Лизомустин и Митотакс

• меланома кожи;
• рак легкого.

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легкого (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии - в комбинации с цисплатином).

Препарат применяют только в виде ионотерапии в дозе 500-550 мг/м² однократно внутривенно капельно в течение 30-40 минут. Разовая доза препарата не должна превышать 1 г.

Повторные курсы проводят с интервалом 4-6 недель при отсутствии каких-либо проявлений токсичности. Дозолимитирующая токсичность - тромбоцитопения.

Раствор готовят непосредственно перед введением препарата путем предварительного растворения содержимого каждого флакона (100 мг препарата) в 20 мл 5% раствора декстрозы, с последующим прибавлением 5% декстрозы до 200 мл (до концентрации 5 мг/мл). При введении препарат необходимо предохранять от воздействия света.

Для профилактики реакции гиперчувствительности (сосудистый коллапс) за 30 минут до введения Лизомустина следует проводить премедикацию: дексаметазон 20 мг внутримышечно, дифенгидрамин 1 мг внутримышечно.

Для профилактики развития выраженных аллергических реакций всем больным перед началом инфузии должна проводиться премедикация с использованием ГКС, антигистаминных препаратов (в т.ч. антагонистов гистаминовых Н₂-рецепторов): 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь или в/м за 12 ч и 6 ч до введения препарата Митотакс , 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Митотакс .

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Митотакс вводят в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 175 мг/м² или 135 мг/м² соответственно, с интервалом между введениями 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (при раке яичников и немелкоклеточном раке легких) или доксорубицином (при раке молочной железы).

Повторные введения препарата Митотакс проводятся при содержании нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Больным, у которых после предыдущих введений паклитаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу препарата Митотакс следует снизить на 20%.

Правила приготовления, введения и хранения раствора

Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением.

Концентрат разводят 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы или комбинацией 5% раствора декстрозы с 0.9% раствором натрия хлорида, или комбинацией 5% раствора декстрозы в растворе Рингера. Конечная концентрация паклитаксела в растворе должна составлять от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора может сохраняться.

При приготовлении, хранении и введении препарата Митотакс следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Растворы препарата Митотакс следует готовить и хранить в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых системах и вводить через инфузионные системы с внутренней поверхностью из полиэтилена, а также через подсоединенный к системе мембранный фильтр с размером пор не более 0.22 микрон.

• общее тяжелое состояние больного;
• лейкопения ниже 3000/мкл;
• тромбоцитопения ниже 120000/мкл;
• выраженная анемия;
• повышение содержания билирубина и/или активности трансаминаз в 2 раза выше нормы;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• тяжелые сердечно-сосудистые и неврологические заболевания;
• тяжелые нарушения функции печени и почек;
• период беременности и лактации;
• повышенная чувствительность к препарату;
• препарат не применяют у лиц моложе 18 лет.

С осторожностью

Наличие в анамнезе больного указаний на аллергические реакции, непереносимость лекарственных средств, сывороток, вакцин, а также внутривенных вливаний белковых препаратов, плазмозаменителей, включая препараты декстрана. Применение препарата у ослабленных и истощенных больных.

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью следует назначать препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, эритроцитопения, снижение гемоглобина.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, анорексия.

Со стороны нервной системы: головная боль, заторможенность, вялость, разбитость, сонливость.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция.

Лабораторные показатели: увеличение активности "печеночных" проб, протеинурия.

Прочие: геморрагический синдром, аллергические реакции.

Побочные эффекты при лечении Лизомустином обратимы и не лимитируют проведение химиотерапии.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Аллергические реакции: кожная сыпь, приливы крови к коже лица и верхней части грудной клетки, ангионевротический отек, бронхоспазм, генерализованная крапивница, снижение АД, боли за грудиной. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, реже – повышение АД, брадикардия или тахикардия, нарушение ритма, АV-блокада, желудочковая бигеминия, изменения на ЭКГ, тромбоз венозных сосудов.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия (главным образом парестезии); редко - судорожные припадки типа grand mal, атаксия, энцефалопатия, поражение зрительного нерва, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор; имеются единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите; увеличение активности печеночных трансаминаз (чаще АСТ), ЩФ и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.

Дерматологические реакции: алопеция, редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Со стороны органов чувств: снижение остроты зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.

Местные реакции: тромбофлебит, болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание, снижение толерантности к инфекциям (любой этиологии).

Противоопухолевый препарат растительного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать, предотвращая деполимеризацию, их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или "пучков" микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множества звездчатых скоплений (астеров) во время митоза.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях установлено, что препарат обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Концентрация Лизомустина в крови зависит от введенной дозы, период полувыведения составляет в среднем 30 минут.

Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма (объем распределения 0,35 л/кг), проникает через гематоэнцефалический барьер.

Около 30% неизмененного препарата выводится в первые 2 часа с мочой. При повторном введении наблюдалось замедление элиминации препарата из крови.

Препарат подвергается быстрому метаболическому превращению в печени с разрывом амидной связи и образованию лизин- и мочевиносодержащих частей молекулы. Неизмененная молекула Лизомустина имеет слабовыраженную способность связываться с белками в отличие от образующихся метаболитов, находящихся в плазме в основном в виде комплексов.

При в/в инфузии в течение 3 ч в дозе 135 мг/м² C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24 ч введении - на 87% и 26%, соответственно.

Связь с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает в ткани, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3СА4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м², соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов. В небольшом количестве (от 1.3% до 12.6%, в зависимости от уровня введенной дозы) выводится в неизмененном виде с мочой.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Пациентам во время лечения препаратом Митотакс и, по крайней мере, в течение 3 мес после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Применяется строго по назначению врача, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии, в условиях стационара.

Лечение следует проводить под контролем содержания лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов в периферической крови. Следует иметь в виду, что гематологическая токсичность может проявляться через 1-3 недели после окончания лечения.

Во время лечения Лизомустином необходимо проводить систематический контроль картины периферической крови 1 раз в неделю и учитывать возможность развития отсроченной тромбоцитопении.

По окончании введения препарата необходим контроль функции печени и почек.

Раствор Лизомустина следует вводить сразу после его приготовления и не смешивать с другими растворами и лекарственными препаратами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что при применении Лизомустина у больных могут возникнуть сонливость, заторможенность, вялость и разбитость, на время приема препарата лучше воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение препаратом Митотакс должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если Митотакс используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Митотакс , а затем цисплатин.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого чaca инфузии), контроль ЭКГ (в т.ч. до начала лечения).

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию препарата Митотакс следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Митотакс является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность паклитаксела у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГП (ди-(2-гексил)фталата) из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Симптомы: многократная или. непрекращающаяся рвота и/или диарея, выраженное угнетение кроветворения.

При возникновении первых признаков передозировки лечение Лизомустином следует прекратить до исчезновения указанных симптомов.

Лечение симптоматическое. Антидот не известен.

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.