Амлодипин+Бисопролол и Файкомпа

• в составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов;
• в составе дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таб. определенной дозировки. Терапия длительная.

Подбор и титрование дозы врач осуществляет индивидуально для каждого пациента в ходе назначения монокомпонентных препаратов, содержащих активные вещества, входящие в состав комбинированного препарата.

У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае следует назначать с осторожностью. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней тяжести коррекция режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Пациентам, находящимся на гемодиализе, амлодипин следует назначать с особой осторожностью. Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациентам пожилого возраста препарат можно назначать в обычных дозах. Осторожность требуется только при увеличении дозы.

При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы, т.к. резкое прекращение терапии может привести к временному ухудшению клинического состояния, особенно у пациентов с ИБС.

Применение у взрослых и подростков

Перампанел принимают внутрь 1 раз/сут перед сном независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать, потому что таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски.

Парциальные приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов. Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели) до 4-8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы перампанела до 12 мг/сут с шагом 2 мг не чаще чем 1 раз в неделю. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, не уменьшающие период полувыведения перампанела, титрование дозы перампанела должно происходить с двухнедельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, уменьшающие период полувыведения перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела один раз в неделю (см. "Лекарственное взаимодействие".

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах до 8 мг эффективен при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов. Некоторым пациентам могут быть показаны более высокие дозы (до 12 мг/сут). Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сут. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, не уменьшающие Т_1/2 перампанела, титрование дозы перампанела должно происходить с двухнедельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, уменьшающие период полувыведения перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела 1 раз в неделю.

Несмотря на то, что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других ПЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов.

Однократный пропуск приема препарата: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствие с согласованной схемой приема препарата.

В случае если пропущен прием более 1 дозы (общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения: 3 недели для пациентов, не получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе.

Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Применение у детей младше 12 лет

Безопасность и эффективность перампанела у детей младше 12 лет не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

В клинических исследованиях перампанела участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у больных, принимавших перампанел, не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. Эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела в зависимости от возраста не требуется. У пожилых больных перампанел следует применять с осторожностью.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение перампанела у пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Повышение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени, как и у других пациентов, производится в зависимости от клинического ответа и переносимости. Поскольку при печеночной недостаточности легкой и средней степени период полувыведения перампанела удлиняется, минимальный временной интервал перед каждым повышением дозы должен составлять две недели, а максимальная доза - не превышать 8 мг/сут. Применение при тяжелой печеночной недостаточности не рекомендуется.

Амлодипин

Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; клинически значимый аортальный стеноз.

Бисопролол

Острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии; AV-блокада II и III степени без электрокардиостимулятора; СССУ; синоатриальная блокада; выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); тяжелые формы бронхиальной астмы или ХОБЛ; выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); метаболический ацидоз.

Комбинация амлодипин/бисопролол

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); шок (в т.ч. кардиогенный); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу.

С осторожностью

Хроническая сердечная недостаточность (в т.ч. неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, аортальный стеноз, митральный стеноз, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней), окклюзионные заболевания периферических артерий, псориаз (в т.ч. в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма и ХОБЛ, одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, проведение общей анестезии, пожилой возраст.

• гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность;
• период лактации;
• тяжелая почечная недостаточность;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница, изменение настроения (в т.ч. тревога), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; нечасто - выраженное снижение АД, аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий); очень редко - инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея), диспепсия; нечасто - сухость во рту, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, гепатит (в большинстве случаев с холестазом), желтуха (в большинстве случаев с холестазом), увеличение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги мышц; нечасто - артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко - многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация.

Общие нарушения: очень часто - отеки; часто - отеки лодыжек, повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль в спине, боль неуточненной локализации, общее недомогание, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Бисопролол

Со стороны обмена веществ: редко - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови.

Со стороны психики: нечасто - депрессия; редко - галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль*, головокружение*; нечасто - бессонница; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; нечасто - нарушение AV-проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения хронической сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко - гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз в крови (ACT и АЛТ).

Со стороны кожи и подкожных покровов: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - импотенция.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость*; нечасто - истощение*.

* Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавшими перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 месяцев и 703 - более 12 месяцев.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 месяцев и 36 пациентов - на протяжении более 12 месяцев.

Нежелательные реакции, приводящие к выходу пациентов из исследований

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований 3 фазы, отмечались в 1.7, 4.2 и 13.7% у пациентов, получавших перампанел, соответственно, в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1.4% — у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой более 1% и чаще, чем в группе плацебо).

В контролируемом клиническом исследовании 3 фазы с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4.9% пациентов в группе перампанела и у 1.2% в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой более 2% и чаще, чем в группе плацебо).

Ниже перечислены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Подростки

На основании данных клинических исследований с участием 196 подростков можно ожидать, что частота, характер и выраженность нежелательных реакций у них те же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных веществ: блокатора медленных кальциевых каналов - амлодипина и селективного бета₁-адреноблокатора - бисопролола.

