Лимипранил и Уфт

• лечение острой и хронической шизофрении сопровождающейся выраженными продуктивными (например: бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативными (например: аффективная уплощенность, отсутствие эмоциональности и уход от общения) расстройствами, в т.ч. у пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

• лечение метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве препарата первой линии в сочетании с кальция фолинатом;
• лечение опухолей молочной железы, желудка, головы и шеи, печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы, мочевого пузыря и шейки матки.

При острых психотических эпизодах рекомендуется применение внутрь в дозе от 400 до 800 мг/сут. В отдельных случаях дневная доза может быть увеличена до 1200 мг/сут. Дозы следует повышать с учетом индивидуальной переносимости.

Безопасность доз, превышающих 1200 мг/сут, не была в достаточной мере исследована, поэтому их применять не следует.

Для пациентов со смешанными негативными и продуктивными симптомами дозы следует подбирать так, чтобы обеспечить оптимальный контроль над продуктивными симптомами.

Поддерживающее лечение должно устанавливаться индивидуально на уровне минимальных эффективных доз.

Для пациентов с преобладанием негативной симптоматики рекомендуется назначение внутрь в дозе от 50 до 300 мг/сут. Подбор дозы должен быть индивидуальным.

В дозах, превышающих 400 мг/сут, Лимипрамил следует назначать в 2 приема.

Пациенты пожилого возраста:

Лимипрамил следует назначать с особыми предосторожностями из-за возможного развития артериальной гипотензии или чрезмерной седации.

Почечная недостаточность. Выведение Лимипранила осуществляется через почки. При почечной недостаточности дозу для пациентов с клиренсом креатинина (КК 30-60 мл/мин) следует снизить на половину и до 1/3 - для пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин.

Стандартная схема лечения: 300-600 мг тегафура (3-6 капс.), разделенные на 2-3 приема. В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами коррекции дозы УФТ не требуется. Доза УФТ может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от переносимости препарата больным. Суточная доза тегафура не должна превышать 600 мг.

При комбинировании с кальция фолинатом дозы препарата УФТ рассчитывают исходя из площади поверхности тела. Исходная доза тегафура 300 мг/м²/сут и урацила 672 мг/м²/сут. Рекомендованная доза кальция фолината 90 мг/сут. УФТ принимают одновременно с кальция фолинатом 3 раза/сут каждые 8 ч по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды. Препараты принимают 28 дней, затем следует перерыв - 7 дней. Общая продолжительность одного курса - 35 дней.

Режим приема и суточные дозы препарата УФТ представлены в таблице:

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;
• сопутствующие пролактинзависимые опухоли, например: пролактинома гипофиза и рак молочных желез;
• феохромоцитома;
• детский возраст (до 15 лет);
• беременность, кормление грудью;
• женщины детородного возраста, не использующие адекватную контрацепцию;
• комбинации со следующими лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию мерцательной аритмии: антиаритмические лекарственные средства 1А класса - хинидин, дизопирамид, прокаинамид.

Антиаритмические лекарственные средства 3 класса - амиодарон, соталол.

Другие лекарственные средства - бепридил, цизаприд, сультаприд, тиоридазин, эритромицин (для в/в введения), винкамин (для в/в введения), галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин.

• комбинация с леводопой.

С осторожностью: эпилепсия, паркинсонизм, пожилой возраст, почечная недостаточность.

• тяжелые нарушения функции печени;
• угнетение функции костного мозга в результате ранее проводившейся лучевой или химиотерапии;
• подтвержденный дефицит изофермента CYP2A6;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к тегафуру, урацилу или любому другому ингредиенту, входящему в состав препарата.

Частые побочные эффекты (5-10%): бессонница, тревога, возбуждение.

Менее частые побочные эффекты (0.1-5%): сонливость, желудочно-кишечные расстройства, такие как запоры, тошнота, рвота, сухость во рту.

Как и другие нейролептики, амисульприд вызывает повышение уровня пролактина в плазме крови, который возвращается к прежнему значению после отмены препарата. Это может вызвать галакторею, аменорею, гинекомастию, боли в груди, импотенцию, а также увеличение массы тела.

Может развиться острая дистония (спастическия кривошея, окулогирные кризы, тризм). Это состояние является обратимым и корректируется при помощи антипаркинсонических средств. Частота возникновения экстрапирамидных симптомов (тремор, повышение артериального давления, гиперсаливация, акатизия, гипокинезия), которые зависят от дозы, остается очень низкой при лечении больных с преобладанием негативной симптоматики дозами 50-300 мг/сут.

