Амлодипин+Бисопролол и Ко-Дальнева

• артериальная гипертензия (при необходимости одновременной терапии амлодипином, индапамидом и периндоприлом в дозах, применяемых в монотерапии отдельных компонентов).

Принимают внутрь.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таб. определенной дозировки. Терапия длительная.

Подбор и титрование дозы врач осуществляет индивидуально для каждого пациента в ходе назначения монокомпонентных препаратов, содержащих активные вещества, входящие в состав комбинированного препарата.

У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае следует назначать с осторожностью. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней тяжести коррекция режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Пациентам, находящимся на гемодиализе, амлодипин следует назначать с особой осторожностью. Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациентам пожилого возраста препарат можно назначать в обычных дозах. Осторожность требуется только при увеличении дозы.

При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы, т.к. резкое прекращение терапии может привести к временному ухудшению клинического состояния, особенно у пациентов с ИБС.

Внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром, перед приемом пищи.

Доза комбинации подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных активных компонентов препарата. Максимальная суточная доза препарата составляет 10 мг амлодипина+2.5 индапамида+8 мг периндоприла.

Данная комбинация противопоказана к применению у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК <60 мл/мин). Препарат можно применять у пациентов с КК ≥60 мл/мин, однако рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина, индапамида, периндоприла.

Не требуется изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и удлинением Т_1/2.

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови.

Данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.

Амлодипин

Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; клинически значимый аортальный стеноз.

Бисопролол

Острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии; AV-блокада II и III степени без электрокардиостимулятора; СССУ; синоатриальная блокада; выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); тяжелые формы бронхиальной астмы или ХОБЛ; выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); метаболический ацидоз.

Комбинация амлодипин/бисопролол

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); шок (в т.ч. кардиогенный); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу.

С осторожностью

Хроническая сердечная недостаточность (в т.ч. неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, аортальный стеноз, митральный стеноз, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней), окклюзионные заболевания периферических артерий, псориаз (в т.ч. в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма и ХОБЛ, одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, проведение общей анестезии, пожилой возраст.

• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• почечная недостаточность (КК менее 60 мл/мин);
• двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки;
• тяжелая печеночная недостаточность, в т.ч. печеночная энцефалопатия;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• шок, в т.ч. кардиогенный шок;
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• рефрактерная гипокалиемия;
• одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую аритмию типа "пируэт";
• одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови;
• одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропридина, индапамиду и другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ.

Учитывая отсутствие достаточного клинического опыта, не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия), терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), угнетении костномозгового кроветворения, сниженном ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ), ИБС, атеросклерозе, цереброваскулярных заболеваниях, реноваскулярной гипертензии, сахарном диабете, хронической сердечной недостаточности (IV ФК по классификации NYHA), гиперурикемии (особенно в сочетании с подагрой и уратным нефролитиазом), одновременном применении дантролена, эстрамустина, хирургическом вмешательстве/общей анестезии, лабильности АД, проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ), перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, одновременном проведении десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состоянии после трансплантации почки, аортальном стенозе, митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, у пациентов пожилого возраста, пациентов негроидной расы.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница, изменение настроения (в т.ч. тревога), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; нечасто - выраженное снижение АД, аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий); очень редко - инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея), диспепсия; нечасто - сухость во рту, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, гепатит (в большинстве случаев с холестазом), желтуха (в большинстве случаев с холестазом), увеличение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги мышц; нечасто - артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко - многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация.

Общие нарушения: очень часто - отеки; часто - отеки лодыжек, повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль в спине, боль неуточненной локализации, общее недомогание, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Бисопролол

Со стороны обмена веществ: редко - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови.

Со стороны психики: нечасто - депрессия; редко - галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль*, головокружение*; нечасто - бессонница; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; нечасто - нарушение AV-проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения хронической сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко - гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз в крови (ACT и АЛТ).

Со стороны кожи и подкожных покровов: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - импотенция.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость*; нечасто - истощение*.

* Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость (особенно в начале лечения), головокружение (особенно в начале лечения), головная боль; нечасто - тремор, гипестезия, парестезия, изменения вкуса, обморок; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение приливов крови к коже лица; нечасто - выраженное снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия); очень редко - инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), васкулит (в т.ч. геморрагический васкулит).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, изменения режима дефекации (в т.ч. диарея, запор), сухость во рту; очень редко - гиперплазия десен, панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха, повышение концентрации сывороточного билирубина, активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность; очень редко - многоформная экссудативная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - увеличение или снижение массы тела, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, боль в спине, боль различной локализации, общее недомогание. При применении амлодипина наблюдались исключительно редкие случаи экстрапирамидного синдрома.