Амлодипин

Амлодипин блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению ОПСС.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно он связан с двумя следующими эффектами:

• расширение периферических артериол снижает ОПСС, т.е. постнагрузку. Т.к. амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается;
• расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда. Благодаря этому улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата 1 раз/сут вызывает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает резкого снижения АД.

У пациентов со стенокардией прием препарата 1 раз/сут увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а так же время до значительного снижения интервала ST, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина.

Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на концентрацию липидов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Бисопролол

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Поэтому бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием.

Максимальный эффект препарата достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Даже при назначении бисопролола 1 раз/сут его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч, т.к. его T_1/2 из плазмы крови составляет 10-12 ч. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы, блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(АМРА) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro, перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с рецептором АМРА, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА рецепторов.

В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA) индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам двух анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела.

Воздействие на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимательность и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут отмечено не было.

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-ти балльной шкалы оценки Профиля Эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметра сердца

Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QT_c и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы

Эффективность при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более 5 приступов, период без приступов, не должен был превышать 25 дней. В трех данных исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность заболевания 21.06 лет. От 85.3 до 89.1% пациентов принимали 2 или 3 ПЭП с или без сопутствующей стимуляции блуждающего нерва.

В первых двух исследованиях перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

Во всех трех исследованиях, после 6-недельного базового периода, проводившегося до рандомизации и необходимого для установления базовой частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы и получали титрованные до рандомизированных значений дозы. Во время периода титрования во всех трех исследованиях лечение начиналось с дозы
2 мг/сут, которая увеличивалась еженедельно на 2 мг/сут до достижения целевой дозы. Пациенты с непереносимыми побочными эффектами могли оставаться на той же дозе или их доза снижалась до ранее хорошо переносимой дозы. Во всех трех исследованиях за периодом титрования следовал поддерживающий период, который длился 13 недель и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу перампанела.

Согласно объединенным результатам трех исследований доля 50% ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% для дозировки 4 мг, 35% для 8 мг и 35% для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для дозировок от 4 до 12 мг/сут при однократном приеме.

Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз/сут в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.

Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.

97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования, были включены в открытое продленное исследование, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10.05 мг.

В этих трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы принимало участие 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В исследование включались пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 ПЭП и имевшие, по крайней мере, 3 первично-генерализованных тонико-клонических приступа на протяжении 8-недельного базового периода. Подбор дозы до целевого значения 8 мг/сут или до наивысшей переносимой дозы проходил на протяжении 4 недель. Поддерживающий период составлял 13 недель на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 недель. Исследуемый препарат принимался 1 раз/сут.

Доля 50 %-го ответа при первично-генерализованных тонико-клонических приступах составила 64.2% в группе перампанела и 39.5 % в группе плацебо. Снижение медианы частоты первично-генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней составило 76.47% в группе перампанела и 38.38% в группе плацебо. Расчетное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30.81%, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития первично-генерализованных тонико-клонических приступов в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.

Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81.4%) в течение 6 недель были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4-8 мг (73.7% пациентов) либо более 8-12 мг (16.7% пациентов) в течение не менее 1 года.

В исследовании участвовали 22 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были сходными с результатами, полученными во взрослой популяции.

Амлодипин

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.

Видимый V_d составляет 21 л/кг. C_ss в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата. Исследования in vitro показали, что связывание с белками плазмы крови составляет 93-98%.

Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90% принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Примерно 60% количества неактивных метаболитов выводится почками и 20-25% через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный T_1/2 составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента с массой тела 60 кг), у пациентов пожилого возраста - 19 л/ч.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина. Из-за снижения клиренса пациентам с печеночной недостаточностью следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Биодоступность вследствие незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику в диапазоне доз от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - около 30%.

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся с мочой. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 - 10-12 ч.

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание

При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект "первого прохождения" через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч.

Распределение

Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (ОСТ) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3A. Однако метаболизм перампанела еще не до конца изучен, и другие его пути не могут быть исключены.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение

После приема радиоактивно меченого перампанела восемью здоровыми пожилыми добровольцами, 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований 1 фазы, средний T_1/2 перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A, средний T_1/2 перампанела составлял 25 ч.

Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и В по шкале Чайльд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев, и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной степени. T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 ч против 139 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и КК 39-160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и КК отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным КК отмечено не было.

Влияние пола. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, клиренс перампанела у женщин (0.54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0.66 л/ч).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела.

Пациенты детского возраста. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях 3 фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на CYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-глюкуронилрансфераз (УГТ).

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на CYP2B6 (в концентрации 30 мкмоль/л) CYP 3 A 4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата не установлены, но применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие об экскреции амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина экскретируются с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Бисопролол

Применение бисопролола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Бета-адреноблокаторы уменьшают кровоток в плаценте и могут влиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка. В случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода необходимо назначить альтернативную терапию. Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола с грудным молоком нет. При необходимости лечения бисопрололом в период лактации необходим грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием перампанела рекомендуется только в случае крайней необходимости.

Беременность

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения перампанела при беременности.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием перампанела в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияния на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Пациентам с сердечной недостаточностью следует принимать амлодипин с осторожностью. У пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения хронической сердечной недостаточности.

