомендуется периодически проводить оценку активности АЛТ.

Интерстициальное заболевание легких

При применении препарата Капрелса наблюдалось развитие интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При возникновении таких респираторных симптомов как одышка, кашель и лихорадка, применение препарата Капрелса следует приостановить и провести незамедлительное обследование. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких, прием препарата Капрелса следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

У пациентов, принимавших препарат Капрелса в комбинации с химиотерапией, или у детей с опухолью мозга, получавших монотерапию препаратом Капрелса , отмечали развитие синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, синдрома подкоркового вазогенного отека, выявляемого на МРТ головного мозга. СОЗЛ отмечали у пациентов, принимавших вандетаниб. Данный синдром должен быть заподозрен при появлении у пациентов судорог, головной боли, нарушения зрения, спутанности сознания или нарушения умственной функции.

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥30 и <50 мл/мин) начальную дозу препарата следует уменьшить до 200 мг.

Печеночная недостаточность

Опыт применения препарата Капрелса у пациентов с печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки выше ВГН более чем в 1.5 раза) ограничен, безопасность и эффективность препарата в этой популяции больных не установлены. Препарат Капрелса противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

Индукторы изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного применения препарата Капрелса с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, фенобарбитал.

Другое

Преимущество терапии вандетанибом у пациентов с концентрацией кальцитонина менее 500 пг/мл не было изучено в клинических исследованиях, в связи с чем у таких пациентов может потребоваться тщательный контроль концентрации кальцитонина для снижения риска терапии вандетанибом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования по изучению влияния препарата Капрелса на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако во время терапии может отмечаться повышенная утомляемость и нечеткость зрения. В случае возникновения данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Амлодипин

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует избегать одновременного приема препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер, содержащего амлодипин, блокатор медленных кальциевых каналов, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфруты

Одновременный прием препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что, в свою очередь, может привести к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A4

Данные, касающиеся эффекта изофермента CYP3A4 на амлодипин, отсутствуют. Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер и индукторов изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и мощных либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может либо не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

Симвастатин

При совместном приеме нескольких доз амлодипина по 10 мг и симвастатина 80 мг было отмечено увеличение системной экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с приемом симвастатина в монотерапии. У пациентов, принимающих Амлодипин-Периндоприл-Рихтер в дозировке 10 мг + 4 мг и в дозировке 10 мг + 8 мг, следует ограничить прием симвастатина до 20 мг/сут.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

У пациентов, одновременно получающих терапию ингибиторами mTOR, может повышаться риск развития ангионевротического отека (см. раздел "Особые указания").

Гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Аторвастатин

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Дигоксин, варфарин

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется. Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Циметидин

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Алюминий и магнийсодержащие антациды

Однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Другие комбинации амлодипина

Препараты кальция могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития. При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Периндоприл

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные препараты могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен и алискиренсодержащие препараты, соли калия, калийсодержащие заменители соли и пищевые добавки, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ. АРА II, НПВП, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, лекарственные препараты, содержащие триметоприм, в том числе фиксированную комбинацию триметоприма и сульфаметоксазола (ко-тримоксазол). Одновременное применение препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер с этими средствами повышает риск развития гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен

Противопоказано применение у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов: возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. раздел "Противопоказания").

Экстракорпоральная терапия

Экстракорпоральные методы лечения, ведущие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (например, полиакрилонитрильных) и афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата, могут приводить к увеличению риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел "Противопоказания"). Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен

У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшение функции почек и повышение частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Двойная блокада РААС

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия в сыворотке крови и АД.

Эстрамустин

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид), препараты калия

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии.

Сочетание препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер и указанных выше лекарственных препаратов не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови. Особенности применения спиронолактона при сердечной недостаточности описаны далее по тексту.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение, которое требует особого внимания

Гипогликемические средства (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь)

Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь вплоть до развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения одновременной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозировку гипотензивных препаратов.

Калийнесберегающие диуретики

У пациентов, получающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии препаратом Амлодипин-Периндоприл-Рихтер. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен).

Функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12.5 мг до 50 мг в сут и низких доз ингибиторов АПФ:

• при терапии сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка менее 40% и ранее применявшимися ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками существует риск гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при несоблюдении рекомендаций относительно этой комбинации препаратов.

Перед применением данной комбинации лекарственных препаратов необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности.

Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови: еженедельно в первый месяц терапии и ежемесячно в последующем.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Тканевые активаторы плазминогена

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличить риск развития ангионевротического отека (в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта).

Одновременное применение. которое требует внимания

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

Совместное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) глиптином.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства (нейролептики)/средства для общей анестезии

Совместное применение с ингибиторами АПФ может приводить к усилению антигипертензивного действия.

Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактид

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Альфа-адреноблокаторы (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин)

Усиление антигипертензивного действия и повышение риска ортостатической гипотензии.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, пациентами, получающими внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию).

Влияние вандетаниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно комбинированными препаратами, содержащими эстроген/прогестерон, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми препаратами, такими как доцетаксел и бортезомиб. При совместном применении мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) и вандетаниба здоровыми добровольцами концентрация мидазолама не изменялась.

Применение вандетаниба с препаратами, выведение которых происходит при участии транспортера Р-гликопротеина (P-gp) (например, дабигатран или дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме и потребовать пристального клинического и лабораторного наблюдения за состоянием пациента и даже снижения дозы этих препаратов. При совместном применении дигоксина и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено повышение AUC_(0-t) и С_max дигоксина на 23% и 29% соответственно. Следует учитывать возможность удлинения интервала QT, развития желудочковой тахиаритмии типа "пируэт" при совместном применении вандетаниба и дигоксина; может потребоваться коррекция дозы.

Вандетаниб, являясь ингибитором транспортера органических катионов (ОСТ2), может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их концентрацию. При совместном применении метформина (субстрат ОСТ2) и вандетаниба здоровыми добровольцами (дикий тип ОСТ2) отмечено повышение AUC_(0-t) и С_max метформина на 74% и 50% соответственно, а также снижение почечного клиренса метформина на 52%. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику вандетаниба

При совместном применении омепразола и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено снижение С_max вандетаниба на 15%, при этом значение AUC_(0-t) не изменилось. При совместном применении ранитидина и вандетаниба значения С_max и AUC_(0-t) вандетаниба не изменялись. При совместном применении вандетаниба и ранитидина или омепразола коррекция дозы не требуется.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия вандетаниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, итраконазола. Однако при совместном применении вандетаниба и итраконазола, и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира и кларитромицина) следует соблюдать осторожность.

При совместном применении вандетаниба и рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4 у мужчин, концентрация вандетаниба снижалась на 40%, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного).

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT_c

Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QT_c, поэтому его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT_c и/или вызывающими трепетание/мерцание:

• противопоказано применение с мышьяком, цизапридом, эритромицином (в/в), торемифеном, мизоластином, моксифлоксацином, антиаритмическими средствами IA и III класса;
• не рекомендовано применение с метадоном, галоперидолом, амисульпридом, хлорпромазином, сульпиридом, зуклопентиксолом, галофантрином, пентамидином и лумефантрином.

При отсутствии подходящей альтернативной терапии применение нерекомендуемой комбинации препаратов возможно, если обеспечен мониторинг интервала QT_c на ЭКГ, контроль концентрации электролитов и дополнительный контроль в случае возникновения или усиления диареи.

При применении вандетаниба совместно с ондансетроном наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QT_c (приблизительно на 10 мс), поэтому сопутствующее применение этих препаратов не рекомендуется. В случае назначения ондансетрона совместно с вандетанибом требуется тщательный контроль концентрации электролитов в сыворотке и ЭКГ, а также интенсивная терапия любых нарушений.

Прием пищи не влияет на концентрацию вандетаниба.

Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических препаратов, рекомендуется более частый мониторинг МНО.

Информация о передозировке препарата Амлодипин-Периндоприл-Рихтер отсутствует.

Амлодипин

Информация о передозировке амлодипина ограничена.

Симптомы: выраженная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с возможным развитием рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и возможно длительной системной артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Лечение: клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует поддержания функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы, возвышенное положение конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Для нормализации сосудистого тонуса и АД можно применять сосудосуживающие препараты при условии, что нет противопоказаний к их применению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов возможно в/в введение кальция глюконата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Применение активированного угля в течение 2 ч после приема 10 мг амлодипина уменьшает скорость абсорбции амлодипина. Поскольку амлодипин связывается с белками, гемодиализ неэффективен.

Периндоприл

Данные о передозировке периндоприла ограничены.

Симптомы: значительное снижение АД, шок, водно-электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Лечение: в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида. Следует перевести пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. Также возможно в/в введение катехоламинов. С помощью гемодиализа можно удалить периндоприл из системного кровотока. При брадикардии, резистентной к терапии, может потребоваться установка электрокардиостимулятора. Необходим динамический контроль жизненно важных функций, концентрации креатинина и электролитов плазмы крови.

Возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие желудочковой тахисистолической аритмии типа "пируэт".

Лечение: специфического лечения при передозировке препаратом Капрелса не существует. В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой следует проводить симптоматическое лечение, в частности, назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием препарата, и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например, выполнять ЭКГ в течение 24 ч для определения удлинения интервала QT_c.