Периндоприл/Индапамид

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, при лечении ингибиторами АПФ в определенных ситуациях (после трансплантации почки, на время диализа) наблюдали развитие анемии.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям.

Психические нарушения: нечасто - лабильность настроения (в т.ч. тревожность), нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение (особенно в начале лечения), головная боль, парестезия, вертиго; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум (звон) в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия), васкулит (в т.ч. геморрагический васкулит); очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию); частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия по типу "пирует" (возможно с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, боль в эпигастрии, рвота, диспепсия, изменения режима дефекации (в т.ч. диарея, запор), сухость во рту, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника, желтуха*; частота неизвестна - печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - кожный зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь; нечасто - повышенное потоотделение; очень редко - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - повышение концентрации сывороточного билирубина, активности печеночных ферментов АЛТ* и АСТ*, увеличение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации креатинина в моче и плазме крови, проходящее после отмены терапии, гипокалиемия, гипонатриемия и гиповолемия, приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови, гиперкалиемия.

Прочие: часто - астения; нечасто - возможно ухудшение течения острой формы системной красной волчанки.

* В большинстве случаев связано с холестазом.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных веществ: блокатора медленных кальциевых каналов - амлодипина и селективного бета₁-адреноблокатора - бисопролола.

Амлодипин

Амлодипин блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению ОПСС.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно он связан с двумя следующими эффектами:

• расширение периферических артериол снижает ОПСС, т.е. постнагрузку. Т.к. амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается;
• расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда. Благодаря этому улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата 1 раз/сут вызывает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает резкого снижения АД.

У пациентов со стенокардией прием препарата 1 раз/сут увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а так же время до значительного снижения интервала ST, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина.

Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на концентрацию липидов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Бисопролол

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Поэтому бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием.

Максимальный эффект препарата достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Даже при назначении бисопролола 1 раз/сут его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч, т.к. его T_1/2 из плазмы крови составляет 10-12 ч. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы, блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий периндоприла эрбумин (ингибитор АПФ), индапамид (тиазидоподобный диуретик) и амлодипин (блокатор кальциевых каналов).

Данная комбинация сочетает в себе свойства каждого из действующих веществ, которые обладают при этом потенцирующим действием.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до "ишемической" депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Индапамид является производным сульфонамида. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению экскреции почками ионов натрия и хлора, и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

В режиме монотерапии антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч и проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС. На фоне приема индапамида уменьшается гипертрофия левого желудочка. Индапамид не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП), на показатели углеводного обмена (в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом).

Периндоприл - ингибитор АПФ. АПФ, или киназа II, является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющими свойствами, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл обеспечивает следующие эффекты: снижает секрецию альдостерона; увеличивает активность ренина плазмы крови по принципу "отрицательной" обратной связи; при длительном применении снижает ОПСС - постнагрузку сердца, что обусловлено, в основном, действием на мышечные и почечные сосуды. Снижение ОПСС не сопровождается задержкой натрия и воды и не вызывает рефлекторную тахикардию.

Исследование показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью выявило: снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса и сердечного индекса; увеличение периферического кровотока в мышцах.

Кроме того, было отмечено улучшение результатов пробы с физической нагрузкой.

Действие периндоприла осуществляется посредством активного метаболита - периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях in vitro.

Периндоприл эффективен при лечении артериальной гипертензии любой степени тяжести, снижает как систолическое, так и диастолическое АД в положении лежа и стоя.

Антигипертензивный эффект достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Антигипертензивное действие через 24 ч после однократного приема внутрь составляет около 87-100% от максимального антигипертензивного эффекта. Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов, как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и способствует восстановлению эластичности крупных артерий, структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Одновременное применение с тиазидным диуретиком усиливает выраженность антигипертензивного действия и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Комбинация периндоприл/индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД (в положении стоя и лежа) независимо от возраста пациента. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром отмены.

