Амлодипин+Бисопролол и Мальтофер

Лечение дефицита железа в случае недостаточной эффективности, неэффективности или невозможности перорального приема железосодержащих препаратов, в т.ч.:

• при мальабсорбции;
• у пациентов, которые не согласны длительно и регулярно применять пероральные препараты железа;
• у пациентов с заболеваниями ЖКТ (например, язвенным колитом), у которых препараты железа для приема внутрь могут спровоцировать обострение заболевания.

Мальтофер для инъекций применяют только при подтвержденном соответствующими исследованиями железодефицитном состоянии (например, определение уровня ферритина сыворотки, гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, а также их параметров - среднего объема эритроцита, среднего содержания гемоглобина в эритроците).

Принимают внутрь.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таб. определенной дозировки. Терапия длительная.

Подбор и титрование дозы врач осуществляет индивидуально для каждого пациента в ходе назначения монокомпонентных препаратов, содержащих активные вещества, входящие в состав комбинированного препарата.

У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае следует назначать с осторожностью. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней тяжести коррекция режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Пациентам, находящимся на гемодиализе, амлодипин следует назначать с особой осторожностью. Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациентам пожилого возраста препарат можно назначать в обычных дозах. Осторожность требуется только при увеличении дозы.

При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы, т.к. резкое прекращение терапии может привести к временному ухудшению клинического состояния, особенно у пациентов с ИБС.

Препарат вводят в/м.

Перед первым введением терапевтической дозы необходимо провести в/м тест: взрослым вводят от 1/4 до 1/2 дозы препарата (от 25 до 50 мг железа (0.5-1 мл)), детям с 4 месяцев - половину суточной дозы. При отсутствии побочных реакций в течение 15 мин после введения можно вводить оставшуюся часть начальной дозы препарата.

Во время инъекции необходимо обеспечить наличие средств для оказания неотложной помощи при развитии анафилактического шока.

Доза препарата рассчитывается индивидуально и адаптируется в соответствии с общим дефицитом железа по следующей формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) × (нормальный уровень Hb - уровень Hb больного) (г/л) × 0.24* + железо запасов (мг)

При массе тела менее 35 кг: нормальный Hb = 130 г/л, что соответствует депонированному железу = 15 мг/кг массы тела

При массе тела более 35 кг: нормальный уровень Hb = 150 г/л, что соответствует депонированному железу = 500 мг

* Фактор 0.24 = 0.0034×0.07×1000 (содержание железа в гемоглобине = 0.34%/объем крови =7% от массы тела/фактор 1000 = перевод из г в мг)

Общее количество ампул для введения = общий дефицит железа (мг)/100 мг.

Если необходимая доза превышает максимальную суточную дозу, то введение препарата должно быть дробным.

Взрослым назначают по 1 ампуле ежедневно (2.0 мл = 100 мг железа).

Для детей с 4 месяцев доза определяется в зависимости от массы тела.

Максимально допустимые суточные дозы:

Если терапевтический ответ со стороны гематологических параметров отсутствует через 1-2 недели (например, увеличение уровня Hb примерно на 0.1 г/дл в день), то первоначальный диагноз следует пересмотреть. Общая доза препарата на курс лечения не должна превышать рассчитанное количество ампул.

Техника проведения инъекции

Техника инъекции имеет решающее значение. В результате неправильного введения препарата могут возникнуть болевые ощущения и окрашивание кожи в месте инъекции. Описанная ниже методика вентро-ягодичной инъекции рекомендована вместо общепринятой (в верхний наружный квадрант большой ягодичной мышцы).

Длина иглы должна быть не менее 5-6 см. Просвет иглы не должен быть широким. Для детей, а также для взрослых с небольшой массой тела, иглы должны быть короче и тоньше.

Инструменты дезинфицируются обычным методом.

В соответствии с рекомендациями Hochstetter, место инъекции определяется следующим образом: по линии позвоночного столба на уровне, соответствующем пояснично-подвздошному сочленению, зафиксировать точку А. Если больной лежит на правом боку, то следует расположить средний палец левой руки в точке А. Отставить указательный палец от среднего так, чтобы он находился под линией подвздошного гребня в точке B.

Треугольник, располагающийся между проксимальными фалангами, средним и указательным пальцами является местом инъекции.

