Лимипранил и Твинста

• лечение острой и хронической шизофрении сопровождающейся выраженными продуктивными (например: бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативными (например: аффективная уплощенность, отсутствие эмоциональности и уход от общения) расстройствами, в т.ч. у пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

• артериальная гипертензия (для пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии);
• артериальная гипертензия (для пациентов, которым показана комбинированная терапия);
• пациентам с артериальной гипертензией, получающим телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, в качестве замены данной терапии.

При острых психотических эпизодах рекомендуется применение внутрь в дозе от 400 до 800 мг/сут. В отдельных случаях дневная доза может быть увеличена до 1200 мг/сут. Дозы следует повышать с учетом индивидуальной переносимости.

Безопасность доз, превышающих 1200 мг/сут, не была в достаточной мере исследована, поэтому их применять не следует.

Для пациентов со смешанными негативными и продуктивными симптомами дозы следует подбирать так, чтобы обеспечить оптимальный контроль над продуктивными симптомами.

Поддерживающее лечение должно устанавливаться индивидуально на уровне минимальных эффективных доз.

Для пациентов с преобладанием негативной симптоматики рекомендуется назначение внутрь в дозе от 50 до 300 мг/сут. Подбор дозы должен быть индивидуальным.

В дозах, превышающих 400 мг/сут, Лимипрамил следует назначать в 2 приема.

Пациенты пожилого возраста:

Лимипрамил следует назначать с особыми предосторожностями из-за возможного развития артериальной гипотензии или чрезмерной седации.

Почечная недостаточность. Выведение Лимипранила осуществляется через почки. При почечной недостаточности дозу для пациентов с клиренсом креатинина (КК 30-60 мл/мин) следует снизить на половину и до 1/3 - для пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин.

Взрослые

Препарат Твинста необходимо принимать 1 раз/сут, внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Твинста может назначаться пациентам, получающим те же дозы телмисартана и амлодипина в виде отдельных таблеток, для удобства терапии и увеличения приверженности лечения.

Твинста может назначаться пациентам, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД. Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются побочные реакции, ограничивающие прием препарата, например, периферические отеки, могут перейти на прием препарата Твинста в дозе 40/5 мг 1 раз/сут, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общий ожидаемый антигипертензивный эффект.

Лечение артериальной гипертензии у пациента может начинаться с применением препарата Твинста в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно. Обычная начальная доза препарата Твинста - 40/5 мг 1 раз/сут. Пациенты, у которых необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата Твинста в дозе 80/5 мг 1 раз/сут.

Если, по крайней мере, через 2 недели лечения потребуется дополнительное снижение АД, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной дозы 80/10 мг 1 раз/сут.

Твинста может применяться вместе с другими гипотензивными препаратами.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе, изменений дозирования препарата не требуется. Амлодипин и телмисартан не удаляются из организма при проведении гемодиализа.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени препарат Твинста должен применяться с осторожностью. Доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз/сут.

Пожилые пациенты

Режим дозирования не требует изменений.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

После первой дозы телмисартана гипотензивное действие постепенно развивается в течение первых 3-х ч и действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;
• сопутствующие пролактинзависимые опухоли, например: пролактинома гипофиза и рак молочных желез;
• феохромоцитома;
• детский возраст (до 15 лет);
• беременность, кормление грудью;
• женщины детородного возраста, не использующие адекватную контрацепцию;
• комбинации со следующими лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию мерцательной аритмии: антиаритмические лекарственные средства 1А класса - хинидин, дизопирамид, прокаинамид.

Антиаритмические лекарственные средства 3 класса - амиодарон, соталол.

Другие лекарственные средства - бепридил, цизаприд, сультаприд, тиоридазин, эритромицин (для в/в введения), винкамин (для в/в введения), галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин.

• комбинация с леводопой.

С осторожностью: эпилепсия, паркинсонизм, пожилой возраст, почечная недостаточность.