Сообщения о поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями преимущественно языка и/или лица относятся обычно к случаям длительного применения препарата. Антипаркинсонические средства неэффективны, они могут вызвать ухудшение симптомов.

В редких случаях возможно развитие артериальной гипотензии и брадикардии, а также удлинение интервала QT, очень редко — мерцательная аритмия.

Изредка сообщается об аллергических реакциях, повышении уровня печеночных ферментов, в основном - трансаминаз, и о случаях судорожных припадков.

Имеются очень редкие сообщения о случаях злокачественного нейролептического синдрома.

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); в очень редких случаях - панцитопения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, нарушение сознания, бессонница, депрессия, парастезии, экстрапирамидные расстройства, недержание мочи, паралич конечностей, нарушение речи, нарушение походки, головокружение, нарушение памяти, лейкоэнцефалопатия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, стоматит, сухость во рту, анорексия, изжога, рвота, боли в области живота, запор, метеоризм, отсутствие обоняния, вкусовые нарушения, гастрит, изъязвления слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки; наиболее тяжелыми являются диарея, геморрагический, ишемический или некротический энтерит, острый панкреатит, тяжелые нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, цирроз печени.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, ишемия и инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, нефротический синдром, анурия, гематурия.

Дерматологические реакции: алопеция, образование волдырей и дерматит (особенно чувствительны ладони и ступни ног), нарушение пигментации кожи, сыпь, зуд, крапивница, повышенная фоточувствительность, дискоидные высыпания, напоминающие СКВ, изменения структуры ногтей.

Антипсихотический препарат (нейролептик). Амисульприд селективно, с высоким сродством связывается с допаминовыми рецепторами субтипов D₂/D₃, при этом не обладает сродством к рецепторам субтипов D₁, D₄ и D₅.

В отличие от классических и атипичных нейролептиков, амисульприд не имеет сродства к серотониновым рецепторам, гистаминовым Н₁-рецепторам, α-адренорецепторам и холинорецепторам. Кроме того, амисульприд не связывается с сигма-участками.

При применении в высоких дозах блокирует постсинаптические D₂-рецепторы, локализующиеся в лимбических структурах, не влияет на аналогичные рецепторы в стриатуме. Не вызывает каталепсии и не приводит к развитию гиперчувствительности допаминовых D₂-рецепторов после повторного лечения.

В низких дозах амисульприд преимущественно блокирует пресинаптические D₂/D₃-рецепторы, стимулируя высвобождение допамина, ответственного за его дисингибиторные эффекты.

Атипичный фармакологический профиль может служить объяснением антипсихотического эффекта амисульприда в высоких дозах, наступающего вследствие блокады постсинаптических допаминовых рецепторов, и его эффективности в низких дозах в отношении негативных симптомов в результате блокады пресинаптических допаминовых рецепторов.

Кроме того, амисульприд в меньшей степени вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, что может быть связано с его преимущественной лимбической активностью.

У больных шизофренией с острыми приступами Лимипранил действует как на вторичные негативные симптомы, так и на аффективные симптомы, такие как депрессивное настроение и ретардация.

Противоопухолевый препарат, содержащий тегафур и урацил в молярном соотношении 1:4.

В организме тегафур трансформируется в активный метаболит 5-фторурацил (5-ФУ), обладающий противоопухолевым действием. Урацил является конкурентным ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), препятствующий разрушению 5-ФУ.

Клинические эффекты 5-фторурацила проявляются действием его двух активных метаболитов: 5-фтордиоксиуридин монофосфата (ФдУМФ), который подавляет синтез ДНК за счет образования третичных комплексонов с тимидилатсинтетазой и внутриклеточных производных фолиевой кислоты, и 5-фторуридин-трифосфата (ФдУТФ), который включается в РНК и нарушает ее функцию.

Благодаря подавляющему действию урацила на ДПД концентрация 5-ФУ, метаболита тегафура, в плазме повышается.

У амисульприда отмечаются абсорбционных пика: один достигается быстро, через час после введения дозы, а второй – между 3-4 часом после приема. Концентрация в плазме соответственно составляет 39±3 и 54±4 нг/мл после приема 50 мг.

V_d равен 5,8 л/кг. Поскольку связывание с белками плазмы является низким (16%), взаимодействие с другими препаратами маловероятно.

Абсолютная биодоступность составляет 48%. Амисульприд метаболизируется слабо (ок. 4%), идентифицированы два неактивных метаболита. Кумуляции амисульприда не происходит и его фармакокинетика остается неизменной после приема повторных доз. Т_1/2 амисульприда равен примерено 12 ч после приема пероральной дозы.

Амисульприд выводится с мочой в неизменном виде. Почечный клиренс составляет примерно 20 л/ч или 330 мл/мин.