Прежде чем ввести иглу, следует сдвинуть кожу примерно на 2 см для того, чтобы хорошо закрыть канал прокола после извлечения иглы. Это предотвращает проникновение введенного раствора в подкожные ткани и окрашивание кожи.

Расположить иглу вертикально по отношению к поверхности кожи, под большим углом к точке подвздошного сочленения, чем к точке бедренного сустава.

После инъекции медленно извлечь иглу и прижимать пальцем участок кожи, прилегающий к месту инъекции, примерно в течение 5 мин.

После инъекции пациенту необходимо подвигаться.

Амлодипин

Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; клинически значимый аортальный стеноз.

Бисопролол

Острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии; AV-блокада II и III степени без электрокардиостимулятора; СССУ; синоатриальная блокада; выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); тяжелые формы бронхиальной астмы или ХОБЛ; выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); метаболический ацидоз.

Комбинация амлодипин/бисопролол

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); шок (в т.ч. кардиогенный); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу.

С осторожностью

Хроническая сердечная недостаточность (в т.ч. неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, аортальный стеноз, митральный стеноз, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней), окклюзионные заболевания периферических артерий, псориаз (в т.ч. в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма и ХОБЛ, одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, проведение общей анестезии, пожилой возраст.

• установленная гиперчувствительность к железа (III) гидроксид полимальтозату или к любому вспомогательному веществу;
• перегрузка железа (например, гемосидероз и гемохроматоз);
• нарушение утилизации железа (например, свинцовая анемия, сидероахрестическая анемия, талассемия);
• анемия, не связанная с дефицитом железа (например, гемолитическая анемия или мегалобластная анемия, вызванная недостатком витамина В₁₂);
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью следует назначать Мальтофер сироп пациентам с заболеваниями печени, алкоголизмом, при черепно-мозговой травме или с заболеваниями головного мозга, т.к. препарат содержит этанол.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница, изменение настроения (в т.ч. тревога), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; нечасто - выраженное снижение АД, аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий); очень редко - инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея), диспепсия; нечасто - сухость во рту, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, гепатит (в большинстве случаев с холестазом), желтуха (в большинстве случаев с холестазом), увеличение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги мышц; нечасто - артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко - многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация.

Общие нарушения: очень часто - отеки; часто - отеки лодыжек, повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль в спине, боль неуточненной локализации, общее недомогание, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Бисопролол

Со стороны обмена веществ: редко - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови.

Со стороны психики: нечасто - депрессия; редко - галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль*, головокружение*; нечасто - бессонница; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; нечасто - нарушение AV-проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения хронической сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко - гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз в крови (ACT и АЛТ).

Со стороны кожи и подкожных покровов: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - импотенция.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость*; нечасто - истощение*.

* Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Сообщалось о следующих нежелательных реакциях, выявленных после применения препарата Мальтофер в ходе проведения клинических исследований, а также в рамках постмаркетинговых исследований:

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изменение цвета кала¹; часто - диарея, тошнота, боль в животе², запор; нечасто - рвота³, изменение цвета эмали зубов, гастрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь^5,6, крапивница⁶, эритема⁶.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы⁴, миалгия.

Спонтанные постмаркетинговые сообщения о нежелательных лекарственных реакциях

Не отмечено дополнительных нежелательных реакций.

Отклонения лабораторных показателей

Данные отсутствуют.

¹ Изменение цвета кала отмечалось с меньшей частотой встречаемости в мета-анализе, но это хорошо изученная реакция, возникающая при лечении пероральным железом в целом. В связи с этим данной нежелательной реакции была присвоена частота встречаемости "очень часто".
² Включает: боль в животе, диспепсию, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота.
³ Включает: рвоту, отрыжку.
⁴ Включает: непроизвольные мышечные сокращения, тремор.
⁵ Включает: сыпь, макулезную сыпь, везикулезную сыпь.
⁶ Нежелательные реакции, которые отмечались в постмаркетинговый период с оцененной частотой встречаемости <1/491 пациентов (верхний предел 95% доверительного интервала).

