Ликферр и Трайкор

Для приема внутрь: лечение железодефицитной анемии различного генеза и латентного дефицита железа у младенцев и детей младшего возраста; повышенная потребность в железе (беременность, период лактации, донорство, период интенсивного роста, вегетарианство, пожилой возраст).

Для парентерального введения: лечение железодефицитной анемии при неэффективности или невозможности приема пероральных железосодержащих лекарственных средств (в т.ч. у пациентов с заболеваниями ЖКТ, при синдроме мальабсорбции).

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIа, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активности) неэффективны, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение.

Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете).

Ликферр 100 вводят только в/в медленно струйно или капельно, а также в венозный участок диализной системы. Препарат не предназначен для в/м введения.

Недопустимо одномоментное введение полной (кумулятивной) терапевтической дозы препарата.

Перед введением первой терапевтической дозы, необходимо назначить тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует немедленно прекратить.

Перед вскрытием ампулы нужно осмотреть на наличие возможного осадка и повреждений. Можно использовать только коричневый раствор без осадка. Недопустимо введение препарата при наличии осадка.

Капельное введение

Ликферр 100 предпочтительно вводить в ходе капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения АД и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией Ликферр 100 следует развести 0.9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20 [например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида]. Полученный раствор следует вводить: 100 мг железа - не менее чем за 15 мин; 200 мг железа - в течение 30 мин; 300 мг железа - в течение 1.5 ч; 400 мг железа - в течение 2.5 ч; 500 мг железа - в течение 3.5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг массы тела, следует производить в течение минимум 3.5 ч, независимо от общей дозы препарата.

Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата Ликферр 100 необходимо ввести тест-дозу: 1 мл препарата Ликферр 100 (20 мг железа) взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям с массой тела менее 14 кг в течение 15 мин. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.

Струйное введение

Ликферр 100 также можно вводить в виде неразведенного раствора в/в медленно, со скоростью 1 мл (20 мг железа) в мин (например, 5 мл препарата Ликферр 100 (100 мг железа) вводят в течение 5 мин). Максимальный объем препарата Ликферр 100 составляет 10 мл (200 мг железа) за одну инъекцию. После инъекции пациенту рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Ликферр 100 следует ввести тест-дозу: 1 мл препарата Ликферр 100 (20 мг железа) взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину суточной дозы (1.5 мг железа/кг) детям с массой тела менее 14 кг в течение 1-2 мин. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 мин наблюдения оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции пациенту рекомендуется зафиксировать руку в вытянутом положении.

Введение в диализную систему

Ликферр 100 можно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для в/в инъекции.

Расчет дозы

Перед введением необходимо индивидуально рассчитать общий дефицит железа в организме по следующей формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) х (Hb в норме - Hb больного (г/л)) х 0.24 + депонированное железо (мг)

Для пациентов с массой тела менее 35 кг:

• количество депонированного железа =15 мг/кг массы тела;
• нормальный показатель Hb =130 г/л.

Для пациентов с массой тела более 35 кг:

• количество депонированного железа = 500 мг
• нормальный показатель Hb = 150 г/л.

Коэффициент 0.24 = 0.0034 х 0.07 х 1000 (содержание железа в гемоглобине = 0.34%; объем крови = 7% от массы тела; коэффициент 1000 = перевод из "г" в "мг").

Затем следует рассчитать кумулятивную (курсовую) дозу препарата Ликферр 100 , которую необходимо ввести для восполнения дефицита железа в организме по следующей формуле:

Общий объем препарата (мл) = Общий дефицит железа (мг)/20 мг/мл

Примерные значения общего дефицита железа и общего объема препарата для введения на курс терапии приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1.

Таблица 2.

Кратность введения определяет врач, но введение производится не чаще, чем через день.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): 5-10 мл Ликферр 100 (100 - 200 мг железа) 1-3 раза в неделю.

Дети: имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей. В случае необходимости рекомендуется вводить не более 0.15 мл препарата Ликферр 100 (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от количества Hb.

Максимально переносимая разовая доза (взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Для струйного введения: 10 мл препарата Ликферр 100 (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 мин.

