Лизорил и Цинакред

• артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения больных, принимающих препараты наперстянки и /или диуретики).

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

Принимать внутрь до, во время или после еды.

Артериальная гипертензия

Начальная доза Лизорила - 5 мг 1 раз/сут. Доза изменяется в соответствии с изменением АД. Обычная доза - 10 мгсут при однократном приеме. Если адекватной реакции нет, дозу можно увеличить до 20-40 мгсут. Максимальная суточная доза - 80 мг. Пациентам, принимающим диуретики, дозу подбирают индивидуально.

При нарушении функции почек дозу устанавливают в зависимости от значений КК. При КК более 30 мл/мин рекомендуемая начальная доза Лизорила составляет 5-10 мгсут. При КК от 30 до 10 мл/мин - начальная доза составляет 2.5-5 мг/сут. При КК менее 10 мл/мин - 2.5 мг/сут.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуется начальная доза 2.5 мг/сут. Такая доза оказывается эффективной для некоторых пациентов, но чаще достигается дозами 5-20 мг/сут.

Для приема внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180-360 мг/сут.

• повышенная чувствительность к лизиноприлу и другим ингибиторам АПФ;
• выраженные нарушения функции почек;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией;
• состояние после трансплантации почки;
• азотемия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• аортальный стеноз (и аналогичные препятствия току крови);
• наследственный отек Квинке;
• беременность, период лактации;
• возраст ло 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• артериальная гипотензия;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете);
• системные заболевания соединительной ткани;
• сахарный диабет;
• подагра;
• гиперурикемия;
• ишемическая болезнь сердца;
• цереброваскулярныя недостаточность;
• тяжелая хроническая сердечная недостаточность;
• гиперкалиемия;
• пожилой возраст.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД. боль в груди, редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ, редко - астенический синдром, лабильность настроения, спутанность сознания

Со стороны ЖКТ: тошнота, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, боли в животе, диарея, сухость во рту.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение содержания гемоглобина, эритроцитопения).

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, кожные высыпания, зуд.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия, гиперурикемия, редко - повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилибинемия.

Прочие: сухой кашель, снижение потенции, редко - острая почечная недостаточность, артралгия, миалгия, лихорадка, отек (языка, губ, конечностей), нарушение развития почек плода.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; иногда - диспепсия, диарея.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.

Прочие: часто - астения, гипокальциемия.

Ингибитор АПФ. Подавляет образование ангиотензина II из ангеотензина I. Снижает содержание ангеотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландина. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, АД, преднагрузку, давление легочных капиллярах, вызывает увеличение сердечного выброса и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у больных с сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у больных сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия - через 1 час. Максимальный эффект определяется через 6-7 часов, длительность - 24 часа. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

В клинических исследованиях у пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозим цинакальцет в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут вызывал снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Биодоступность препарата составляет 25-50%, слабо связывается в белками плазмы крови. C_max в сыворотке крови достигается через 7 часов. Прием пищи не оказывает влияние на абсорбцию.

Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Лизорил не метаболизируется и выводится в неизмененном виде мочой. Основная часть его выделяется во время начальной фазы (эффективный T_1/2 - 12 часов), за которым следует терминальная отдаленная фаза (T_1/2 около 30 часов)

После приема внутрь C_max цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.

Увеличение AUC и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

C_ss цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой V_d приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T_1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T_1/2 - 30-40 ч.

Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T_1/2 цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33% и 70%.

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.

Клиренс цинакальцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.

Противопоказано при беременности и в период лактации.

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.

Во время лечения необходим регулярный врачебный контроль. Для больных с нарушением функции почек необходимо снизить дозу или уменьшить частоту приема препарата Лизорил.

У больных, принимавших Лизорил, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. В таких случаях необходимо сразу же прекратить прием Лизорила.

У больных с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью после приема Лизорила наблюдается резкое снижение артериального давления. Лечение таких больных следует начинать под тщательным наблюдением врача с минимальной дозы 2.5 мг Лизорила.

Цинакальцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.

В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакальцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

Цинакальцет не показан пациентам с хронической болезнью почек, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

С осторожностью и под тщательным контролем функции печени следует применять цинакальцет у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), т.к. в таких случаях концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

Не отмечено значимого взаимодействия Лизиноприла с пропраналолом, гидрохлортиазидом, дигоксином.

Возможно снижение гипотензивного эффекта Лизиноприла при одновременном приеме с НПВС, эстрогенами, симпатомиметиками.

Гидрохлортиазид может потенцировать антигипертензивный эффект Лизоноприла.

Комбинированное применение с бета-адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов и диуретиками повышает гипотензивный эффект Лизиноприла.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триатерен, амилорид), калием, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушенной функцией почек.

Лизноприл уменьшает потерю калия, вызванную диуретиками типа тиазида.

При совместном назначении с препаратами лития Лизиноприл может замедлять выведение лития из организма.

Антациды и колестирамин снижают всасывание Лизиноприла в ЖКТ.

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.