Комбинированный антигипертензивный препарат. Обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных веществ: блокатора медленных кальциевых каналов - амлодипина и селективного бета₁-адреноблокатора - бисопролола.

Амлодипин

Амлодипин блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению ОПСС.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно он связан с двумя следующими эффектами:

• расширение периферических артериол снижает ОПСС, т.е. постнагрузку. Т.к. амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается;
• расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда. Благодаря этому улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата 1 раз/сут вызывает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает резкого снижения АД.

У пациентов со стенокардией прием препарата 1 раз/сут увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а так же время до значительного снижения интервала ST, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина.

Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на концентрацию липидов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Бисопролол

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Поэтому бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием.

Максимальный эффект препарата достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Даже при назначении бисопролола 1 раз/сут его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч, т.к. его T_1/2 из плазмы крови составляет 10-12 ч. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы, блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Препарат железа. После в/м введения железа (III) гидроксид полимальтозат поступает в кровоток через лимфатическую систему. Из плазмы макромолекулярный комплекс попадает в ретикуло-эндотелиальную систему, где расщепляется на гидроксид железа и полимальтозу. Медленное высвобождение железа является причиной его хорошей переносимости. В печени включается в состав гемоглобина, миоглобина и железосодержащих ферментов, а также депонируется в организме в виде ферритина. В крови железо связывается с трансферрином, в костном мозге включается в гемоглобин и используется в процессе эритропоэза.

Хорошо известно, что включение железа в протопорфирин зависит от степени тяжести железодефицитной анемии. Оно интенсивное в случае низкого уровня гемоглобина и уменьшается по мере нормализации уровня гемоглобина.

Реакция со стороны показателей крови при парентеральном введении железа происходит не быстрее, чем при пероральном применении солей железа у пациентов, у которых они эффективны.

Степень утилизации железа не может быть выше, чем железосвязывающая способность транспортных белков.

Влияние почечной и печеночной недостаточности на фармакологические свойства железа (III) гидроксида полимальтозата не известны.

Как и другие препараты железа, Мальтофер не оказывает влияния на эритропоэз и неэффективен при анемиях, не связанных с дефицитом железа.

Токсичность препарата очень низкая. При в/в введении препарата Мальтофер LD₅₀ у белых мышей составила >2500 мг железа на кг массы тела, что в 100 раз ниже, чем для простых солей железа.

Амлодипин

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.

Видимый V_d составляет 21 л/кг. C_ss в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата. Исследования in vitro показали, что связывание с белками плазмы крови составляет 93-98%.

Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90% принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Примерно 60% количества неактивных метаболитов выводится почками и 20-25% через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный T_1/2 составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента с массой тела 60 кг), у пациентов пожилого возраста - 19 л/ч.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина. Из-за снижения клиренса пациентам с печеночной недостаточностью следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Биодоступность вследствие незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику в диапазоне доз от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - около 30%.

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся с мочой. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 - 10-12 ч.

Всасывание

Железо из железа (III) гидроксид полимальтозата всасывается в соответствии с контролируемым механизмом. Повышение содержания сывороточного железа после применения препарата не коррелирует с общим всасыванием железа, измеренным как встраивание в гемоглобин. Исследования с меченым радиоизотопом железа (III) гидроксид полимальтозатом выявили сильную корреляцию между включением железа в эритроциты и содержанием железа во всем организме. Максимальная активность всасывания железа из железа (III) гидроксид полимальтозата отмечается в двенадцатиперстной и тонкой кишке. Как и в случае с другими препаратами железа для приема внутрь, относительное всасывание железа из железа (III) гидроксид полимальтозата, определенное как встраивание в гемоглобин, снижается с повышением доз железа. Кроме того, наблюдалась корреляция между степенью выраженности дефицита железа (в частности, концентрацией ферритина в сыворотке крови) и относительным количеством всосавшегося железа (т.е. чем больше выражен дефицит железа, тем лучше относительное всасывание). У пациентов с анемией всасывание железа из железа (III) гидроксид полимальтозата в отличие от солей железа увеличивалось в присутствии пищи.