Для капельного введения: в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимально допустимая разовая доза составляет 7 мг железа на кг массы тела 1 раз в неделю, но доза не должна превышать 500 мг железа.

Как правило, высокие дозы ассоциируются с более высокой частотой нежелательных реакций.

В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата.

Если спустя 1-2 недели после начала лечения препаратом Ликферр 100 не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз.

Расчет дозы для восполнения содержания железа после кровопотери или сдачи аутологичной крови

Доза препарата Ликферр 100 , необходимая для компенсации дефицита железа, рассчитывается по следующей формуле:

• если количество потерянной крови известно: в/в введение 200 мг железа (= 10 мл препарата Ликферр 100 ) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (= 400 мл с концентрацией Hb 150 г/л).

Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови х 200 или необходимый объем препарата Ликферр 100 (мл) = количество единиц потерянной крови × 10.

• при снижении содержания Hb: следует использовать предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется.

Количество железа, которое требуется восполнить (мг) = масса тела (кг)×0.24×(нормальный показатель Hb - Hb больного (г/л)). Например, масса тела 60 кг, дефицит Hb=10 г/л: необходимое количество железа = 150 мг, необходимый объем препарата Ликферр 100 = 7.5 мл

Лечение пациентов с хроническими почечными заболеваниями, находящихся на гемодиализе и получающих дополнительное лечение эритропоэтином

В/в инъекцию следует проводить как можно медленнее, продолжительность введения увеличивается по мере повышения дозы. Процедура не представляет особой сложности для больных, находящихся на гемодиализе, т.к. у них обычно имеется подходящий в/в доступ. Препарат вводят в 0.9% растворе натрия хлорида в течение не менее 15 мин в течение 2 последних часов сеанса гемодиализа.

Абсолютный дефицит железа (фаза коррекции анемии): 30-50 мг железа/сеанс диализа или 1000 мг железа в течение 6-10 недель.

Фаза поддерживающей терапии: 10-25 мг железа/сеанс диализа или 100 мг железа 1 раз в месяц (в зависимости от концентрации ферритина сыворотки).

Фаза коррекции гемоглобина: 150 мг железа для повышения концентрации на 10 г/л.

Необходимо продолжать соблюдать гипохолестеринемическую диету, которой пациент придерживался до начала лечения препаратом Трайкор 145 мг.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Взрослые

По одной таблетке препарата Трайкор 145 мг 1 раз/сут.

Пациенты, принимающие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 160 мг (возможно применение препарата Трайкор в дозе 160 мг) в сутки, могут перейти на прием 1 таблетки препарата Трайкор 145 мг без дополнительной корректировки дозы.

Пожилые пациенты без нарушений функции почек

Рекомендуется принимать стандартную дозу для взрослых (1 таб/сут). Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина, ЛПНП, ТГ) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3 месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с недостаточным количеством накопленных данных по применению препарата Трайкор у пациентов с нарушениями функции печени, не представляется возможным дать рекомендации по применению препарата у данной категории больных.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с хронической почечной недостаточностью легкой степени (КК >60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

• анемия не связанная с дефицитом железа;
• наличие признаков перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз) или нарушение процесса его утилизации;
• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой, экземой, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на другие парентеральные препараты железа (в связи с высоким риском развития аллергических реакций), с печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, с острыми инфекционными заболеваниями и лицам, имеющим низкую железосвязывающую способность сыворотки и/или дефицит фолиевой кислоты, у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью, данных по безопасности и эффективности).

• повышенная чувствительность к фенофибрату или другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени - класс С по шкале Чайлд-Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
• тяжелое и умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин для данной дозировки препарата);
• заболевания желчного пузыря в анамнезе;
• хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• врожденная галактоземия, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
• врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы (препарат содержит сахарозу);
• пациенты с аллергией к арахису, арахисовому маслу, соевому лецитину или родственным продуктам в анамнезе (в связи с риском развития реакции повышенной чувствительности);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем (см. раздел "Особые указания");
• применение при беременности;
• при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, потеря сознания, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, коллаптоидные состояния, чувство жара, приливы крови к лицу, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: преходящие вкусовые нарушения (особенно металлический привкус во рту), разлитые боли в животе, боль в эпигастральной области, диарея, извращение вкуса, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: эритема, зуд, сыпь, нарушение пигментации, повышение потливости.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, отек суставов, миалгия, боль в конечностях.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, отек лица, отек гортани.