Прекращение лечения бисопрололом не должно быть внезапным, особенно у пациентов с ИБС, если только нет четких показаний к отмене препарата. Внезапная отмена бисопролола может привести к временному ухудшению сердечно-сосудистой патологии.

Бисопролол следует применять с особой осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией в сочетании с сердечной недостаточностью.

Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии. Применение эпинефрина не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект.

При применении бисопролола симптомы гипертиреоза могут маскироваться.

У пациентов с феохромоцитомой бисопролол следует назначать только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокаторов. Если необходимо отменить бета-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это следует выполнять постепенно и завершить примерно за 48 ч до анестезии.

При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета₂-адреномиметиков.

Несмотря на то, что бета₁-адреноблокаторы оказывают меньшее влияние на функцию легких, чем неселективные бета-адреноблокаторы, следует избегать применения любых бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ, если нет убедительных клинических причин для их применения. При клинической необходимости следует с осторожностью применять бисопролол. У пациентов с ХОБЛ терапию бисопрололом следут начинать с минимально возможной дозы. Следует тщательно контролировать появление новых симптомов (например, одышка, непереносимость физической нагрузки, кашель).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Суицидальная настороженность

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы.

Пероральные контрацептивы

На фоне приема перампанела в дозе 12 мг/сут эффективность прогестаген-содержащих гормональных контрацептивов, может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

Завершение терапии

Рекомендуется завершать терапию перампанелом постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.

Падения

Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно, у пожилых пациентов, причина которой неизвестна.

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее, мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (<1% в клинических исследованиях перампанела). Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена, при появлении таких симптомов и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении перампанела пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Сопутствующая терапия ПЭП, индуцирующими CYP3A

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимости препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг.

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома P450

Переносимость и эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме и может потребоваться коррекция его дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Перампанел обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управления транспортом и использования механизмов. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, сублингвальными препаратами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Следует применять с осторожностью амлодипин одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, верапамил или дилтиазем, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови до клинически значимых значений.

Одновременное применение с индукторами CYP3А4 (в т.ч. рифампицин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. С осторожностью следует применять амлодипин одновременно с индукторами CYP3A4.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. Пациентам, принимающим амлодипин, не рекомендовано применение симвастатина в дозе свыше 20 мг/сут.

Грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний (в составе антацидов) и силденафил не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Амлодипин может усиливать антигипертензивный эффект других гипотензивных средств.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (напитков, содержащих алкоголь), варфарина.

Амлодипин не оказывает эффекта на лабораторные показатели.

При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в сыворотке крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предотвращения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.

При одновременном применении амлодипина и циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови и при необходимости снизить его дозу.

Бисопролол

Блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина (например, нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Антигипертензивные средства, также как и другие средства с возможным гипотензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать гипотензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рифампицин вызывает некоторое укорочение T_1/2 бисопролола. Как правило, коррекция дозы не требуется.

Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения.

Перампанел не является мощным индуктором или ингибитором цитохрома Р450 или УГТ.

Пероральные контрацептивные средства

В дозе 12 мг (но не 4 мг или 8 мг) в сутки перампанел снижал максимальную концентрацию (C_max) и площадь под кривой "концентрация–время" (AUC) левоноргестрела приблизительно на 40%. Перампанел в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его С_max на 18%. Пациенткам, принимающим перампанел, следует учитывать вероятность снижения эффективности прогестаген-содержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).

Взаимодействие с другими ПЭП

Потенциальное взаимодействие перампанела (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа сводных данных четырех исследований 3 фазы, включавших пациентов с парциальными и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Эффект данного взаимодействия на равновесные концентрации ПЭП приведен в таблице:

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина

Некоторые ПЭП, являющиеся индукторами ферментов (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин) увеличивают общий клиренс перампанела и соответственно снижают его плазменные концентрации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев, карбамазепин, известный мощный индуктор ферментов, снижал концентрацию перампанела на 2/3.

Сходный результат был получен в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших препарат перампанел в дозах до 12 мг и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 2.75 раза), фенитоином (в 1.7 раза) и окскарбазепином (в 1.9 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени. Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных ПЭП.

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших препарат перампанел в дозах до 12 мг и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, прием перампанела клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, при самой высокой дозе перампанела (8 или 12 мг/сут).

При одновременном приеме перампанела с окскарбазепином, клиренс последнего снижался на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта вне зависимости от сопутствующих ПЭП.

Влияние перампанела на субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) уменьшал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Влияние индукторов цитохрома P450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20%, продлевал его T_1/2 на 15% (67.8 ч против 58.4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента CYP3A4 с T_1/2 большим, чем у кетоконазола или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта. Мощные ингибиторы других изоферментов цитохрома Р450 также потенциально могут увеличивать концентрацию перампанела.

Взаимодействие с леводопой

У здоровых добровольцев прием перампанела (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияния на AUC или С_max леводопы.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на внимательность и быстроту реакции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии. Этот эффект также наблюдается при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами ЦНС.

Применение у подростков

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков, участвовавших в клинических исследованиях 3 фазы, не отмечалось заметных различий от общей исследуемой популяции.