Ликсумия и Ломустин

Сахарный диабет 2 типа у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией.

Препарат Ликсумия показан в комбинации со следующими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами:

• метформином;
• пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины;
• комбинацией этих лекарственных средств.

Препарат Ликсумия показан в комбинации с базальным инсулином:

• в монотерапии;
• в комбинации с метформином;
• в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины.

Ломустин применяется в монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

• первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;
• рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

Дозы

Начальная доза составляет 10 мкг препарата Ликсумия один раз в сутки в течение 14 дней.

Затем доза препарата Ликсумия должна быть увеличена до 20 мкг один раз в сутки. Эта доза является поддерживающей.

Когда препарат Ликсумия добавляется к уже проводимой терапии метформином, прием метформина может быть продолжен без изменения его дозы.

Когда препарат Ликсумия добавляется к уже проводимой терапии пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или к терапии комбинацией перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины и базального инсулина, для уменьшения риска развития гипогликемии можно рассмотреть вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина (см. раздел «Особые указания»).

Применение препарата Ликсумия не требует специального мониторинга концентрации глюкозы в крови. Однако при применении его в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином может потребоваться мониторинг концентрации глюкозы в крови или самоконтроль (контроль самим пациентом) концентрации глюкозы в крови для коррекции дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые группы пациентов

Дети и подростки моложе 18 лет

В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата Ликсумия у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Лица пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин).

Отсутствует терапевтический опыт применения препарата Ликсумия у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности, в связи с чем применение препарата Ликсумия у этой группы пациентов противопоказано.

Способ применения

Препарат Ликсумия вводится 1 раз в сутки в пределах 1 ч до первого в течение дня приема пищи или в пределах 1 ч до вечернего приема пищи. В случае пропуска введения очередной дозы, ее следует ввести в пределах 1 ч до следующего приема пищи. Препарат Ликсумия вводится подкожно в область бедра, брюшной стенки или плеча. Препарат Ликсумия нельзя вводить внутривенно и внутримышечно. До использования шприц-ручка Ликсумия должна храниться в холодильнике при температуре 2-8°С в своей упаковке для того, чтобы защитить ее от воздействия света. После первого использования шприц-ручка Ликсумия должна храниться при температуре не выше 30°С. После каждого использования шприц-ручку Ликсумия следует закрывать колпачком для того, чтобы защитить ее от воздействия света. Шприц-ручку Ликсумия не следует хранить с присоединенной иглой. Не использовать шприц-ручку Ликсумия, если она была заморожена.

Шприц-ручка Ликсумия подлежит утилизации через 14 дней.

Ломустин следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза ломустина у взрослых и детей составляет 130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м².

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью: при панкреатите в анамнезе.

Повышенная чувствительность к ломустину и другим производным нитрозомочевины, в т.ч. в анамнезе; ранее выявление резистентности опухоли к производным нитрозомочевины; выраженное подавление функции костного мозга; тяжелая почечная недостаточность; совместное применение с вакциной желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с миелосупрессией и пониженной концентрацией тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов в крови; ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими); опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия; интоксикации; почечная и/или печеночная недостаточность; дыхательная недостаточность; лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

Частота возникновения нежелательных реакций (HP) определялась следующим образом: очень часто: ≥10%; часто: ≥1% - <10%; нечасто: ≥0,1 % - <1 %; редко: ≥0,01 % -<0,1%; очень редко: <0,01%.

В 8-ми крупных плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследованиях III фазы более 2600 пациентов получали препарат Ликсумия в монотерапии или в комбинации с метформином, пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины (в сочетании с метформином или без сочетания с метформином) или базальным инсулином (в сочетании с метформином, или без сочетания с метформином, или в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, или без сочетания с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины).

Наиболее частыми HP, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были тошнота и рвота. Эти реакции были, главным образом, слабовыраженными и преходящими.

Ниже представлены HP, сообщения о которых поступали из плацебо-контролируемых и контролируемых активным препаратом клинических исследований III фазы, которые за весь период лечения (включая период, превышающий основной 24-недельный период лечения в исследованиях, в которых лечение проводилось в общей сложности >76 недель) возникали с частотой >5 % (если их частота была выше у пациентов, принимавших препарат Ликсумия, по сравнению с пациентами, принимавшими все другие препараты сравнения, включая плацебо); а также с частотой >1 % у пациентов в группе препарата Ликсумия, если их частота более чем в 2 раза превышала частоту возникновения этой HP у пациентов, получавших любой из препаратов сравнения (включая плацебо).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто

Грипп, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто

Гипогликемия, протекающая с клинической симптоматикой (когда препарат Ликсумия применяется в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и/или базальным инсулином).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль.

Часто

Головокружение.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея.

Часто

Диспепсия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто

Боли в спине.

Гипогликемия

У пациентов, получающих препарат Ликсумия в монотерапии или в комбинации с метформином, гипогликемия с клиническими проявлениями развивалась часто, а ее частота у пациентов, которым вводился препарат Ликсумия, была подобной таковой при введении плацебо во время всего периода лечения.

У пациентов, которым вводился препарат Ликсумия в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины или базальным инсулином, частота развития гипогликемии, протекающей с клинической симптоматикой, была очень частой.

Во время всего периода лечения препаратом Ликсумия частота возникновения протекающей с клинической симптоматикой гипогликемии была незначительно выше, чем при применении плацебо, когда препарат Ликсумия применялся в комбинации:

• с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и метформином,
• с монотерапией базальным инсулином,
• с комбинацией базального инсулина и метформина.

За время всего периода лечения, когда препарат Ликсумия применялся в сочетании с монотерапией пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 22,7 % пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия, и у 15,2% у пациентов, получавших плацебо. Когда препарат Ликсумия применялся в тройной комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и базальным инсулином, гипогликемия с клиническими проявлениями возникала у 47,2% пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, и у 21,6 % пациентов, получавших плацебо.

В целом за весь период приема препарата в контролируемых клинических исследованиях III фазы частота возникновения тяжелой гипогликемии с клиническими проявлениями соответствововала градации «нечасто» (у 0,4 % у пациентов, получавших препарат Ликсумия, и у 0,2 % у пациентов, получавших плацебо).

Нарушения со стороны ЖКТ

Тошнота и рвота были наиболее часто встречающимися HP, о которых сообщалось в течение основного 24-недельного периода лечения. Частота возникновения тошноты была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия (26,1 %), чем у пациентов, получавших плацебо (6,2 %). Частота возникновения рвоты также была выше у пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия (10,5%), чем у пациентов, получавших плацебо (1,8 %). Эти HP были, главным образом, слабовыраженными и преходящими и возникали в течение первых 3-х недель после начала лечения. В течение последующих недель они постепенно уменьшались.

У пациентов, получавших лечение препаратом Ликсумия, частота возникновения тошноты была ниже (24,5%), чем у пациентов, получавших лечение эксенатидом 2 раза в сутки (35,1%), а частота других HP со стороны желудочно-кишечного тракта в обеих группах лечения была одинаковой.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения в течение 24-недельного периода лечения наблюдались у 3,9 % пациентов, получавших препарат Ликсумия, в то время как у пациентов, получавших плацебо, они наблюдались с частотой 1,4 %. Большинство реакций были слабовыраженными по интенсивности и обычно не приводили к прекращению лечения.

Иммуногенность

В связи с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих белки или пептиды, после лечения препаратом Ликсумия у пациентов возможно образование антител к ликсисенатиду. В конце 24-недельного периода лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у 69,4 % пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, имелись положительные результаты исследования на наличие антител к ликсисенатиду. Однако изменение показателя HbA_1c, по сравнению с таковым до применения ликсисенатида, было одинаковым, вне зависимости от положительного или отрицательного результата анализа на наличие антител к ликсисенатиду. Из получавших лечение ликсисенатидом пациентов, у которых определялся показатель HbA_1c, у 79,3 % имелся отрицательный результат анализа на наличие антител к ликсисенатиду или титр антител к ликсисенатиду был ниже нижней границы возможности его количественного определения, а у остальных 20,7 % пациентов имелись количественно определяемые титры антител к ликсисенатиду.

Не наблюдалось каких-либо различий в общем профиле безопасности у пациентов в зависимости от статуса антител к ликсисенатиду, за исключением увеличения частоты реакций в месте введения у антитело-позитивных пациентов. Большинство реакций в месте введения были слабовыраженными, независимо от наличия или отсутствия антител к ликсисенатиду.

Отсутствовала перекрестная иммунологическая реактивность с нативным глюкагоном или эндогенным ГПП-1.

Аллергические реакции

Аллергические реакции, возможно связанные с применением ликсисенатида (такие как анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивница) в течение основного 24-недельного периода лечения, наблюдались у 0,4 % пациентов, получавших препарат Ликсумия, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов в группе плацебо.

Преждевременное прекращение применения препарата

Частота прекращения лечения препаратом из-за возникновения нежелательных реакций составляла 7,4 % в группе препарата Ликсумия и 3,2 % в группе плацебо. Наиболее частыми HP, приводящими к отмене лечения в группе препарата Ликсумия, были тошнота (3,1 %) и рвота (1,2 %).

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения развивается спустя 4 недели, лейкопения спустя 5-6 недель после применения препарата и может продолжаться 1-2 недели. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

Ломустин может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3-6 часов после приема ломустина, обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения ломустина больным натощак. Редко - диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко - кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 мес или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе 600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения ломустином и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко - алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Ломустин может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% - через кишечник.

Ломустин противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема ломустина.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ломустина.

Применение ломустина для лечения детей с онкологическими заболеваниями следует проводить только в специализированных центрах и только после оценки соотношения ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.

Лечение ломустином должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Пациентов необходимо обязательно проинформировать о недопустимости приема ломустина в дозах, превышающих назначенные врачом.

Наиболее распространенный и тяжелый токсический эффект ломустина - отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и инфекций у ослабленных пациентов. Поэтому до начала приема ломустина и в течение всего курса лечения (1 раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приема ломустина) необходимо проводить развернутый клинический анализ крови.

При назначении терапии ломустином и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови.

Миелосупрессия, вызываемая ломустином, является кумулятивной, поэтому очередную дозу следует подбирать с учетом минимального значения концентрации форменных элементов крови, наблюдавшегося после последнего приема ломустина.

Применение ломустина потенциально может привести к нарушению функции печени, почек. Необходимо периодически контролировать функцию печени и почек.

Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию легких. Пациенты со сниженными менее 70 % исходными значениями форсированной жизненной емкости легких, а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска. Сообщалось о возможности взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания необходимо применять надежные методы контрацепции.

Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о риске необратимого наступления бесплодия в результате лечения ломустином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ломустин может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы ввиду риска развития тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение, возможно усиление миелотоксического действия ломустина.

Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся антагонистом Н₂-рецепторов. Для ломустина характерна перекрестная резистентность с другими производными нитрозомочевины, которая не наблюдается в отношении других алкилирующих средств.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты печени, может усиливать метаболизм ломустина и ускорять его выведение из организма, поэтому применение фенобарбитала перед ломустином может снизить противоопухолевую активность последнего.

Применение вакцины против желтой лихорадки повышает риск системных поствакцинальных осложнений, в т.ч. с летальным исходом. Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин.

Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, вызванные фармакокинетическим взаимодействием между препаратами.

Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина. Ломустин при совместном применении с амфотерицином В может усиливать токсичность последнего.