Ликферр и Монтлезир

Для приема внутрь: лечение железодефицитной анемии различного генеза и латентного дефицита железа у младенцев и детей младшего возраста; повышенная потребность в железе (беременность, период лактации, донорство, период интенсивного роста, вегетарианство, пожилой возраст).

Для парентерального введения: лечение железодефицитной анемии при неэффективности или невозможности приема пероральных железосодержащих лекарственных средств (в т.ч. у пациентов с заболеваниями ЖКТ, при синдроме мальабсорбции).

• лечение симптомов круглогодичного (персистирующего) и сезонного (интермиттирующего) аллергических ринитов.

Ликферр 100 вводят только в/в медленно струйно или капельно, а также в венозный участок диализной системы. Препарат не предназначен для в/м введения.

Недопустимо одномоментное введение полной (кумулятивной) терапевтической дозы препарата.

Перед введением первой терапевтической дозы, необходимо назначить тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует немедленно прекратить.

Перед вскрытием ампулы нужно осмотреть на наличие возможного осадка и повреждений. Можно использовать только коричневый раствор без осадка. Недопустимо введение препарата при наличии осадка.

Капельное введение

Ликферр 100 предпочтительно вводить в ходе капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения АД и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией Ликферр 100 следует развести 0.9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20 [например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида]. Полученный раствор следует вводить: 100 мг железа - не менее чем за 15 мин; 200 мг железа - в течение 30 мин; 300 мг железа - в течение 1.5 ч; 400 мг железа - в течение 2.5 ч; 500 мг железа - в течение 3.5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг массы тела, следует производить в течение минимум 3.5 ч, независимо от общей дозы препарата.

Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата Ликферр 100 необходимо ввести тест-дозу: 1 мл препарата Ликферр 100 (20 мг железа) взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям с массой тела менее 14 кг в течение 15 мин. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.

Струйное введение

Ликферр 100 также можно вводить в виде неразведенного раствора в/в медленно, со скоростью 1 мл (20 мг железа) в мин (например, 5 мл препарата Ликферр 100 (100 мг железа) вводят в течение 5 мин). Максимальный объем препарата Ликферр 100 составляет 10 мл (200 мг железа) за одну инъекцию. После инъекции пациенту рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Ликферр 100 следует ввести тест-дозу: 1 мл препарата Ликферр 100 (20 мг железа) взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину суточной дозы (1.5 мг железа/кг) детям с массой тела менее 14 кг в течение 1-2 мин. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 мин наблюдения оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции пациенту рекомендуется зафиксировать руку в вытянутом положении.

Введение в диализную систему

Ликферр 100 можно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для в/в инъекции.

Расчет дозы

Перед введением необходимо индивидуально рассчитать общий дефицит железа в организме по следующей формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) х (Hb в норме - Hb больного (г/л)) х 0.24 + депонированное железо (мг)

Для пациентов с массой тела менее 35 кг:

• количество депонированного железа =15 мг/кг массы тела;
• нормальный показатель Hb =130 г/л.

Для пациентов с массой тела более 35 кг:

• количество депонированного железа = 500 мг
• нормальный показатель Hb = 150 г/л.

Коэффициент 0.24 = 0.0034 х 0.07 х 1000 (содержание железа в гемоглобине = 0.34%; объем крови = 7% от массы тела; коэффициент 1000 = перевод из "г" в "мг").

Затем следует рассчитать кумулятивную (курсовую) дозу препарата Ликферр 100 , которую необходимо ввести для восполнения дефицита железа в организме по следующей формуле:

Общий объем препарата (мл) = Общий дефицит железа (мг)/20 мг/мл

Примерные значения общего дефицита железа и общего объема препарата для введения на курс терапии приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1.

Таблица 2.

Кратность введения определяет врач, но введение производится не чаще, чем через день.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): 5-10 мл Ликферр 100 (100 - 200 мг железа) 1-3 раза в неделю.

Дети: имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей. В случае необходимости рекомендуется вводить не более 0.15 мл препарата Ликферр 100 (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от количества Hb.

Максимально переносимая разовая доза (взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Для струйного введения: 10 мл препарата Ликферр 100 (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 мин.

Для капельного введения: в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимально допустимая разовая доза составляет 7 мг железа на кг массы тела 1 раз в неделю, но доза не должна превышать 500 мг железа.

Как правило, высокие дозы ассоциируются с более высокой частотой нежелательных реакций.