Распределение

Железо, всасываемое из ЖКТ, переносится в кровь, где оно немедленно связывается с трансферрином. Связанное с трансферрином железо распределяется по участкам, где требуется, или к органам хранения, таким как печень и селезенка. Распределение железа из железа (III) гидроксид полимальтозата после всасывания было изучено в исследовании с использованием техники двойных изотопов (⁵⁵Fe и ⁵⁹Fe).

Метаболизм

Всосавшееся железо связывается с трансферрином и используется для синтеза гемоглобина в костном мозге или хранится, главным образом, в печени, где связывается с ферритином.

Большая часть железа встраивается в кислородтранспортный белок гемоглобин во время эритропоэза в костном мозге или хранится в виде ферритина. Железо из эритроцитов рециркулируется в конце их жизненного цикла.

Продукты распада полимальтозы (мальтоза и глюконат) превращаются в глюкозу, которая используется в промежуточном метаболизме.

Выведение

Невсосавшееся железо выводится с калом.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата не установлены, но применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие об экскреции амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина экскретируются с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Бисопролол

Применение бисопролола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Бета-адреноблокаторы уменьшают кровоток в плаценте и могут влиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка. В случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода необходимо назначить альтернативную терапию. Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола с грудным молоком нет. При необходимости лечения бисопрололом в период лактации необходим грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

До настоящего времени не поступало сообщений о серьезных нежелательных реакциях после приема препарата Мальтофер внутрь в терапевтических дозах при лечении анемии при беременности. Данные, полученные при проведении исследований на животных, не показали опасности для плода и матери. Данные клинических исследований о применении препарата Мальтофер в I триместре беременности отсутствуют (препарат применяют только во II и III триместрах).

В исследованиях, проведенных у беременных женщин после окончания I триместра беременности, не обнаружено никаких нежелательных эффектов препарата Мальтофер в отношении матерей и/или новорожденных. В связи с этим неблагоприятное влияние на плод при применении препарата Мальтофер маловероятно.

Период грудного вскармливания

Грудное молоко женщины содержит железо, связанное с лактоферрином. Количество железа, переходящего из железа (III) гидроксид полимальтозата в грудное молоко, неизвестно. Маловероятно, что применение препарата Мальтофер женщинами, кормящими грудью, способно привести к нежелательным эффектам у ребенка.

В качестве меры предосторожности женщинам детородного возраста, женщинам при беременности и в период грудного вскармливания следует принимать препарат Мальтофер только после консультации с врачом. Рекомендуется проводить оценку соотношения пользы и риска.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.

Пациентам с сердечной недостаточностью следует принимать амлодипин с осторожностью. У пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения хронической сердечной недостаточности.

Прекращение лечения бисопрололом не должно быть внезапным, особенно у пациентов с ИБС, если только нет четких показаний к отмене препарата. Внезапная отмена бисопролола может привести к временному ухудшению сердечно-сосудистой патологии.

Бисопролол следует применять с особой осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией в сочетании с сердечной недостаточностью.

Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии. Применение эпинефрина не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект.

При применении бисопролола симптомы гипертиреоза могут маскироваться.

У пациентов с феохромоцитомой бисопролол следует назначать только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокаторов. Если необходимо отменить бета-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это следует выполнять постепенно и завершить примерно за 48 ч до анестезии.

При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета₂-адреномиметиков.

Несмотря на то, что бета₁-адреноблокаторы оказывают меньшее влияние на функцию легких, чем неселективные бета-адреноблокаторы, следует избегать применения любых бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ, если нет убедительных клинических причин для их применения. При клинической необходимости следует с осторожностью применять бисопролол. У пациентов с ХОБЛ терапию бисопрололом следут начинать с минимально возможной дозы. Следует тщательно контролировать появление новых симптомов (например, одышка, непереносимость физической нагрузки, кашель).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Парентеральные препараты железа могут вызывать аллергические и анафилактические реакции. В случае умеренно выраженных аллергических реакций, следует назначить антигистаминные препараты; при развитии тяжелой анафилактической реакции необходимо немедленное введение эпинефрина (адреналина). При введении необходимо обеспечить наличие средств сердечно-легочной реанимации.

С осторожностью следует вводить препарат пациентам с аллергией, а также печеночной и почечной недостаточностью.

Побочные эффекты, возникающие у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, могут усугубить течение основного заболевания.