Богатая углеводами пища (содержащая 68% жидкости) достоверно снижает AUC, время достижения C_max и минимальную концентрацию амисульприда, но изменений фармакокинетики после приема жирной пищи отмечено не было. Однако значение этих наблюдений в повседневной клинической практике не известно.

Всасывание

После приема внутрь активные вещества быстро всасываются. C_max тегафура, урацила и 5-ФУ достигаются через 1-2 ч. Концентрация урацила после достижения C_max быстро снижается.

В присутствии пищи с высоким содержанием жиров показатель AUC для урацила и 5-ФУ в плазме снижаются на 66% и 37% соответственно по сравнению с приемом УФТ натощак. Концентрации тегафура в плазме изменяются незначительно. Значения C_max тегафура, урацила и 5-ФУ уменьшаются и время их достижения увеличивается.

C_max 5-ФУ составляет 200 нг/мл, достигается через 30-60 мин и остается определяемой в концентрации более 1 нг/мл в течение 8 ч до приема следующей дозы препарата.

C_max и AUC тегафура в плазме крови возрастают пропорционально увеличению принятой внутрь дозы (от 100 мг до 400 мг). Концентрации урацила и 5-ФУ в плазме крови возрастают более чем пропорционально дозе.

После приема внутрь всасывание и выведение тегафура и урацила следуют моноэкспоненциальной кинетике.

Распределение

Связывание тегафура с белками крови составляет 52%, связывание урацила с белками крови ничтожно мало.

Метаболизм

Превращение тегафура в 5-ФУ присходит за счет С-5’окисления (микросомальные ферменты) и гидролиза С-2’(ферменты цитозоля). Микросомальное окисление тегафура происходит частично цитохромом CYP2A6. Ферменты цитозоля, ответственные за метаболизм тегафура, остаются неизвестными. Метаболизм 5-ФУ происходит по пути деградации природного пиримидина - урацила.

Выведение

Менее 20% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 тегафура и урацила после приема препарата внутрь составляют 11 ч и 20-40 мин соответственно. Три гидроксиметаболита тегафура выводятся с мочой. T_1/2 S-тегафура (10.3 ч) в 4 раза превышает T_1/2 R-тегафура (2.4 ч).

Заметной кумуляции тегафура и урацила в течение 28 дневного курса лечения препаратом не наблюдалось.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Метаболизм препарата происходит преимущественно в печени, поэтому нарушения функции почек не будут оказывать существенного влияния на фармакокинетику препарата УФТ.

Безопасность амисульприда в период беременности не установлена. Следовательно, применение препарата при беременности не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда польза оправдывает потенциальный риск. Не известно, проникает ли амисульприд в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание во время лечения противопоказано.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15 лет.

Как и при использовании других нейролептиков, может развиться злокачественный нейролептический синдром, характеризующийся гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией периферической нервной системы, повышенным уровнем КФК. При развитии гипертермии, особенно на фоне применения высоких доз, все антипсихотические препараты, включая лимипранил, должны быть отменены.

Выведение лимипранила осуществляется почками. В случае серьезных нарушений функции почек следует снизить дозу.

Так как нет опыта применения препарата у больных с тяжелыми формами почечных расстройств (КК≤10мл/мин), то в их случае требуется особая осторожность.

Поскольку препарат слабо метаболизируется, при нарушениях функции печени снижения дозы не требуется.

Лимипранил может снижать судорожный порог. Поэтому пациенты с эпилепсией в анамнезе требуют постоянного наблюдения во время терапии Лимипранилом.

В пожилом возрасте Лимипранил, как и другие нейролептики, следует применять с особыми предосторожностями из-за возможного риска артериальной гипотензии или чрезмерной седации.

При болезни Паркинсона, при назначении антидофаминергических препаратов и Лимипранила, следует соблюдать осторожность из-за возможного ухудшения состояния. Лимипранил следует применять только в том случае, если нейролептической терапии избежать нельзя.

Пролонгация интервала QT:

Лимипарнил вызывает дозозависимую пролонгацию интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий и он усиливается в присутствии брадикардии, гипокалиемии, врожденного или приобретенного удлинения интервала QT.

До назначения препарата и в период лечения, в зависимости от клинического статуса больного рекомендуется контролировать факторы, которые могут способствовать развитию нарушения ритма:

• брадикардия ниже 55 уд/мин,
• гипокалиемия,
• врожденное удлинение интервала QT,
• одновременное применение препаратов, способных вызвать выраженную брадикардию (меньше 55 уд/мин), гипокалиемию, снижение проводимости или удлинение интервала QT.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амисульприд влияет на скорость реакций, в результате чего способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами может быть ослаблена.