В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата.

Если спустя 1-2 недели после начала лечения препаратом Ликферр 100 не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз.

Расчет дозы для восполнения содержания железа после кровопотери или сдачи аутологичной крови

Доза препарата Ликферр 100 , необходимая для компенсации дефицита железа, рассчитывается по следующей формуле:

• если количество потерянной крови известно: в/в введение 200 мг железа (= 10 мл препарата Ликферр 100 ) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (= 400 мл с концентрацией Hb 150 г/л).

Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови х 200 или необходимый объем препарата Ликферр 100 (мл) = количество единиц потерянной крови × 10.

• при снижении содержания Hb: следует использовать предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется.

Количество железа, которое требуется восполнить (мг) = масса тела (кг)×0.24×(нормальный показатель Hb - Hb больного (г/л)). Например, масса тела 60 кг, дефицит Hb=10 г/л: необходимое количество железа = 150 мг, необходимый объем препарата Ликферр 100 = 7.5 мл

Лечение пациентов с хроническими почечными заболеваниями, находящихся на гемодиализе и получающих дополнительное лечение эритропоэтином

В/в инъекцию следует проводить как можно медленнее, продолжительность введения увеличивается по мере повышения дозы. Процедура не представляет особой сложности для больных, находящихся на гемодиализе, т.к. у них обычно имеется подходящий в/в доступ. Препарат вводят в 0.9% растворе натрия хлорида в течение не менее 15 мин в течение 2 последних часов сеанса гемодиализа.

Абсолютный дефицит железа (фаза коррекции анемии): 30-50 мг железа/сеанс диализа или 1000 мг железа в течение 6-10 недель.

Фаза поддерживающей терапии: 10-25 мг железа/сеанс диализа или 100 мг железа 1 раз в месяц (в зависимости от концентрации ферритина сыворотки).

Фаза коррекции гемоглобина: 150 мг железа для повышения концентрации на 10 г/л.

Внутрь, запивая водой, независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 15 лет: принимать по 1 таблетке 1 раз/сут.

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста следует корректировать дозу в зависимости от степени почечной недостаточности.

Пациентам с легким нарушением функции почек (КК 50-79 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК от 30 до 49 мл/мин) рекомендуемая доза левоцетиризина 5 мг (1 таблетка) через день.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза левоцетиризина 5 мг (1 таблетка) 1 раз в 3 дня.

Продолжительность приема препарата

При лечении сезонного (интермиттирующего) ринита (наличие симптомов менее 4 дней в неделю или их общая продолжительность менее 4 недель) продолжительность лечения зависит от длительности симптоматики; лечение может быть прекращено при исчезновении симптомов и возобновлено при появлении симптомов.

При лечении круглогодичного (персистирующего) аллергического ринита (наличие симптомов более 4 дней в неделю и их общая продолжительность более 4 недель) лечение может продолжаться в течение всего периода воздействия аллергенов.

При пропуске одного приема препарата не следует принимать дополнительную дозу препарата для компенсации пропущенного приема, рекомендуется принять следующую дозу в обычное время.

• анемия не связанная с дефицитом железа;
• наличие признаков перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз) или нарушение процесса его утилизации;
• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой, экземой, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на другие парентеральные препараты железа (в связи с высоким риском развития аллергических реакций), с печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, с острыми инфекционными заболеваниями и лицам, имеющим низкую железосвязывающую способность сыворотки и/или дефицит фолиевой кислоты, у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью, данных по безопасности и эффективности).

• повышенная чувствительность к монтелукасту, левоцетиризину (в т.ч. к производным пиперазина), а также к другим компонентам препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК ниже 10 мл/мин);
• детский возраст до 15 лет (ввиду ограниченности данных по безопасности и эффективности);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Хроническая почечная недостаточность (требуется коррекция режима дозирования); пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации); пациенты с повреждением спинного мозга, гиперплазией предстательной железы, а также при наличии других предрасполагающих факторов к задержке мочи, поскольку левоцетиризин может увеличивать риск задержки мочи; при одновременном употреблении с алкоголем.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, потеря сознания, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, коллаптоидные состояния, чувство жара, приливы крови к лицу, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: преходящие вкусовые нарушения (особенно металлический привкус во рту), разлитые боли в животе, боль в эпигастральной области, диарея, извращение вкуса, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: эритема, зуд, сыпь, нарушение пигментации, повышение потливости.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, отек суставов, миалгия, боль в конечностях.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, отек лица, отек гортани.