Больные бронхиальной астмой или имеющие низкую железосвязывающую способность сыворотки и/или недостаточность фолиевой кислоты относятся к группе высокого риска развития аллергических или анафилактических реакций.

Перед использованием препарата ампулы следует осмотреть на наличие осадка и повреждения. Использовать можно лишь ампулы без осадка и повреждений. После вскрытия ампулы раствор для инъекций следует вводить немедленно.

Мальтофер для инъекций не следует смешивать с другими терапевтическими препаратами.

Использование в педиатрии

У детей парентеральное применение препаратов железа может отрицательно влиять на течение инфекционного процесса.

Не рекомендуется назначать препарат детям в возрасте до 4 месяцев вследствие отсутствия опыта применения у этой категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами маловероятно.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, сублингвальными препаратами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Следует применять с осторожностью амлодипин одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, верапамил или дилтиазем, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови до клинически значимых значений.

Одновременное применение с индукторами CYP3А4 (в т.ч. рифампицин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. С осторожностью следует применять амлодипин одновременно с индукторами CYP3A4.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. Пациентам, принимающим амлодипин, не рекомендовано применение симвастатина в дозе свыше 20 мг/сут.

Грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний (в составе антацидов) и силденафил не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Амлодипин может усиливать антигипертензивный эффект других гипотензивных средств.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (напитков, содержащих алкоголь), варфарина.

Амлодипин не оказывает эффекта на лабораторные показатели.

При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в сыворотке крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предотвращения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.

При одновременном применении амлодипина и циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови и при необходимости снизить его дозу.

Бисопролол

Блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина (например, нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Антигипертензивные средства, также как и другие средства с возможным гипотензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать гипотензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рифампицин вызывает некоторое укорочение T_1/2 бисопролола. Как правило, коррекция дозы не требуется.

Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения.

Было изучено взаимодействие железа (III) гидроксид полимальтозата с тетрациклином и гидроксидом алюминия. Существенного снижения всасывания тетрациклина не наблюдалось. Концентрация тетрациклина в плазме крови не опускалась ниже уровня минимальной ингибирующей концентрации, необходимой для бактериостаза. Всасывание железа из железа (III) гидроксид полимальтозата не снижалось под влиянием алюминия гидроксида или тетрациклина. Таким образом, железа (III) гидроксид полимальтозат можно применять одновременно с тетрациклином и другими фенольными соединениями, а также с гидроксидом алюминия.

В исследованиях у крыс с использованием тетрациклина, гидроксида алюминия, ацетилсалициловой кислоты, сульфасалазина, кальция карбоната, кальция ацетата и кальция фосфата в комбинации с витамином D₃, бромазепама, магния аспартата, D-пеницилламина, метилдопы, парацетамола и ауранофина не было обнаружено взаимодействия с железа (III) гидроксид полимальтозатом.

Также не отмечено взаимодействия железа (III) гидроксид полимальтозата с компонентами продуктов питания, такими, как фитиновая кислота, щавелевая кислота, танин, натрия альгинат, холин и холиновые соли, витамин А, витамин D₃ и витамин Е, соевое масло и соевая мука. Данные результаты свидетельствуют о том, что железа (III) гидроксид полимальтозат можно принимать во время или сразу же после приема пищи.

Прием препарата не оказывает влияния на результаты определения скрытой крови в кале (с селективным определением гемоглобина), поэтому нет необходимости прерывать лечение.

Необходимо избегать одновременного применения препаратов железа для парентерального введения и приема внутрь, поскольку всасывание железа, принимаемого внутрь, замедляется.

К настоящему времени о случаях передозировки железом не сообщалось.

Симптомы: при передозировке возможно острое перенасыщение железом, которое проявляется симптомами гемосидероза. Хронический избыток железа приводит к развитию гемохроматоза. Это может произойти при постановке ошибочного диагноза железодефицитной анемии в случае устойчивой к лечению анемии.

Лечение: гемохроматоз следует лечить так же как талассемию - в/в введением дефероксамина.

Комплекс железа (III) гидроксид полимальтозат не выводится из организма при гемодиализе из-за высокой молекулярной массы. Периодический контроль уровня ферритина сыворотки может помочь в своевременном распознавании прогрессирующего накопления железа.