Прочие: астения, боль в груди, спине, чувство тяжести в груди, слабость, чувство недомогания, бледность, повышение температуры тела, озноб.

Местные реакции: боль и отек в месте введения, (особенно при экстравазальном попадании препарата), флебит, ощущение жжения, гематома.

Врач должен быть информирован, если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или развиваются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдались следующие нежелательные эффекты, классифицируемые следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных):

Со стороны со стороны системы кроветворения: редко - снижение гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей)**.

Со стороны пищеварительной системы: часто - признаки и симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм); нечасто - панкреатит*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточных трансаминаз; нечасто - холелитиаз; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница); редко - алопеция, реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - поражения мышц (например, диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и мышечная слабость).

Нарушения со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение уровня гомоцистеина в крови***; нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

* В рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании FIELD, проведенном у 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат, было выявлено статистически значимое увеличение частоты случаев панкреатита (0.8%, 40 из 4895 пациентов) по сравнению с 0.5% в группе плацебо (23 из 4900 пациентов); Р=0.031.

** Сообщалось о статистически значимом повышении частоты развития тромбоэмболии легочной артерии (0.7% (32 из 4900 пациентов) в группе, принимавшей плацебо, по сравнению с 1.1% (53 из 4895 пациентов) в группе пациентов, принимавших фенофибрат; Р=0.022) и о статистически незначимом повышении частоты развития тромбоза глубоких вен (при применении плацебо: 1.0% (48 из 4900 пациентов); при применении фенофибрата: 1.4% (67 из 4895 пациентов); P=0.074).

*** Среднее увеличение уровня гомоцистеина в крови у пациентов, получавших фенофибрат, составило 6.5 мкмоль/л и имело обратимый эффект при прекращении лечения фенофибратом. Повышенный риск тромбоза глубоких вен может быть связан с увеличением уровня гомоцистеина. Однако, клиническая значимость вышеописанного явления не установлена.

В период постмаркетингового применения поступали спонтанные сообщения о ряде побочных эффектов. По имеющимся данным установить точную частоту этих эффектов невозможно, поэтому она классифицируется как "частота неизвестна".

Нарушения со стороны нервной системы: утомляемость.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции (например, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Препарат железа, регулирует метаболические процессы. Представляет собой коллоидный раствор, который состоит из сфероидальных железо-углеводных наночастиц. В ядре (центре) каждой частицы находится железа [III] гидроксид. Ядро окружено оболочкой из сахарозы, которая стабилизирует железа [III] гидроксид, медленно высвобождает биоактивное железо и сохраняет полученные частицы в коллоидном растворе. В результате образуется комплекс, молекулярная масса которого составляет приблизительно 43 кДа, вследствие этого его выведение почками в неизмененном виде невозможно.

Железо [III] в этом комплексе связано со структурами, сходными с естественным ферритином. Активное вещество препарата железа [III] гидроксид сахарозный комплекс при попадании в организм диссоциирует в ретикулоэндотелиальной системе на железо и сахарозу. Благодаря более низкой стабильности железа сахарата по сравнению с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 мг железа. Полициклический гидроксид железа [III] частично сохраняется в виде ферритина после комплексообразования с протеиновым лигандом - апоферритином митохондрий печени.

Показатель гемоглобина повышается быстрее и с большей достоверностью, чем после терапии лекарственными средствами, содержащими железо [II]. Введение 100 мг железа [III] приводит к увеличению гемоглобина на 2-3%; при беременности - на 2%. Токсичность препарата очень низкая. Терапевтический индекс равен 30 (200/7).

Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией ТГ путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина С-III. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов A-I и А-II.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять содержание липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа.

Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится апопротеин В (апоВ), и увеличению концентрации фракции ЛПВП, к числу которых относятся апопротеин А-I (апоА-I) и апопротеин A-II (апоА-II).

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ИБС.

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20-25% и ТГ на 40-55% и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на 10-30%. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых концентрация ЛПНП-холестерина снижается на 20-35%, применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: общий холестерин/ЛПВП- холестерин, ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин и АпоВ/АпоА-I, являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и ТГ, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2 типа.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже полностью исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы).