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• обструкция выходящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• шок;
• непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активным компонентам или вспомогательным веществам;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с:

• обструктивными заболеваниями желчных путей или печеночной недостаточностью;
• двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки;
• состоянием после трансплантации почки;
• сниженным ОЦК и/или гипонатриемией;
• двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);
• другими состояниями, характеризующимися активацией РААС;
• первичным альдостеронизмом;
• стенозом аортального и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией;
• сердечной недостаточностью;
• гиперкалиемией;
• сахарным диабетом с дополнительным сердечно-сосудистым риском (т.е. сопутствующим заболеванием коронарных артерий /ИБС/);
• после 1 месяца после острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

Частые побочные эффекты (5-10%): бессонница, тревога, возбуждение.

Менее частые побочные эффекты (0.1-5%): сонливость, желудочно-кишечные расстройства, такие как запоры, тошнота, рвота, сухость во рту.

Как и другие нейролептики, амисульприд вызывает повышение уровня пролактина в плазме крови, который возвращается к прежнему значению после отмены препарата. Это может вызвать галакторею, аменорею, гинекомастию, боли в груди, импотенцию, а также увеличение массы тела.

Может развиться острая дистония (спастическия кривошея, окулогирные кризы, тризм). Это состояние является обратимым и корректируется при помощи антипаркинсонических средств. Частота возникновения экстрапирамидных симптомов (тремор, повышение артериального давления, гиперсаливация, акатизия, гипокинезия), которые зависят от дозы, остается очень низкой при лечении больных с преобладанием негативной симптоматики дозами 50-300 мг/сут.

Сообщения о поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями преимущественно языка и/или лица относятся обычно к случаям длительного применения препарата. Антипаркинсонические средства неэффективны, они могут вызвать ухудшение симптомов.

В редких случаях возможно развитие артериальной гипотензии и брадикардии, а также удлинение интервала QT, очень редко — мерцательная аритмия.

Изредка сообщается об аллергических реакциях, повышении уровня печеночных ферментов, в основном - трансаминаз, и о случаях судорожных припадков.

Имеются очень редкие сообщения о случаях злокачественного нейролептического синдрома.

Внутри системно-органных классов частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нежелательные побочные реакции классифицированы по органам и системам в соответствии с терминами MedDRA.

¹ ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана

² ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина

³ ожидающиеся при одновременном применении телмисартана и амлодипина

Дополнительная информация в отношении отдельных компонентов

Побочные эффекты, о которых ранее сообщалось при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или телмисартана), могут усиливаться при применении препарата Твинста , даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или во время постмаркетингового периода.

Дополнительная информация в отношении комбинации компонентов

Периферические отеки, дозозависимый побочный эффект амлодипина, наблюдался реже у пациентов, которые получали комбинацию телмисартана и амлодипина, чем у пациентов, получавших только амлодипин.

Антипсихотический препарат (нейролептик). Амисульприд селективно, с высоким сродством связывается с допаминовыми рецепторами субтипов D₂/D₃, при этом не обладает сродством к рецепторам субтипов D₁, D₄ и D₅.

В отличие от классических и атипичных нейролептиков, амисульприд не имеет сродства к серотониновым рецепторам, гистаминовым Н₁-рецепторам, α-адренорецепторам и холинорецепторам. Кроме того, амисульприд не связывается с сигма-участками.

При применении в высоких дозах блокирует постсинаптические D₂-рецепторы, локализующиеся в лимбических структурах, не влияет на аналогичные рецепторы в стриатуме. Не вызывает каталепсии и не приводит к развитию гиперчувствительности допаминовых D₂-рецепторов после повторного лечения.

В низких дозах амисульприд преимущественно блокирует пресинаптические D₂/D₃-рецепторы, стимулируя высвобождение допамина, ответственного за его дисингибиторные эффекты.

Атипичный фармакологический профиль может служить объяснением антипсихотического эффекта амисульприда в высоких дозах, наступающего вследствие блокады постсинаптических допаминовых рецепторов, и его эффективности в низких дозах в отношении негативных симптомов в результате блокады пресинаптических допаминовых рецепторов.

Кроме того, амисульприд в меньшей степени вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, что может быть связано с его преимущественной лимбической активностью.