В клинических исследованиях одновременное применение периндоприла и индапамида усиливало выраженность антигипертензивного действия по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Комбинация периндоприла тертбутиламин (периндоприла эрбумин)/индапамид приводила к достоверно более выраженному снижению гипертрофии левого желудочка, чем монотерапия эналаприлом. Наиболее значимое влияние на гипертрофию левого желудочка достигается при применении периндоприла тертбутиламина (периндоприла эрбумина) 8 мг/индапамида 2.5 мг.

Амлодипин

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.

Видимый V_d составляет 21 л/кг. C_ss в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата. Исследования in vitro показали, что связывание с белками плазмы крови составляет 93-98%.

Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90% принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Примерно 60% количества неактивных метаболитов выводится почками и 20-25% через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный T_1/2 составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента с массой тела 60 кг), у пациентов пожилого возраста - 19 л/ч.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина. Из-за снижения клиренса пациентам с печеночной недостаточностью следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Биодоступность вследствие незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику в диапазоне доз от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - около 30%.

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся с мочой. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 - 10-12 ч.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. С_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. V_d составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro степень связывания амлодипина с белками плазмы крови составляла около 97.5%. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Конечный T_1/2 из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что позволяет принимать амлодипин 1 раз/сут. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% принятой внутрь дозы амлодипина выводится в неизмененном виде, около 60% - почками в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством гемодиализа.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Индапамид

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания. С_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема препарата внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови - 79%.

T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции. Элиминируется в основном почками (70% принятой внутрь дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Периндоприл

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь. Периндоприл является пролекарством, т.е. не обладает фармакологической активностью. Около 27% дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо активного метаболита - периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Равновесное состояние достигается в течение 4 суток. V_d свободного периндоприлата составляет примерно 0.2 л/кт. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата не установлены, но применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие об экскреции амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина экскретируются с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Бисопролол

Применение бисопролола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Бета-адреноблокаторы уменьшают кровоток в плаценте и могут влиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка. В случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода необходимо назначить альтернативную терапию. Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола с грудным молоком нет. При необходимости лечения бисопрололом в период лактации необходим грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Пациентам с сердечной недостаточностью следует принимать амлодипин с осторожностью. У пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения хронической сердечной недостаточности.

Прекращение лечения бисопрололом не должно быть внезапным, особенно у пациентов с ИБС, если только нет четких показаний к отмене препарата. Внезапная отмена бисопролола может привести к временному ухудшению сердечно-сосудистой патологии.

Бисопролол следует применять с особой осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией в сочетании с сердечной недостаточностью.

Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии. Применение эпинефрина не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект.

При применении бисопролола симптомы гипертиреоза могут маскироваться.

У пациентов с феохромоцитомой бисопролол следует назначать только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокаторов. Если необходимо отменить бета-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это следует выполнять постепенно и завершить примерно за 48 ч до анестезии.

При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета₂-адреномиметиков.

Несмотря на то, что бета₁-адреноблокаторы оказывают меньшее влияние на функцию легких, чем неселективные бета-адреноблокаторы, следует избегать применения любых бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ, если нет убедительных клинических причин для их применения. При клинической необходимости следует с осторожностью применять бисопролол. У пациентов с ХОБЛ терапию бисопрололом следут начинать с минимально возможной дозы. Следует тщательно контролировать появление новых симптомов (например, одышка, непереносимость физической нагрузки, кашель).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя комбинацию периндоприла и индапамида в низких дозах, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 мес.

Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии. Препарат не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в т.ч. двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых 2 недель терапии и иногда развиваются остро. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При тяжелой артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить лечение, применяя низкие дозы периндоприла и индапамида, либо применять отдельно.

Перед началом применения комбинации необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата.

Амлодипин

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA) лечение проводят с осторожностью, в связи с возможностью развития отека легких. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, и в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

Прием амлодипина следует начинать с наиболее низких доз и соблюдать осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы амлодипина. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени дозу следует повышать постепенно, необходим тщательный мониторинг клинического состояния.

Индапамид

При наличии нарушения функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата.

На фоне применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных УФ-лучей.

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызывать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты, пациенты с циррозом печени, в т.ч. с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, хронической сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как наследственным, так и вызванным лекарственным воздействием. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может привести к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Необходимо определить содержание калия в плазме крови в течение первой недели после начала терапии. При выявлении гипокалиемии должна быть проведена соответствующая терапия.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста КК рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

У пациентов на фоне гиповолемии и гипонатриемии в начале терапии диуретиками может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усиливаться. У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в плазме крови.