Применение препарата УФТ следует осуществлять под наблюдением врача. Необходимо периодически проводить анализ крови и функции печени.

При проявлении негематологической токсичности препарата рекомендуется уменьшение суточной дозы препарата на 1 капсулу на протяжении всего оставшегося курса лечения.

При проявлении гематологической токсичности препарата курс лечения препаратами УФТ и кальция фолинатом прерывают до восстановления гранулоцитов до уровня не менее 1500/мкл и тромбоцитов до уровня не менее 100 000/мкл. Доза препарата УФТ в повторном курсе должна быть уменьшена на 1 капсулу.

При изменении дозы препарата УФТ доза кальция фолината не меняется.

При дефиците ДПД риск токсичности препарата возрастает.

Боли в животе и/или диарея могут служить первыми признаками развития тяжелого энтерита. При их появлении лечение препаратом следует прекратить.

Симптомами нарушения функции печени являются потеря аппетита, желтое окрашивание склер глаз (желтуха). При появлении симптомов нарушения функции печени необходимо прекратить прием УФТ и назначить соответствующее лечение.

При появлении симптомов нарушений со стороны ЦНС следует прекратить лечение препаратом УФТ.

У пациентов в возрасте старше 65 лет несколько чаще наблюдаются такие побочные эффекты, как анемия, диарея и воспаление слизистых оболочек ЖКТ.

Противопоказанные комбинации:

Комбинации, которые могут вызывать желудочковую аритмию типа "пируэт":

• Антиаритмические препараты IА класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• атиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, соталол;
• другие препараты, такие как бепридил, цизаприд, сультаприд, тиоридазин, эритромицин для в/в введения, винкамин для в/в введения, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин;

Леводопа: взаимный антагонизм действия леводопы и нейролептиков.

Не рекомендованные комбинации:

Амисульприд усиливает угнетающее действие алкоголя на ЦНС.

Комбинации, требующие особой осторожности

Лекарственные средства, усиливающие риск возникновения желудочковой аритмии типа "пируэт":

Препараты, вызывающие брадикардию, такие как бета-адреноблокаторы; блокаторы кальциевых каналов, вызывающие брадикардию (дилтиазем и верапамил); клонидин, гуанфацин; препараты наперстянки.

Препарты, которые могут вызывать гипокалиемию: калий-выводящие диуретики, слабительные, амфотерицин В, глюкокортикоиды, тетракозактид (гипокалиемия должна быть скорректирована).

Нейролептики, такие как пимозид, галоперидол, антидепрессанты типа имипрамина; литий.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Сочетание с препаратами, угнетающими функцию ЦНС, включая наркотические анальгетики, антипсихотические препараты (нейролептики), антигистаминные препараты с седативным эффектом, барбитураты, бензодиазепины, и другие анксиолитические препараты - выраженное усиление угнетающего действия.

С антигипертензивными препаратами — усиление антигипертензивного действия.

Кальция фолинат, как биомодулятор, способен усиливать противоопухолевое действие 5-ФУ путем стабилизации комплексона тимидилатсинтетазы и ФдУМФ за счет образования внутриклеточного метаболита 5,10-метилентетрагидрофолата. Кальция фолинат при одновременном приеме с препаратом УФТ не оказывает заметного влияния на фармакокинетику тегафура, урацила и 5-фторурацила.

Не следует принимать УФТ одновременно с лекарственными препаратами (например, галоидсодержащими), подавляющими фермент дигидропиримидиндегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов. При этом риск токсичности УФТ значительно возрастает.

Тегафур частично метаболизируется изоферментом CYP2A6. Поэтому УФТ следует применять с осторожностью в комбинации с субстратами или ингибиторами этого фермента: кумарином, метоксипсораленом, клотримазолом, кетоконазолом, миконазолом.

Опыт, связанный с передозировкой амисульприда, ограничен. Сообщается об усилении известных фармакологических эффектов препарата. Они включают сонливость и седацию, кому, артериальную гипотензию и экстрапирамидные симптомы.

В случае острой передозировки следует предположить возможность взаимодействия нескольких препаратов.

Специфического антидота для амисульприда нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется строгое наблюдение за жизненными функциями организма и непрерывный контроль за состоянием сердца (риск удлинения интервала QT) до восстановления состояния пациента. Гемодиализ не эффективен.

В случае появления серьезных экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические средства.

Лечение: если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту или произвести промывание желудка; следует установить врачебное наблюдение за пациентом и проводить контроль функции кроветворения и функциональных проб печени. Лечение симптоматическое. Специфический антидот к УФТ неизвестен.