У больных шизофренией с острыми приступами Лимипранил действует как на вторичные негативные симптомы, так и на аффективные симптомы, такие как депрессивное настроение и ретардация.

Комбинированный препарат, содержащий два гипотензивных вещества с взаимодополняющим действием, позволяющими контролировать АД у пациентов с артериальной (эссенциальной) гипертензией: антагонист рецепторов ангиотензина II, телмисартан, и блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридина, амлодипин. Комбинация этих веществ обладает аддитивным гипотензивным действием, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый отдельный компонент. Препарат Твинста , принимаемый 1 раз/сут, приводит к эффективному и устойчивому снижению АД в течение 24 ч.

Телмисартан

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, кининаза II) (фермент, который также разрушает брадикинин). Поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3-х ч после первого приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией, телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов медленных кальциевых каналов. Он ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению АД.

У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч.

Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия препарата. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводил к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективному кровотоку плазмы в почках, без изменения фильтрации или протеинурии.

Амлодипин не приводит к каким-либо метаболическим неблагоприятным эффектам или изменениям содержания липидов плазмы крови, и поэтому подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью не сопровождается отрицательным инотропным действием (не снижается толерантность к физической нагрузке, не снижается фракция выброса левого желудочка).

У амисульприда отмечаются абсорбционных пика: один достигается быстро, через час после введения дозы, а второй – между 3-4 часом после приема. Концентрация в плазме соответственно составляет 39±3 и 54±4 нг/мл после приема 50 мг.

V_d равен 5,8 л/кг. Поскольку связывание с белками плазмы является низким (16%), взаимодействие с другими препаратами маловероятно.

Абсолютная биодоступность составляет 48%. Амисульприд метаболизируется слабо (ок. 4%), идентифицированы два неактивных метаболита. Кумуляции амисульприда не происходит и его фармакокинетика остается неизменной после приема повторных доз. Т_1/2 амисульприда равен примерено 12 ч после приема пероральной дозы.

Амисульприд выводится с мочой в неизменном виде. Почечный клиренс составляет примерно 20 л/ч или 330 мл/мин.

Богатая углеводами пища (содержащая 68% жидкости) достоверно снижает AUC, время достижения C_max и минимальную концентрацию амисульприда, но изменений фармакокинетики после приема жирной пищи отмечено не было. Однако значение этих наблюдений в повседневной клинической практике не известно.

Скорость и степень всасывания препарата Твинста эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина при раздельном применении.

Телмисартан

Всасывание

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при применении в дозе 40 мг) до 19% (при применении в дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи. C_max в плазме крови и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально величине дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99.5%, в основном, с альбумином и альфа₁-гликопротеином. Среднее значение видимого V_d в равновесной концентрации 500 л. Данных о клинически существенном накоплении телмисартана не имеется.

Метаболизм

Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение

T_1/2 составляет более 20 ч. Выводится в неизмененном виде с калом, выведение с мочой - менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Наблюдается разница в плазменных концентрациях телмисартана у мужчин и женщин. C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза, соответственно, выше у женщин по сравнению с мужчинами без значимого влияния на эффективность.

Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от фармакокинетики у молодых пациентов.

Телмисартан связывается с белками плазмы крови и не удаляется при гемодиализе у пациентов с почечной недостаточностью. Также отмечаются более низкие концентрации телмисартана в плазме крови, Т_1/2 не изменяется.

Исследования фармакокинетики, проводившиеся у пациентов с нарушениями функции печени, показали, что абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается почти до 100%. T_1/2 у пациентов с нарушениями функции печени не изменяется.

Амлодипин

Всасывание

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет от 64% до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

V_d амлодипина составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97.5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются после постоянного применения препарата в течение 7-8 дней.

Метаболизм

Амлодипин в значительной степени (примерно на 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно. T_1/2 составляет приблизительно 30-50 ч. Амлодипин выводится с мочой как в неизмененном виде (10%), так и в виде метаболитов (60%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушениями функции почек существенно не изменяется.

У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижался, что приводило к увеличению значения AUC примерно на 40-60%.