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Периндоприл

На фоне применения ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.

На фоне применения ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести п/к раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1 эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ, УЗИ органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Развития подобных реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ (не менее чем за 24 ч до проведения десенсибилизации), при случайном приеме ингибитора АПФ анафилактоидная реакция возникала вновь.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с применением ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы прием ингибитора АПФ может быть продолжен.

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и при митральном стенозе.

У пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов длительного действия, в т.ч. периндоприла, за 24 ч до хирургического вмешательства.

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности печеночных ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.

На фоне применения ингибитора АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин) (особенно у пациентов со сниженной функцией почек). Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать с более низких доз комбинации. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая проходит после отмены препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, сублингвальными препаратами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Следует применять с осторожностью амлодипин одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, верапамил или дилтиазем, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови до клинически значимых значений.

Одновременное применение с индукторами CYP3А4 (в т.ч. рифампицин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. С осторожностью следует применять амлодипин одновременно с индукторами CYP3A4.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. Пациентам, принимающим амлодипин, не рекомендовано применение симвастатина в дозе свыше 20 мг/сут.

Грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний (в составе антацидов) и силденафил не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Амлодипин может усиливать антигипертензивный эффект других гипотензивных средств.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (напитков, содержащих алкоголь), варфарина.

Амлодипин не оказывает эффекта на лабораторные показатели.

При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в сыворотке крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предотвращения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.

При одновременном применении амлодипина и циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови и при необходимости снизить его дозу.

Бисопролол

Блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина (например, нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Антигипертензивные средства, также как и другие средства с возможным гипотензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать гипотензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рифампицин вызывает некоторое укорочение T_1/2 бисопролола. Как правило, коррекция дозы не требуется.

Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения.

Амлодипин

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения амлодипина и дантролена у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

Одновременное применение амлодипина с сильными, либо умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, антибиотики группы макролидов (например, эритромицин или кларитромицин), верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Амлодипин усиливает антигипертензивное действие препаратов для гипотензивной терапии.

Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может привести к усилению антигипертензивного эффекта.

Индапамид

Учитывая риск развития гипокалиемии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать одновременного применения с вышеперечисленными препаратами при развитии гипокалиемии, проводить ее коррекцию, контролировать ЭКГ (интервал QT).

Одновременный прием с амфотерицином В в/в, системными глюко- и минералокортикоидами, тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими моторику ЖКТ, повышает риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - коррекция гипокалиемии. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с сердечными гликозидами. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику ЖКТ.

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости решить вопрос о целесообразности продолжения терапии.

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном применении метформина повышает риск развития лактацидоза. Не следует применять метформин, если КК в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Обезвоживание организма на фоне приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении йодсодержащих контрастных веществ в высоких дозах. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать гиповолемию.

При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Возможно повышение КК в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании воды и натрия.

Периндоприл

Одновременное применение периндоприла с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

На фоне терапии ингибиторами АПФ содержание калия в плазме крови, как правило, остается в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии. Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного приема ингибитора АПФ с вышеуказанными препаратами (в случае гипокалиемии) следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отека.

Двойная блокада РААС у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом, сопровождающимся поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемией и нарушением функции почек (в т.ч. развитием ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (включая, АСК в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта, а также к ухудшению функции почек, включая развитие ОПН, и повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении указанной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и проводить регулярный контроль функции почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (вероятно, за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, коррекции гиповолемии и электролитного баланса, а также назначая периндоприл в низкой дозе (2 мг/сут), постепенно ее увеличивая.

Одновременное применение аллопуринола, цитостатических и иммунодепрессивных препаратов, ГКС (для системного применения) и прокаинамида с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Одновременное применение глиптинов (липаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин) с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV глиптином.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Амлодипин+Индапамид+Периндоприл

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови с развитием интоксикации.

Одновременное применение с тиазидными диуретиками может способствовать дополнительному повышению концентрации лития и возрастанию риска развития интоксикации. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. В случае проведения указанной терапии необходим регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении с баклофеном возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости провести коррекцию дозы гипотензивных препаратов.

При одновременном применении с гипотензивными лекарственными средствами (например, бета-адреноблокаторы) возможно усиление антигипертензивного эффекта. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

При одновременном применении с кортикостероидами (минерало- и глюкокортикоиды), тетракозактидом возможно снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия в результате действия кортикостероидов).

Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) вызывает усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с амифостином возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).