У пациентов с повышенной концентрацией фибриногена, получавших лечение фенофибратом, отмечено значительное снижение данного показателя, также как и у пациентов с повышенной концентрацией липопротеидов. Другие маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, также уменьшаются при лечении фенофибратом.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное преимущество заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата, приводящем к снижению концентрации мочевой кислоты приблизительно на 25%.

В ходе клинического исследования и в экспериментальных исследованиях на животных было показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом, арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Влияние фенофибрата на прогрессирование микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано в международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

В исследовании ACCORD (ветвь "ACCORD-еуе") в подгруппе, включавшей 1593 пациента с сахарным диабетом 2 типа, прогрессирование диабетической ретинопатии на 3 и более пунктов по международной шкале (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale - ETDRS) было выявлено у 6.5% пациентов, получавших комбинированную гиполипидемическую терапию, включавшую симвастатин и фенофибрат, в сравнении с 10.2% пациентов, получавших симвастатин и плацебо (ОШ 0.60; 95% ДИ, 0.42-0.87; Р=0.006).

Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3.6% по сравнению с 5.2%, Р=0.0003) в исследовании FIELD.

После однократного в/в введения в дозе, содержащей 100 мг железа, C_max железа, в среднем 538 мкмоль, достигается спустя 10 мин после инъекции. V_d центральной камеры практически полностью соответствует объему сыворотки - около 3 л. V_d в равновесном состоянии составляет примерно 8 л (что указывает на низкое распределение железа в жидких средах организма). Благодаря низкой стабильности железа сахарата в сравнении с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 мг железа (III). T_1/2 - около 6 ч. В первые 4 ч почками выводится менее 5% железа от общего клиренса. Спустя 24 ч уровень железа сыворотки возвращается к первоначальному (до введения) значению, и примерно 75% сахарозы покидает сосудистое русло.

Трайкор 145 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат 145 мг микронизированного фенофибрата в виде наночастиц.

Исходный фенофибрат в плазме не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота.

Всасывание

C_max в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. В отличие от предыдущих лекарственных форм фенофибрата, C_max в плазме крови и общее действие фенофибрата в виде наночастиц не зависят от времени приема пищи. Поэтому Трайкор 145 мг можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Распределение

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы (>99%).

Период полувыведения

T_1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 ч.

Метаболизм и выведение

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Выводится, главным образом, почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 сут фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении.

При гемодиализе не выводится.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети. Эффективность и безопасность не установлены, данные отсутствуют. Поэтому применение препарата Трайкор противопоказано у детей до 18 лет (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста. Воздействие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Риск побочных реакций на препарат Трайкор может быть выше у пациентов с нарушением функции почек, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени выводится почками. Ввиду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, дозирование препарата Трайкор следует проводить с учетом функции почек (см. разделы "Режим дозирования" и "Противопоказания"). Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата Трайкор .

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном использовании.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) клиренс и V_d при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2.1 л/ч и 95 л в сравнении с 1.1 л/ч и 30 л соответственно). У пациентов с умеренным нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Если более низкая дозировка отсутствует, то фенофибрат не рекомендован к применению.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) применение фенофибрата противопоказано (см. "Противопоказания").

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Ограниченный опыт применения при беременности показал отсутствие нежелательного влияния сахарата железа на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. До настоящего времени не проводилось хорошо контролируемых исследований у беременных женщин.

В экспериментальных исследованиях влияния на репродукцию у животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Поступление неметаболизированного сахарата железа в грудное молоко маловероятно. Считается, что данное лекарственное средство не представляет опасности для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении фенофибрата беременными.

В экспериментальных исследованиях на животных тератогенный эффект фенофибрата не наблюдался.

Эмбриотоксичность отмечалась при назначении в ходе доклинических испытаний доз, токсичных для материнского организма. При приеме препарата в высоких дозах отмечались пролонгация периода беременности и осложнения при родах.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применять препарат во время беременности можно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Период грудного вскармливания

Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей.

Не следует применять препарат в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено эффектов при использовании фенофибрата на фертильность животных. Однако наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при многократном введении фенофиброевой кислоты. Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют.