Прочие: астения, боль в груди, спине, чувство тяжести в груди, слабость, чувство недомогания, бледность, повышение температуры тела, озноб.

Местные реакции: боль и отек в месте введения, (особенно при экстравазальном попадании препарата), флебит, ощущение жжения, гематома.

Врач должен быть информирован, если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или развиваются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции.

Перечисленные ниже нежелательные явления распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Монтелукаст

В целом монтелукаст хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими и не требуют отмены препарата. В рамках клинических исследований общая частота побочных эффектов при лечении монтелукастом была сопоставима с их частотой при приеме плацебо. Нежелательные явления, о которых сообщалось в период постмаркетингового применения монтелукаста, перечислены в таблице ниже в соответствии с системно-органными классами и специфическими нежелательными явлениями. Категории частоты были оценены на основе соответствующих клинических исследований.

¹ Категория частоты: определена для каждой нежелательной реакции в зависимости от частоты, указанной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

² Данное нежелательное явление, которое было отнесено к категории "очень часто" у пациентов, получавших монтелукаст, также было отнесено к категории "очень часто" у пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях.

³ Категория частоты: редко.

⁴ Данное нежелательное явление, которое было отнесено к категории "часто" у пациентов, получавших монтелукаст, также было отнесено к категории "часто" у пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях.

Левоцетиризин

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Препарат железа, регулирует метаболические процессы. Представляет собой коллоидный раствор, который состоит из сфероидальных железо-углеводных наночастиц. В ядре (центре) каждой частицы находится железа [III] гидроксид. Ядро окружено оболочкой из сахарозы, которая стабилизирует железа [III] гидроксид, медленно высвобождает биоактивное железо и сохраняет полученные частицы в коллоидном растворе. В результате образуется комплекс, молекулярная масса которого составляет приблизительно 43 кДа, вследствие этого его выведение почками в неизмененном виде невозможно.

Железо [III] в этом комплексе связано со структурами, сходными с естественным ферритином. Активное вещество препарата железа [III] гидроксид сахарозный комплекс при попадании в организм диссоциирует в ретикулоэндотелиальной системе на железо и сахарозу. Благодаря более низкой стабильности железа сахарата по сравнению с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 мг железа. Полициклический гидроксид железа [III] частично сохраняется в виде ферритина после комплексообразования с протеиновым лигандом - апоферритином митохондрий печени.

Показатель гемоглобина повышается быстрее и с большей достоверностью, чем после терапии лекарственными средствами, содержащими железо [II]. Введение 100 мг железа [III] приводит к увеличению гемоглобина на 2-3%; при беременности - на 2%. Токсичность препарата очень низкая. Терапевтический индекс равен 30 (200/7).

Препарат представляет собой комбинацию монтелукаста (блокатор лейкотриеновых рецепторов) и левоцетиризина (блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов).

Монтелукаст селективно ингибирует CysLT-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов эпителия дыхательных путей. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека, в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах и других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил-лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) относятся к классу эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой кислоты, и являются медиаторами воспаления, образующимися в различных клетках организма, в т.ч. в тучных клетках и эозинофилах. Цистеинил-лейкотриены коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил лейкотриенов из противовоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил-лейкотриенами было продемонстрировано повышение симптомов назальной обструкции. Монтелукаст с высоким сродством и избирательностью связывается с CysLT₁-рецепторами, снижает число эозинофилов в периферической крови, в дыхательных путях.

Левоцетиризин – R-энантиомер цетиризина; конкурентный антагонист гистамина; блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы, сродство к которым в 2 раза выше, чем у цетиризина. Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций; уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов (VCAM-1 и других).

Левоцетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, оказывает антиэкссудативное, противозудное действие; практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного действия.

Действие начинается через 12 мин после приема однократной дозы у 50% пациентов, через 1 ч - у 95% и продолжается в течение 24 ч.

После однократного в/в введения в дозе, содержащей 100 мг железа, C_max железа, в среднем 538 мкмоль, достигается спустя 10 мин после инъекции. V_d центральной камеры практически полностью соответствует объему сыворотки - около 3 л. V_d в равновесном состоянии составляет примерно 8 л (что указывает на низкое распределение железа в жидких средах организма). Благодаря низкой стабильности железа сахарата в сравнении с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 мг железа (III). T_1/2 - около 6 ч. В первые 4 ч почками выводится менее 5% железа от общего клиренса. Спустя 24 ч уровень железа сыворотки возвращается к первоначальному (до введения) значению, и примерно 75% сахарозы покидает сосудистое русло.

