Амлодипин+Бисопролол и Оксалиплатин

• адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;
• диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• рак яичников (в качестве второй линии терапии).

Принимают внутрь.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таб. определенной дозировки. Терапия длительная.

Подбор и титрование дозы врач осуществляет индивидуально для каждого пациента в ходе назначения монокомпонентных препаратов, содержащих активные вещества, входящие в состав комбинированного препарата.

У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае следует назначать с осторожностью. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней тяжести коррекция режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Пациентам, находящимся на гемодиализе, амлодипин следует назначать с особой осторожностью. Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пациентам пожилого возраста препарат можно назначать в обычных дозах. Осторожность требуется только при увеличении дозы.

При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы, т.к. резкое прекращение терапии может привести к временному ухудшению клинического состояния, особенно у пациентов с ИБС.

Внутривенно в виде 2-6 ч инфузий. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.

Применяется только у взрослых.

Препарат должен применяться сразу же после приготовления раствора. При комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака: по 85 мг/м 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Диссеминированный колоректальный рак: по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.

Повторное введение оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и до 75 мг/м² при адъювантной терапии в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузий или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузий развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитиии нейротоксичности:

• при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и до 75 мг/м² при адъювантной терапии.
• при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м" до 65

мг/м при терапии метастазирующего колоректального рака и до 75 мг/м при адъювантной терапии;

• при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;
• при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умереной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени. Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Пожилые пациенты. Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у больных старшее 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.

Инструкции по приготовлению раствора препарата.

При приготовлении растворов и введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Препарат перед применением растворяют в воде для инъекций или в 5 % растворе декстрозы, получая раствор с концентрацией 5 мг/мл оксалиплатина (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг 20 мл, во флакон 150 мг - 30 мл растворителя). Восстановленный таким образом препарат тут же разбавляют 250 - 500 мл 5 % раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0,2 до 0,7 мг/мл; при этом 0,7 мг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Не использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) солевые растворы (раствор натрия хлорида). Не смешивать в одной емкости, не назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с 5-фторурацилом, основными растворами, трометамолом и препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол в своем составе).

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузиями фолиниевой кислоты. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Фолиниевую кислоту для проведения инфузий следует разводить с использованием 5 % раствора глюкозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя. Раствор препарата применяют сразу же после приготовления.

Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

Препарат следует вводить в центральную венозную линию или в периферическую вену в течение 2-6 часов.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть уничтожены в соответствии с правилами использования цитотоксических препаратов.

Амлодипин

Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; клинически значимый аортальный стеноз.

Бисопролол

Острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии; AV-блокада II и III степени без электрокардиостимулятора; СССУ; синоатриальная блокада; выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); тяжелые формы бронхиальной астмы или ХОБЛ; выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); метаболический ацидоз.

Комбинация амлодипин/бисопролол

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.); шок (в т.ч. кардиогенный); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу.

С осторожностью

Хроническая сердечная недостаточность (в т.ч. неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, аортальный стеноз, митральный стеноз, острый инфаркт миокарда (после первых 28 дней), окклюзионные заболевания периферических артерий, псориаз (в т.ч. в анамнезе), голодание (строгая диета), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма и ХОБЛ, одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, проведение общей анестезии, пожилой возраст.

• миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2×10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100×10⁹/л;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
• выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, тяжелых нарушениях функции печени.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница, изменение настроения (в т.ч. тревога), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; нечасто - выраженное снижение АД, аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий); очень редко - инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - ринит; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея), диспепсия; нечасто - сухость во рту, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, гепатит (в большинстве случаев с холестазом), желтуха (в большинстве случаев с холестазом), увеличение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги мышц; нечасто - артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко - многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация.

Общие нарушения: очень часто - отеки; часто - отеки лодыжек, повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль в спине, боль неуточненной локализации, общее недомогание, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Бисопролол

Со стороны обмена веществ: редко - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови.

Со стороны психики: нечасто - депрессия; редко - галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль*, головокружение*; нечасто - бессонница; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; нечасто - нарушение AV-проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения хронической сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор; редко - гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз в крови (ACT и АЛТ).