Противопокан в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Пациентам пожилого возраста без нарушений функции почек рекомендуется назначать стандартную дозу для взрослых (по 1 таб. Трайкора 145 мг 1 раз/сут).

Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата Трайкор ^.

Следует строго соблюдать скорость введения препарата Ликферр 100 ; при быстром введении препарата возможно снижение АД. Более высокая частота развития побочных реакций (особенно снижения АД), в т.ч. и тяжелых, ассоциируется с увеличением дозы. Таким образом, рекомендуемое время введения препарата следует строго соблюдать, даже если пациент не получает препарат в максимально переносимой разовой дозе.

В период введения препарата Ликферр 100 необходимо контролировать параметры гемодинамики.

Ликферр 100 следует назначать только тем больным, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными (например, результатами определения ферритина сыворотки или показателями гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров - среднего объема эритроцита или среднего содержания гемоглобина в эритроците).

При в/в введении препаратов железа возможно развитие аллергических или анафилактоидных реакций, которые могут быть потенциально опасными для жизни. Пациенты с бронхиальной астмой, экземой, атопическими заболеваниями, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на иные препараты железа, а также лица, имеющие низкую железосвязывающую способность сыворотки/или недостаточность фолиевой кислоты, имеют повышенный риск развития аллергических или анафилактоидных реакций.

Исследования, проведенные у пациентов, имеющих реакции повышенной чувствительности к декстрану железа, показали отсутствие осложнений на фоне лечения препаратом.

Следует избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, т.к. это приводит к некрозу тканей и коричневому окрашиванию кожи. В случае развития данного осложнения, рекомендуется (если игла еще находится в сосуде) ввести небольшое количество 0.9% раствора натрия хлорида.

Для ускорения выведения железа и предотвращения его дальнейшего проникновения в окружающие ткани, рекомендуется нанесение на место инъекции гепарин-содержащих препаратов (гель или мазь наносят легкими движениями, не втирая).

В 1 мл препарата Ликферр 100 содержится от 260 мг до 340 мг сахарозы. Эти данные необходимо учитывать у пациентов с сахарным диабетом. При капельном ведении препарата в зависимости от показаний максимально переносимая разовая доза может достигать 500 мг железа, что соответствует введению 8.5 г сахарозы. Данное количество углеводов соответствует 0.7ХЕ.

Во время терапии стимуляторами эритропоэза обмен железа контролируют при помощи таких показателей как концентрация ферритина сыворотки и насыщение трансферрина железом (НТЖ). Определение количества гипохромных эритроцитов и концентрации гемоглобина в ретикулоцитах помогает принять решение о необходимости назначения препаратов железа в/в, когда имеется гиперферритинемия и низкое НТЖ. Риск перегрузки железом компенсируется кровопотерями во время процедур, связанных с диализом (теряется 1-3 г железа в год). Следует регулярно контролировать концентрацию ферритина сыворотки. Концентрация ферритина сыворотки выше 500 мкг/л (при нормальном показателе С-реактивного белка), сохраняющийся длительное время, может свидетельствовать о ятрогенной перегрузке железом. В таких случаях препараты железа следует отменять (терапию стимуляторами эритропоэза следует продолжать).

В связи с тем, что железо стимулирует рост большинства микроорганизмов, препараты железа следует отменять при развитии острых бактериальных инфекций.

С осторожностью следует проводить терапию препаратами железа в/в у пациентов с постоянными диализными катетерами.

Пациент должен сообщать врачу о приеме других лекарственных средств во время лечения препаратом Ликферр 100 .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Безопасность влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не установлена. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и других потенциально опасных видах деятельности.