Всасывание

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Прием обычной пищи не влияет на биодоступность и С_max в плазме монтелукаста. У взрослых при приеме натощак монтелукаста в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозировке 10 мг, С_max достигается через 3 ч. Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%.

Левоцетиризин быстро и полностью всасывается из ЖКТ при приеме внутрь; прием пищи не оказывает влияния на полноту всасывания, но снижает его скорость. Биодоступность достигает 100%. Время достижения С_max в плазме крови (Т_max) - 0.9 ч, С_max в плазме крови - 270 нг/мл, C_ss достигается через 2 сут.

Распределение

Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. V_d монтелукаста составляет в среднем 8-11 л.

Левоцетиризин на 90% связывается с белками плазмы крови. V_d составляет 0.4 л/кг.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При использовании терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и у детей не определяются.

Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты цитохрома Р450 CYP (3А4 и 2С9), при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

У людей метаболизируется менее 14% дозы левоцетиризина, т.к. предполагаемые различия в фармакокинетическом профиле левоцетиризина вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов ферментов незначительны. Метаболические превращения заключаются в окислении ароматического кольца, N- и О-деалкилировании и конъюгации с таурином. Процесс деалкилирования, главным образом, осуществляется с помощью изофермента CYP3A4, в то время как окисление ароматического кольца происходит с помощью многих и/или неустановленных CYP-изоформ. Левоцетиризин при приеме внутрь в дозе 5 мг и/или при превышении максимальных концентраций в плазме крови не оказывает влияния на активность CYP-изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4. Благодаря ограниченному метаболизму и отсутствию метаболической ингибирующей активности взаимодействие левоцетиризина на уровне метаболизма с другими веществами маловероятно.

Выведение

Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% от принятой дозы выводится кишечником в течение 5 дней и менее 0.2% - почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью. T_1/2 у здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий в фармакокинетике не наблюдается. При приеме 1 раз/сут монтелукаста в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.

Т_1/2 левоцетиризина у взрослых составляет 7.9±1.9 ч. Средний наблюдаемый общий клиренс - 0.63 мл/мин/кг. Полностью выводится из организма в течение 95 ч. Около 85.4% принятой дозы препарата выводится почками, около 12.9% - через кишечник. При почечной недостаточности (КК менее 40 мл/мин) клиренс снижается (у пациентов, находящихся на гемодиализе на 80%, что требует изменения соответствующего режима дозирования), Т_1/2 удлиняется. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Особенности фармакокинетики монтелукаста у различных групп пациентов

Пол. Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин одинакова.

Пациенты пожилого возраста. При приеме внутрь 1 раз/сут таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих 10 мг монтелукаста, фармакокинетический профиль и биодоступность сходны у пожилых людей и пациентов молодого возраста.

Данные по фармакокинетике левоцетиризина ограничены. При повторном приеме 30 мг левоцетиризина 1 раз/сут в течение 6 дней у пожилых пациентов общий клиренс был приблизительно на 33% ниже, чем таковой у взрослых пациентов более молодого возраста. Было показано, что распределение рацемата цетиризина больше зависит от функции почек, чем от возраста, поэтому у пациентов пожилого возраста доза препарата должна быть скорректирована в зависимости от функции почек.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема 10 мг монтелукаста. T_1/2 монтелукаста у пациентов с печеночной недостаточностью незначительно увеличивается по сравнению со здоровыми добровольцами (средний T_1/2 - 7.4 ч). Коррекция дозы монтелукаста у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Почечная недостаточность. Поскольку монтелукаст и его метаболиты не экскретируются с мочой, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась.

У пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 40 мл/мин клиренс левоцетиризина уменьшается. У пациентов, находящихся на гемодиализе, общий клиренс снижается на 80%, что требует изменения режима дозирования. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

Дети. У детей в возрасте от 6 до 11 лет с массой тела от 20 до 40 кг при приеме внутрь однократно 5 мг левоцетиризина показатели С_max и AUC примерно в два раза превышают аналогичные показатели у взрослых здоровых людей. Прием левоцетиризина в дозе 1.25 мг у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет приводит к концентрации в плазме крови, соответствующей таковой у взрослых при приеме 5 мг препарата 1 раз/сут.