Безопасность амисульприда в период беременности не установлена. Следовательно, применение препарата при беременности не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда польза оправдывает потенциальный риск. Не известно, проникает ли амисульприд в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание во время лечения противопоказано.

Специальных исследований по применению препарата Твинста при беременности и в период лактации не проводилось. Влияния, связанные с отдельными компонентами препарата, описаны ниже.

Беременность

Телмисартан

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано при беременности. При наступлении беременности применение препарата следует немедленно прекратить. При необходимости следует назначить альтернативную терапию.

Доклинические исследования телмисартана не выявили тератогенных свойств, но установили наличие фетотоксичности.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности оказывает фетотоксичическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа плода), а также наблюдается неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия).

У пациенток, планирующих беременность, следует заменить антагонисты рецепторов ангиотензина II на другие антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности при применении у беременных женщин (если только продолжение лечения антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым).

Если антагонисты рецепторов ангиотензина II применяются при беременности, то, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проводить УЗИ почек и костей черепа плода. Новорожденных, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно наблюдать в отношении развития артериальной гипотензии.

Амлодипин

Имеющиеся ограниченные данные в отношении воздействия амлодипина или других блокаторов кальциевых каналов, не указывают на наличие отрицательного влияния на плод. Однако возможен риск замедления процесса родов.

Период кормления грудью

Специальных исследований о выделении телмисартана и/или амлодипина с грудным молоком у женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что телмисартан выделяется с молоком лактирующих животных. Учитывая возможные неблагоприятные реакции, решение о продолжении кормления грудью или об отмене терапии должно приниматься с учетом ее значимости для матери.

Исследований влияния препарата на фертильность человека не проводилось.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

У пациентов пожилого возраста режим дозирования не требует изменений.

Как и при использовании других нейролептиков, может развиться злокачественный нейролептический синдром, характеризующийся гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией периферической нервной системы, повышенным уровнем КФК. При развитии гипертермии, особенно на фоне применения высоких доз, все антипсихотические препараты, включая лимипранил, должны быть отменены.

Выведение лимипранила осуществляется почками. В случае серьезных нарушений функции почек следует снизить дозу.

Так как нет опыта применения препарата у больных с тяжелыми формами почечных расстройств (КК≤10мл/мин), то в их случае требуется особая осторожность.

Поскольку препарат слабо метаболизируется, при нарушениях функции печени снижения дозы не требуется.

Лимипранил может снижать судорожный порог. Поэтому пациенты с эпилепсией в анамнезе требуют постоянного наблюдения во время терапии Лимипранилом.

В пожилом возрасте Лимипранил, как и другие нейролептики, следует применять с особыми предосторожностями из-за возможного риска артериальной гипотензии или чрезмерной седации.

При болезни Паркинсона, при назначении антидофаминергических препаратов и Лимипранила, следует соблюдать осторожность из-за возможного ухудшения состояния. Лимипранил следует применять только в том случае, если нейролептической терапии избежать нельзя.

Пролонгация интервала QT:

Лимипарнил вызывает дозозависимую пролонгацию интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий и он усиливается в присутствии брадикардии, гипокалиемии, врожденного или приобретенного удлинения интервала QT.

До назначения препарата и в период лечения, в зависимости от клинического статуса больного рекомендуется контролировать факторы, которые могут способствовать развитию нарушения ритма:

• брадикардия ниже 55 уд/мин,
• гипокалиемия,
• врожденное удлинение интервала QT,
• одновременное применение препаратов, способных вызвать выраженную брадикардию (меньше 55 уд/мин), гипокалиемию, снижение проводимости или удлинение интервала QT.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амисульприд влияет на скорость реакций, в результате чего способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами может быть ослаблена.

Во время лечения лекарственными препаратами, которые влияют на РААС, особенно при наличии нарушений функции почек и/или сердечной недостаточности, может возникать гиперкалиемия. У таких пациентов рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Пациентам с нарушениями функции почек также рекомендуется периодический контроль концентрации креатинина в сыворотке крови. У некоторых пациентов, вследствие подавления РААС, особенно при применении комбинации средств, действующих на эту систему (например, добавление ингибитора АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина, к антагонистам рецепторов ангиотензина II), нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС, не рекомендована и поэтому должна быть ограничена и проводиться строго индивидуально при тщательном контроле функции почек.