Перед тем как приступить к лечению препаратом Трайкор 145 мг, следует провести соответствующее лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при таких заболеваниях, как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение уровня липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

Клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ACCORD было проведено с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат в дополнение к терапии симвастатином. В группе комбинации фенофибрата с симвастатином было продемонстрированно статистически незначимое уменьшение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых на 8% по сравнению с монотерапией симвастатином (отношение рисков 0.92, 95% ДИ 0.79-1.08, Р=0.32; абсолютное снижение риска: 0.74%). Анализ подгруппы пациентов с дислипидемией ТГ ≥2.3 ммоль/л и уровень холестерина ЛПВП <0.88 ммоль/л), продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на 31% в группе комбинации фенофибрата с симвастатином по сравнению с группой монотерапии симвастатином (отношение рисков 0.69, 95% ДИ 0.49-0.97, P=0.03; абсолютное снижение риска: 4.95%). Другой анализ подгруппы выявил статистически значимое различие между полами (Р=0.01), указывающее на возможную пользу комбинированной терапии у мужчин (Р=0.037), но потенциально более высокий риск у женщин (Р = 0.069) по сравнению к монотерапии симвастатином.

5-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование FIELD было проведено с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат. Фенофибрат продемонстрировал статистически незначимое 11% снижение первичного исхода заболеваний сердечно-сосудистой системы (отношение рисков 0.89, 95% ДИ 0.75-1.05, Р=0.16) и статистически значимое 11% снижение вторичного исхода общих заболеваний сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0.89% (0.80-0.99), Р=0.04). Наблюдалось недостоверное увеличение общей смертности на 11% (отношение рисков 1.11, 95% ДИ 0.95-1.29, .Р=0.18) и недостоверное увеличение смертности от ИБС на 19% (отношение рисков 1.19, 95% ДИ 0.90-1.57, Р=0.22) при применении фенофибрата в сравнении с плацебо.

Функция печени

При приеме препарата Трайкор и других препаратов, снижающих концентрации липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (АЛТ, ACT) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и, в случае повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат Трайкор .

Панкреатит

Были описаны случаи развития панкреатита в период лечения препаратом Трайкор . Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Мышцы

При приеме препарата Трайкор и других лекарственных средств, снижающих концентрации липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без нарушений функции почек, включая очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе.

Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН). В этих случаях лечение препаратом Трайкор 145 мг необходимо прекратить.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Таким пациентам следует назначать препарат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

При приеме препарата Трайкор 145 мг одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна, особенно если пациент до начала лечения имел заболевание мышц. В связи с этим, совместное назначение препарата Трайкор 145 мг и статина допустимо только при наличии у пациента тяжелой смешанной дислипидемии и высокого сердечнососудистого риска, при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышечную ткань.

Почечная функция

В случае повышения концентрации креатинина более чем на 50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

Гематологические нарушения

После начала терапии фенофибратом у пациентов наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение количества лейкоцитов. Однако при длительном применении препарата значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. На протяжении первых двенадцати месяцев с момента начала терапии препаратом Трайкор рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.

Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствительность немедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собою угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение фенофибрата.

Гиперчувствительность замедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение периода времени, продолжительность которого составляла от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями, таким как сыпь или эксфолиативный дерматит, и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При возникновении подозрения на серьезные нежелательные реакции на лекарственный препарат со стороны кожи необходимо прекратить применение фенофибрата и проводить специфическое лечение.

Тромбоэмболические осложнения

В ходе проведения исследования FIELD в группе пациентов, получавших фенофибрат, наблюдалась сравнительно более высокая частота возникновения легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, нежели в группе пациентов, получавших плацебо. Из 9795 пациентов, включенных в исследование FIELD, 4900 пациентов были рандомизированы в группу плацебо и 4985 пациентов - в группу фенофибрата. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 48 случаев (1.0%) возникновения тромбоза глубоких вен, а в группе пациентов, получавших фенофибрат, зарегистрировано 67 подобных случаев (1.4%); P=0,074. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 32 случая (0.7%) возникновения легочной эмболии; в группе пациентов, получавших фенофибрат - 53 случая (1.0%); Р=0.022.

Парадоксальное снижение содержания холестерина ЛПВП

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения содержания холестерина ЛПВП (менее 2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение содержания холестерина ЛПВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина А-l. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание холестерина ЛПВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания холестерина ЛПВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания холестерина ЛПВП в течение нескольких первых месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания холестерина ЛПВП следует отменить препарат и продолжить контроль содержания ЛПВП до его возвращения к исходным значениям. Повторно назначать фибраты таким пациентам не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Трайкор 145 мг не влияет или влияет в минимальной степени на способность к вождению транспортного средства и управлению механизмами (риск развития головокружения).