Раса. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров у пациентов различных расово-этнических групп не выявлено.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Ограниченный опыт применения при беременности показал отсутствие нежелательного влияния сахарата железа на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. До настоящего времени не проводилось хорошо контролируемых исследований у беременных женщин.

В экспериментальных исследованиях влияния на репродукцию у животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Поступление неметаболизированного сахарата железа в грудное молоко маловероятно. Считается, что данное лекарственное средство не представляет опасности для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения препарата во время беременности не проводилось. Применение препарата при беременности противопоказано.

Данных о выделении монтелукаста с грудным молоком у человека нет.

Левоцетиризин выделяется с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения препарата при лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Следует строго соблюдать скорость введения препарата Ликферр 100 ; при быстром введении препарата возможно снижение АД. Более высокая частота развития побочных реакций (особенно снижения АД), в т.ч. и тяжелых, ассоциируется с увеличением дозы. Таким образом, рекомендуемое время введения препарата следует строго соблюдать, даже если пациент не получает препарат в максимально переносимой разовой дозе.

В период введения препарата Ликферр 100 необходимо контролировать параметры гемодинамики.

Ликферр 100 следует назначать только тем больным, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными (например, результатами определения ферритина сыворотки или показателями гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров - среднего объема эритроцита или среднего содержания гемоглобина в эритроците).

При в/в введении препаратов железа возможно развитие аллергических или анафилактоидных реакций, которые могут быть потенциально опасными для жизни. Пациенты с бронхиальной астмой, экземой, атопическими заболеваниями, поливалентной аллергией, аллергическими реакциями на иные препараты железа, а также лица, имеющие низкую железосвязывающую способность сыворотки/или недостаточность фолиевой кислоты, имеют повышенный риск развития аллергических или анафилактоидных реакций.

Исследования, проведенные у пациентов, имеющих реакции повышенной чувствительности к декстрану железа, показали отсутствие осложнений на фоне лечения препаратом.

Следует избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, т.к. это приводит к некрозу тканей и коричневому окрашиванию кожи. В случае развития данного осложнения, рекомендуется (если игла еще находится в сосуде) ввести небольшое количество 0.9% раствора натрия хлорида.

Для ускорения выведения железа и предотвращения его дальнейшего проникновения в окружающие ткани, рекомендуется нанесение на место инъекции гепарин-содержащих препаратов (гель или мазь наносят легкими движениями, не втирая).

В 1 мл препарата Ликферр 100 содержится от 260 мг до 340 мг сахарозы. Эти данные необходимо учитывать у пациентов с сахарным диабетом. При капельном ведении препарата в зависимости от показаний максимально переносимая разовая доза может достигать 500 мг железа, что соответствует введению 8.5 г сахарозы. Данное количество углеводов соответствует 0.7ХЕ.

Во время терапии стимуляторами эритропоэза обмен железа контролируют при помощи таких показателей как концентрация ферритина сыворотки и насыщение трансферрина железом (НТЖ). Определение количества гипохромных эритроцитов и концентрации гемоглобина в ретикулоцитах помогает принять решение о необходимости назначения препаратов железа в/в, когда имеется гиперферритинемия и низкое НТЖ. Риск перегрузки железом компенсируется кровопотерями во время процедур, связанных с диализом (теряется 1-3 г железа в год). Следует регулярно контролировать концентрацию ферритина сыворотки. Концентрация ферритина сыворотки выше 500 мкг/л (при нормальном показателе С-реактивного белка), сохраняющийся длительное время, может свидетельствовать о ятрогенной перегрузке железом. В таких случаях препараты железа следует отменять (терапию стимуляторами эритропоэза следует продолжать).

В связи с тем, что железо стимулирует рост большинства микроорганизмов, препараты железа следует отменять при развитии острых бактериальных инфекций.

С осторожностью следует проводить терапию препаратами железа в/в у пациентов с постоянными диализными катетерами.

Пациент должен сообщать врачу о приеме других лекарственных средств во время лечения препаратом Ликферр 100 .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Безопасность влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не установлена. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и других потенциально опасных видах деятельности.

Монтелукаст

В редких случаях у пациентов, принимающих препараты для лечения бронхиальной астмы, включая монтелукаст, может возникнуть системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими проявлениями васкулита и синдрома Чарджа-Стросса. Такое состояние обычно лечат системными ГКС. Такие случаи обычно, но не всегда, связаны с уменьшением дозы или отменой пероральных ГКС. Врачи должны знать о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, нарастания легочных симптомов, осложнений со стороны сердца и/или невропатии.