В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий) назначение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии, и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, принимающих лекарственные препараты, влияющие на РААС, существует повышенный риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

У пациентов с первичным альдостеронизмом антигипертензивные лекарственные препараты, механизм действия которых состоит в ингибировании РААС, как правило, не эффективны. Таким образом, применение телмисартана в таких случаях не рекомендуется.

У пациентов с аортальным или митральным стенозом, или при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение препарата Твинста , также как и других вазодилататоров, требует особой осторожности.

В клиническом исследовании установлено, что применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии III и IV функционального класса (по классификации NYHA) сопровождалось более частым развитием отека легких (несмотря на отсутствие существенных различий в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо).

У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно, вследствие чего может быть недиагностированной. Пациентам с сахарным диабетом необходимо пройти соответствующее обследование для диагностики и лечения ИБС (например, пробу с физической нагрузкой) перед началом лечения препаратом Твинста . У пациентов с сахарным диабетом с сопутствующей ИБС вероятность фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти может быть увеличена при лечении такими антигипертензивными средствами как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ.

Нет данных о применении препарата Твинста у пациентов с нестабильной стенокардией, в остром периоде и в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

Ограничение потребления поваренной соли, интенсивная терапия диуретиками, диарея или рвота может привести к снижению ОЦК и/или гипонатриемии, вследствие чего возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы препарата. Перед применением препарата Твинста такие состояния требуют коррекции.

Опыт применения препарата Твинста у пациентов, которым была недавно проведена трансплантация почки, отсутствует. Амлодипин и телмисартан не удаляются при гемодиализе. Пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.

Рекомендации в отношении дозирования препарата у пациентов с нарушениями функции печени не разработаны, поэтому следует соблюдать осторожность.

Препарат Твинста эффективен при лечении пациентов негроидной расы (в этой популяции обычно снижена активность ренина в крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились. Однако следует принимать во внимание, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные эффекты, как обморок, сонливость или головокружение. Поэтому следует соблюдать осторожность или избегать выполнения таких потенциально опасных действий, как вождение автотранспорта или управление механизмами.

Противопоказанные комбинации:

Комбинации, которые могут вызывать желудочковую аритмию типа "пируэт":

• Антиаритмические препараты IА класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• атиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, соталол;
• другие препараты, такие как бепридил, цизаприд, сультаприд, тиоридазин, эритромицин для в/в введения, винкамин для в/в введения, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин;

Леводопа: взаимный антагонизм действия леводопы и нейролептиков.

Не рекомендованные комбинации:

Амисульприд усиливает угнетающее действие алкоголя на ЦНС.

Комбинации, требующие особой осторожности

Лекарственные средства, усиливающие риск возникновения желудочковой аритмии типа "пируэт":

Препараты, вызывающие брадикардию, такие как бета-адреноблокаторы; блокаторы кальциевых каналов, вызывающие брадикардию (дилтиазем и верапамил); клонидин, гуанфацин; препараты наперстянки.

Препарты, которые могут вызывать гипокалиемию: калий-выводящие диуретики, слабительные, амфотерицин В, глюкокортикоиды, тетракозактид (гипокалиемия должна быть скорректирована).

Нейролептики, такие как пимозид, галоперидол, антидепрессанты типа имипрамина; литий.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Сочетание с препаратами, угнетающими функцию ЦНС, включая наркотические анальгетики, антипсихотические препараты (нейролептики), антигистаминные препараты с седативным эффектом, барбитураты, бензодиазепины, и другие анксиолитические препараты - выраженное усиление угнетающего действия.

С антигипертензивными препаратами — усиление антигипертензивного действия.

Взаимодействие между двумя активными компонентами, входящими в фиксированных дозах в состав данного препарата, в клинических исследованиях не выявлено.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата Твинста с другими препаратами не проводилось.

Комбинация активных компонентов

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами антигипертензивное действие препарата Твинста может усиливаться.

Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и амифостин), благодаря своим фармакологическим свойствам, будут усиливать гипотензивное действие всех анитгипертензивных средств, включая препарат Твинста . Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться этанолом, барбитуратами, наркотическими средствами или антидепрессантами.

При одновременном применении с кортикостероидами (для системного применения) возможно снижение гипотензивного действия.

Основываясь на опыте применения других препаратов, влияющих на РААС, одновременное применение препарата Твинста и калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих добавок, калийсодержащей пищевой соли, других средств, повышающих содержание калия в крови (например, гепарина), может приводить к гиперкалиемии. Поэтому применение подобных комбинаций требует соблюдения осторожности и контроля содержания калия в крови.

Телмисартан

При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами возможно усиление гипотензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось увеличение AUC_0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Двойная блокада РААС (например, одновременное применение ингибитора АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина с антагонистами рецепторов ангиотензина II) не рекомендуется из-за возможного нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при применении одновременно с ингибиторами АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецептора ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецептора ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту (в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС могут вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на активность РААС, в т.ч. телмисартан, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВС и телмисартан, в начале лечения следует компенсировать ОЦК и провести исследование функции почек.

При одновременном применении НПВС и антигипертензивных препаратов, подобных телмисартану, сообщалось об уменьшении антигипертензивного эффекта посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов.

Не выявлено клинически значимого взаимодействия с дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, симвастатином, ибупрофеном, парацетамолом и амлодипином. Отмечено увеличение средней концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном применении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

Амлодипин

Одновременное применение препарата Твинста с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов в результате повышения биодоступности амлодипина может усиливаться его антигипертензивное действие.

В исследовании у пациентов пожилого возраста было показано, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, вероятно оказывая влияние на CYP3A4 (концентрации амлодипина в плазме крови увеличиваются примерно на 50% и усиливается эффект амлодипина). Нельзя исключить, что более активные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем.

Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Показано регулярное медицинское наблюдение. Во время применения индукторов CYP3A4, а также после их отмены рекомендуется (по возможности) изменение дозы амлодипина.

Одновременное применение симвастатина в дозе 80 мг с амлодипином, вне зависимости от дозы, способствует увеличению экспозиции симвастатина до 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

При одновременном применении амлодипин пожет повышать системную экспозицию циклоспорина или тасонермина. В таких случаях рекомендуется регулярный контроль концентрации циклоспорина или тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Установлена безопасность одновременного применения амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином (применяемым сублингвально), НПВС, антибиотиками и гипогликемическими препаратами для приема внутрь.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый препарат оказывал независимое антигипертензивное действие.

Дополнительная информация

Одновременное применение у 20 здоровых добровольцев 240 мл сока грейпфрута с однократной дозой амлодипина 10 мг, принимавшейся внутрь, не приводило к существенному влиянию на фармакокинетические свойства амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с циметидином не оказывало существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с аторвастатином, дигоксином или варфарином существенно не влияло на фармакокинетику или фармакодинамику этих препаратов.

Опыт, связанный с передозировкой амисульприда, ограничен. Сообщается об усилении известных фармакологических эффектов препарата. Они включают сонливость и седацию, кому, артериальную гипотензию и экстрапирамидные симптомы.

В случае острой передозировки следует предположить возможность взаимодействия нескольких препаратов.

Специфического антидота для амисульприда нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется строгое наблюдение за жизненными функциями организма и непрерывный контроль за состоянием сердца (риск удлинения интервала QT) до восстановления состояния пациента. Гемодиализ не эффективен.

В случае появления серьезных экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические средства.

Случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы складываются из симптомов передозировки отдельных компонентов препарата.

Симптомы передозировки телмисартана: тахикардия, возможно брадикардия, головокружение, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность.

Симптомы передозировки амлодипина: чрезмерное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и симптомами чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии, контроль состояния пациента. Могут применяться такие методы лечения как индукция рвоты, промывание желудка, применение активированного угля. В случае выраженного снижения АД пациента следует перевести в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендовано введение плазмозамещающих растворов. С целью противодействия блокаде кальциевых каналов показано в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.