Со стороны кожи и подкожных покровов: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - импотенция.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость*; нечасто - истощение*.

* Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит/мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, кишечное кровотечение, икота, метаболический ацидоз, панкреатит; нечасто - паралитический илеус, кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко синусоидальная обструкция портального кровотока, пелиоз печени, нодулярная регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинусоидальный фиброз; клинически осложнения проявляются портальной гипертензией и/или повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, судороги. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м² (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - интерстициальная пневмония, фиброз легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - покраснение, боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - повышение уровня креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса, носовое кровотечение.

Комбинированный антигипертензивный препарат. Обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных веществ: блокатора медленных кальциевых каналов - амлодипина и селективного бета₁-адреноблокатора - бисопролола.

Амлодипин

Амлодипин блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению ОПСС.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно он связан с двумя следующими эффектами:

• расширение периферических артериол снижает ОПСС, т.е. постнагрузку. Т.к. амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается;
• расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда. Благодаря этому улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата 1 раз/сут вызывает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает резкого снижения АД.

У пациентов со стенокардией прием препарата 1 раз/сут увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а так же время до значительного снижения интервала ST, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина.

Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на концентрацию липидов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Бисопролол

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Поэтому бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием.

Максимальный эффект препарата достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Даже при назначении бисопролола 1 раз/сут его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч, т.к. его T_1/2 из плазмы крови составляет 10-12 ч. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы, блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Противоопухолевый препарат. Относится к новому классу соединений на основе платины, в которых атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

При применении с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия.

Препарат может оказывать эмбриотоксическое, тератогенное, кардиотоксическое и нейротоксическое действие. Возможны проявления нефротоксичности при применении препарата в высоких дозах.

Амлодипин

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%.

Видимый V_d составляет 21 л/кг. C_ss в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата. Исследования in vitro показали, что связывание с белками плазмы крови составляет 93-98%.

Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90% принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Примерно 60% количества неактивных метаболитов выводится почками и 20-25% через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный T_1/2 составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента с массой тела 60 кг), у пациентов пожилого возраста - 19 л/ч.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина. Из-за снижения клиренса пациентам с печеночной недостаточностью следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Биодоступность вследствие незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику в диапазоне доз от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - около 30%.

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся с мочой. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 - 10-12 ч.

Фармакокинетика оксалиплатина после 2-часовой инфузии в дозе 130 мг/м² с 3-недельным интервалом для плазмы, ультрафильтрата плазмы и эритроцитов представлена в таблице.

C_кон - концентрация оксалиплатина в конце инфузии;

NA — не применимо

Распределение

В организме оксалиплатин распределяется следующим образом: в виде платины, связанной с белками плазмы, в виде свободной платины в плазме, а также в виде платины, связанной с эритроцитами. Связывание платины с белками плазмы к концу 2-часовой инфузии составляет 70%, через 5 дней возрастает до 95%. Около 37% введенной платины проникает в эритроциты. В результате необратимого связывания платины эритроцитами и белками плазмы, длительность T_1/2 платины из крови приближается к естественной скорости обновления эритроцитов и белков сыворотки.

Значительной кумуляции оксалиплатина не отмечали даже после 7 циклов химиотерапии.

Метаболизм

Основными метаболитами оксалиплатина являются (транс-1,2-диаминоциклогексан) дихлороплатина, (транс-1,2-диаминоциклогексан) монохлоромоноакваплатина и глутатион (транс-1,2-диаминоциклогексан) платина. Эти метаболиты выводятся из организма с мочой.

Выведение

Процесс элиминации длительный: 33% оксалиплатина выводится в течение 48 ч после 2-часовой инфузии в дозе 130 мг/м²; около половины общей дозы выводится с мочой в течение 3 дней, незначительное количество выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс платины у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучен.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата не установлены, но применение при беременности возможно только в том случае, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Отсутствуют данные, свидетельствующие об экскреции амлодипина с грудным молоком. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина экскретируются с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения амлодипина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Бисопролол

Применение бисопролола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Бета-адреноблокаторы уменьшают кровоток в плаценте и могут влиять на развитие плода. Следует контролировать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка. В случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода необходимо назначить альтернативную терапию. Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Данных о выделении бисопролола с грудным молоком нет. При необходимости лечения бисопрололом в период лактации необходим грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время лечения Оксалиплатином-Тева и в течение 6 мес после окончания терапии Оксалиплатином-Тева следует использовать надежные способы контрацепции.

Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пожилым пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

Пациентам с сердечной недостаточностью следует принимать амлодипин с осторожностью. У пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения хронической сердечной недостаточности.

Прекращение лечения бисопрололом не должно быть внезапным, особенно у пациентов с ИБС, если только нет четких показаний к отмене препарата. Внезапная отмена бисопролола может привести к временному ухудшению сердечно-сосудистой патологии.

Бисопролол следует применять с особой осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией в сочетании с сердечной недостаточностью.

Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии. Применение эпинефрина не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект.

При применении бисопролола симптомы гипертиреоза могут маскироваться.

У пациентов с феохромоцитомой бисопролол следует назначать только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокаторов. Если необходимо отменить бета-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это следует выполнять постепенно и завершить примерно за 48 ч до анестезии.

При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета₂-адреномиметиков.

Несмотря на то, что бета₁-адреноблокаторы оказывают меньшее влияние на функцию легких, чем неселективные бета-адреноблокаторы, следует избегать применения любых бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ, если нет убедительных клинических причин для их применения. При клинической необходимости следует с осторожностью применять бисопролол. У пациентов с ХОБЛ терапию бисопрололом следут начинать с минимально возможной дозы. Следует тщательно контролировать появление новых симптомов (например, одышка, непереносимость физической нагрузки, кашель).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Оксалиплатин-Тева должен применяться только под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением препарата следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого введения и в ходе лечения следует проводить неврологическое обследование пациентов на предмет выявления признаков нейротоксичности, особенно в случае применения Оксалиплатина-Тева с другими препаратами, оказывающими специфическое токсическое влияние на нервную систему. Больных следует проинформировать о возможности сохранения симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут сохраняться до 3 лет после окончания применения препарата в целях адъювантной терапии.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Оксалиплатином-Тева следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Оксалиплатина-Тева в комбинации с фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на Оксалиплатин-Тева, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Оксалиплатина-Тева в случае развития аллергических реакций противопоказано.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или раствора хлорида натрия. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований по влиянию оксалиплатина на скорость психомоторных реакций не проводилось. Но т.к. на фоне применения оксалиплатина могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, сублингвальными препаратами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Следует применять с осторожностью амлодипин одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, верапамил или дилтиазем, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови до клинически значимых значений.

Одновременное применение с индукторами CYP3А4 (в т.ч. рифампицин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. С осторожностью следует применять амлодипин одновременно с индукторами CYP3A4.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77%. Пациентам, принимающим амлодипин, не рекомендовано применение симвастатина в дозе свыше 20 мг/сут.

Грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний (в составе антацидов) и силденафил не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Амлодипин может усиливать антигипертензивный эффект других гипотензивных средств.

Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (напитков, содержащих алкоголь), варфарина.

Амлодипин не оказывает эффекта на лабораторные показатели.

При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в сыворотке крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предотвращения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.

При одновременном применении амлодипина и циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови и при необходимости снизить его дозу.

Бисопролол

Блокаторы медленных кальциевых каналов типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Блокаторы медленных кальциевых каналов - производные дигидропиридина (например, нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии - в частности тахикардия - могут маскироваться. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин) может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Антигипертензивные средства, также как и другие средства с возможным гипотензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины) могут усиливать гипотензивный эффект бисопролола.

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рифампицин вызывает некоторое укорочение T_1/2 бисопролола. Как правило, коррекция дозы не требуется.

Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения.

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Симптомы: усиление побочных эффектов препарата, таких как периферическая невропатия, миелосупрессия, диарея и мукозит.

Лечение: проведение симптоматической терапии, регулярный контроль картины крови. Специфического антидота нет.