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку он, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить бронхоконстрикцию, вызванную НПВП.

О психоневрологических явлениях сообщалось у взрослых, подростков и детей, принимающих монтелукаст. Пациенты и врачи должны быть внимательны к психоневрологическим явлениям. Пациенты и/или лица, обеспечивающие уход, должны быть проинструктированы и в случае возникновения таких изменений уведомить своего врача. Если такие явления происходят, врачи должны тщательно оценивать риск и пользу продолжения лечения препаратом Монтлезир.

Левоцетиризин

Во время лечения препаратом не рекомендуется принимать этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований воздействия препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать слабость, сонливость и головокружение.

Недопустимо одновременное применение препарата Ликферр 100 с лекарственными формами железа для приема внутрь, т. к. уменьшается всасывание железа из ЖКТ. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции.

Фармацевтическое взаимодействие

Ликферр 100 можно смешивать в одном шприце только с 0.9% раствором натрия хлорида. Никаких других растворов для в/в введения и терапевтических препаратов добавлять не разрешается, поскольку существует риск преципитации и/или иного фармацевтического взаимодействия.

Совместимость с контейнерами из иных материалов, чем стекло, полиэтилен и поливинилхлорид не изучена.

Монтелукаст

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, традиционно применяемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.

Значение AUC снижается при одновременном приеме фенобарбитала (примерно на 40%), однако коррекция режима дозирования монтелукаста не требуется. Поскольку монтелукаст метаболизируется изоферментом CYP3А4 следует соблюдать осторожность, если монтелукаст одновременно назначается с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3А4, такими как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин. Однако изменения дозы монтелукаста не требуется.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является потенциальным ингибитором изофермента CYP2С8, однако данные клинических исследований взаимодействия препарат – препарат, включающих монтелукаст и росиглитазон (предварительный субстрат представителя медицинских препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP2С8) показали, что дозы монтелукаста не ингибируют изоферменты CYP2С8 in vivo. Следовательно, монтелукаст не оказывает заметного влияния на метаболизм препаратов, метаболизирующихся этим ферментом (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).

Гемфиброзил (ингибитор CYP2С8 и 2С9) повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Однако влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении монтелукаста в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг. Поэтому при совместном приеме вместе с гемфиброзилом коррекция дозы монтелукаста не требуется. Совместный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3А4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Левоцетиризин

При изучении лекарственного взаимодействия рацемата цетиризина с феназоном, псевдоэфедрином, циметидином, кетоконазолом, эритромицином, азитромицином, глипизидом и диазепамом клинически значимого нежелательного взаимодействия не выявлено.

Теофиллин (400 мг/сут) снижает общий клиренс левоцетиризина на 16%, при этом кинетика теофиллина не изменяется.

В исследовании при одновременном приеме ритонавира (600 мг 2 раза/сут) и цетиризина (10 мг/сут) показано, что экспозиция цетиризина увеличивалась на 40%, а экспозиция ритонавира незначительно изменялась (-11%).

Совместное применение с макролидами или кетоконазолом не вызывало достоверных изменений на ЭКГ.

В ряде случаев при одновременном применении левоцетиризина с алкоголем или лекарственными препаратами, оказывающими подавляющее влияние на ЦНС, возможно усиление их влияния на ЦНС, хотя не доказано, что рацемат цетиризина потенцирует эффект алкоголя.

Симптомы: снижение АД (признаки коллапса проявляются в течение 30 мин), симптомы гемосидероза.

Лечение: проведение симптоматической терапии, при необходимости - лекарственные средства, связывающие железо (хелаты), например дефероксамин.

Данных о передозировке препаратом не поступало. Однако имеются данные о передозировке отдельными компонентами препарата.

Монтелукаст

Симптомы: наиболее частыми нежелательными явлениями были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение, головная боль и боль в животе.

Лечение: лечение симптоматическое. Отсутствует информация о специфическом лечении передозировки монтелукастом. Данных о возможности выведения монтелукаста путем перитонеального диализа и гемодиализа нет.

Левоцетиризин

Симптомы: сонливость (у взрослых), возбуждение и беспокойство, сменяющиеся сонливостью (у детей).

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Гемодиализ не эффективен.