Недопустимо одновременное применение препарата Ликферр 100 с лекарственными формами железа для приема внутрь, т. к. уменьшается всасывание железа из ЖКТ. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции.

Фармацевтическое взаимодействие

Ликферр 100 можно смешивать в одном шприце только с 0.9% раствором натрия хлорида. Никаких других растворов для в/в введения и терапевтических препаратов добавлять не разрешается, поскольку существует риск преципитации и/или иного фармацевтического взаимодействия.

Совместимость с контейнерами из иных материалов, чем стекло, полиэтилен и поливинилхлорид не изучена.

Пероральные антикоагулянты

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов (варфарина) приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем уровня MHO.

Циклоспорин

Описано несколько тяжелых случаев обратимого снижения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и другие фибраты

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань (см. раздел "Особые указания").

Правастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата) и правастатина (40 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней у 23 здоровых добровольцев сопровождалось увеличением средней C_max правастатина на 36% (диапазон изменений: от снижения на 69% до увеличения на 321%) и увеличением средней величины AUC правастатина на 28% (диапазон изменений: от снижения на 54% до увеличения на 128%). При одновременном применении правастатина с фенофибратом также наблюдалось увеличение средней C_max основного метаболита правастатина (3-альфа-гидрокси-изо-правастатина) на 55% (диапазон изменений: от снижения на 32% до увеличения на 314%) и увеличение средней величины AUC основного метаболита правастатина на 39% (диапазон изменений: от снижения на 24% до увеличения на 261%).

Симвастатин

В клиническом исследовании фенофибрат применялся в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата 1 раз/сут в течение 10 дней. На 10-й день к фенофибрату был добавлен симвастатин в дозе 40 мг. Средняя величина AUC симвастатиновой кислоты, основного активного метаболита, на фоне приема фенофибрата снижалась на 42% (диапазон изменений: от снижения на 77% до увеличения на 50%). Фенофибрат не влиял (0%) на среднюю величину C_max симвастатиновой кислоты (диапазон изменений: от снижения на 67% до увеличения на 92%). C_min фенофиброевой кислоты увеличилась на 14% (диапазон изменений: от снижения на 7% до увеличения на 48%) после применения симвастатина, что свидетельствует об отсутствии влияния симвастатина в дозе 40 мг на концентрацию фенофиброевой кислоты в плазме крови.

Аторвастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата) и аторвастатина (20 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней у 22 здоровых добровольцев мужского пола сопровождалось снижением на 14% средней величины AUC аторвастатина (диапазон изменений: от снижения на 67% до увеличения на 44%). Среднее значение C_max аторвастатина не изменялось (0%) (диапазон изменений: от снижения на 60% до увеличения на 136%). При совместном многократном приеме фенофибрата и аторвастатина не выявлены значимые фармакокинетические изменения средней величины AUC (снижение на 2.3%; диапазон изменений: от снижения на 39% до увеличения на 40%) или средней величины C_max (снижение на 3.8%; диапазон изменений: от снижения на 29% до увеличения на 42%) фенофиброевой кислоты.

Розувастатин

Одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза/сут) и розувастатина (10 мг 1 раз/сут) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

Эзетимиб

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетимиба увеличивалась примерно в 1.5 раза. Данное повышение расценивается как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при одновременном применении с эзетимибом была изучена в клиническом исследовании. Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами (клофибрат,безафибрат, гемфиброзил) изучено не было (см. инструкцию по применению препарата эзетимиб).

Секвестранты желчных кислот

Абсорбция фибратов уменьшается холестирамином.

Эстрогены

Эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

Производные тиазолидиндиона (глитазоны)

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить.

Изоферменты цитохрома Р450

Исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2). В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Симптомы: снижение АД (признаки коллапса проявляются в течение 30 мин), симптомы гемосидероза.

Лечение: проведение симптоматической терапии, при необходимости - лекарственные средства, связывающие железо (хелаты), например дефероксамин.

Имеются только единичные сообщения о передозировке. В большинстве случаев о симптомах передозировки не сообщалось.

Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить проведение симптоматической и, при необходимости, поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен.