Линезолид и Нацеф

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными к линезолиду аэробными и анаэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистеитиые штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствитепьные штаммы);
• госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы);
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
• инфекции, резистентные к ванкомицину, вызванные Enterococcus faecium, в т.ч., сопровождающиеся бактериемией.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

• бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих и желчевыводящих путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов;
• эндокардит, сепсис, перитонит, средний отит, остеомиелит, мастит;
• раневые, ожоговые и послеоперационные инфекции;
• другие инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к цефазолину микроорганизмами.
• профилактика хирургических инфекций в пред- и послеоперационном периоде.

Препарат предназначен для в/в введения. Продолжительность инфузии составляет 30-120 мин. Режим дозирования и продолжительность лечения зависят от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинической эффективности.

Рекомендуемый режим дозирования для взрослых и детей старше (12 лет и старше):

Рекомендуемый режим дозирования для детей (новорожденные* и детей младше 12 лет):

* У недоношенных новорожденных в возрасте менее 7 дней (беременность менее 34 недель) системный клиренс линезолида ниже, а значения AUC выше, чем у большинства новорожденных и детей. К 7 дню после рождения клиренс линезолида и значения AUC у недоношенных новорожденных приближается к таковым у доношенных новорожденных и детей.

Максимальная доза для взрослых и детей - 1.2 г/сут.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.

В/м, в/в (струйно и капельно).

Средняя суточная доза для взрослых - 1 г; кратность введения - 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 6 г (в редких случаях - 12 г); кратность введения может быть увеличена до 3-4 раз/сут.

Средняя продолжительность лечения составляет 7-10 дней.

Для профилактики послеоперационной инфекции 1 г - за 30 мин до операции, 0.5-1 г- во время операции и по 0.5-1 г каждые 6-8 ч в течение суток после операции.

Больным с нарушениями функции почек требуется изменение режима дозирования в соответствии со значениями клиренса креатинина (КК). При КК 55 мл/мин и более или при содержании креатинина в плазме 1.5 мг% и менее, можно вводить полную дозу. При КК 54-35 мл/мин или при содержании креатинина в плазме 3-1.6 мг% - можно полную дозу, но интервалы между инъекциями увеличить до 8 ч. При КК 34-11 мл/мин или содержанием креатинина в плазме 4.5-3.1 мг% - 1/2 дозы с интервалами 12 ч. Больным с КК 10 мл/мин и менее или при содержании креатинина в плазме 4.6 мг% и более - 1/2 средней дозы каждые 18-24 ч. Все рекомендуемые дозы вводят после начальной ударной дозы.

Средняя суточная доза для детей - 20-50 мг/кг; при тяжелом течении инфекции доза может быть увеличена до 100 мг/кг/сут. Кратность введения -3-4 раза/сут. У детей с нарушениями функции почек коррекцию режима дозирования производят в зависимости от значений КК. При КК 70-40 мл/мин - 60% от средней суточной дозы и вводят через 12 ч. При КК 40-20 мл/мин - 25% средней суточной дозы с интервалом 12 ч. Детям с КК 5-20 мл/мин - 10% средней суточной дозы каждые 24 ч. Все рекомендуемые дозы вводят после начальной ударной дозы.

Приготовление растворов

Для в/м введения препарат растворяют в 4-5 мл воды для инъекций, изотонического раствора хлорида натрия или 0.25-0.5% растворе новокаина.

Для в/в капельного введения препарат растворяют в 100-250 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% растворе глюкозы; инъекцию проводят в течение 20-30 мин (скорость введения 60-80 капель в минуту).

Для в/в струйного введения разовую дозу препарата разводят в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят медленно в течение 3-5 мин.

Во время разведения флаконы энергично встряхивают до полного растворения.

• повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата;
• одновременное применение линезолида с ингибиторами МАО А или В (например, фенелзин, изокарбоксазид) в течение 14 дней до начала или после окончания терапии линезолидом.

При отсутствии тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга АД не следует назначать линезолид:

• пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом, карциноидным синдромом, биполярными расстройствами, шизоаффективными расстройствами и острым состоянием спутанности сознания;
• пациентам, получающим следующие типы препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин), ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁-рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон.

С осторожностью

Тяжелая почечная недостаточность, миелосупрессивные состояния, нарушения зрения, ишемические поражения органов и тканей, пролежни, диабетическая стопа, гангрена, печеночная недостаточность, наличие судорог в анамнезе. Линезолид применяют с осторожностью у пациентов с системными инфекциями, представляющими риск для жизни, такими как инфекции, связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии.

• повышенная чувствительность к препаратам группы цефалоспоринов и другим бета-лактамным антибиотикам.
• беременность и лактация. При необходимости применения препарата грудное вскармливание прекращают.
• не назначают новорожденным (до 1 мес).

С осторожностью: почечная/печеночная недостаточность, псевдомембранозный энтероколит.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения: очень часто: ≥10%, часто: ≥1% и <10%, нечасто: ≥0.1% и <1%, редко: ≥0.01% и <0.1%, очень редко: <0.01%.

Взрослые пациенты

Нежелательные явления, связанные с приемом линезолида, бывают обычно легкой или средней степени выраженности. Чаще остальных отмечаются диарея, головная боль и тошнота.

Со стороны органов пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто - изменение окрашивания языка, панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, жидкий стул, стоматит; редко - псевдомембранозный колит, изменение окраски эмали зубов.

Лабораторные показатели: часто - анемия, повышение активности креатинкиназы, повышение концентрации глюкозы натощак; снижение общего белка, альбумина, натрия или кальция; увеличение или уменьшение калия или бикарбоната; нейтрофилия, эозинофилия; снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности "печеночных" ферментов (в т.ч., АЛТ, ACT, ЩФ), ЛДГ (ЛДГ), липазы, амилазы, повышение концентрации общего билирубина и креатинина, повышение концентрации пролактина; повышение содержания натрия или кальция; снижение глюкозы натощак; повышение или снижение хлорида, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; редко - панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрительного восприятия, тиннит; редко - дефект полей зрения.

Со стороны нервной системы: часто - извращение вкуса ("металлический" привкус), головная боль, головокружение; нечасто - парестезия, гипестезия, судороги (см. раздел "Особые указания").

Со стороны ЦНС: часто - бессонница.

Со стороны мочеполовой системы: часто - повышение азота мочевины крови, вагинальный кандидоз; нечасто - почечная недостаточность, вульвовагинальные расстройства, вагинит, полиурия.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, зуд; нечасто: дерматит, повышенное потоотделение, крапивница.

Прочие: часто - лихорадка, локальная боль; нечасто - озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда, гипонатриемия, оппортунистическая грибковая инфекция.

Дети и подростки

Со стороны органов пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе (локальные и генерализованные), желудочно-кишечные кровотечения, кандидоз слизистой оболочки полости рта, жидкий стул.

Лабораторные показатели: часто - тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, тромбоцитемия; нечасто - эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности АЛТ, липазы, амилазы, концентрации общего билирубина и креатинина.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, судороги (см. раздел "Особые указания"), вертиго.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - зуд (не в месте введения).

Со стороны дыхательной системы: часто - нарушение дыхания, апноэ, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, пневмония, кашель.

Прочие: часто - лихорадка, сепсис, генерализованные отеки, реакции в месте введения.

Спонтанные (пострегистрационные) дачные

Лабораторные показатели: сидеробластная анемия.

Со стороны органов чувств: изменение в остроте зрения, неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва, потеря зрения, изменение цветового зрения (см. раздел "Особые указания").

Аллергические реакции: анафилаксия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, ангионевротический отек; буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия.

Прочие: серотониновый синдром (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Аллергические реакции: гипертермия, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, бронхоспазм, эозинофилия, отек Квинке, артралгия, анафилактический шок, мультиформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны ЦНС: судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: у больных с заболеваниями почек при лечении большими дозами (6 г) - нарушение функции почек (в этих случаях дозу снижают и лечение проводят под контролем динамики содержания азота мочевины и креатинина в крови).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, псевдомембранозный энтероколит, редко - холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

При длительном лечении - дисбактериоз, суперинфекция, вызываемая устойчивыми к антибиотику штаммами, кандидамикоз (в т.ч. кандидозный стоматит).

Лабораторные показатели: положительная реакция Кумбса, повышение активности «печеночных » трансаминаз, гиперкреатининемия, увеличение протромбинового времени.

Местные реакции: при в/м введении - болезненность (в месте введения), при в/в введении - флебит.

Противомикробное средство, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия обусловлен селективным ингибированием синтеза белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами линезолид предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.

Менее активен в отношении Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.

Не активен в отношении Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

Не отмечено перекрестной резистентности между линезолидом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом т.к. механизм действия линезолида отличается от механизмов действия указанных антибактериальных препаратов.

Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10^-9-1×10^-11.

Цефалоспориновый антибиотик I поколения для парентерального применения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Имеет широкий спектр действия, активен в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus (не продуцирующие и продуцирующие пенициллиназу; в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis) и грамотрицательных (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Shigella spp., Salmonella spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Treponema spp., Leptospira spp.) микроорганизмов. Активен в отношении Haemophilus influenzae, некоторых штаммов Enterobacter и Enterococcus.

Неэффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa, индолположительных штаммов Proteus spp., Mycobacterium tuberculosis, Serratia spp., анаэробных микроорганизмов, метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus spp.

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. V_d при достижении C_ss у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Линезолид выводится, в основном, с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.

Время достижения С_max при в/м введении в дозе 500 и 1000 мг соответственно - 2 и 1 ч. С_max - 38 и 64 мкг/мл; после в/в введения время достижения С_max - в конце инфузии, после в/в введения 1000 мг С_max - 180 мкг/мл. Проникает в суставы, ткани сердечно-сосудистой системы, в брюшную полость, почки и мочевыводящие пути, плаценту, среднее ухо, дыхательные пути, кожу и мягкие ткани. В небольших количествах выделяется с грудным молоком. Концентрация в ткани желчного пузыря и желчи значительно выше, чем в сыворотке крови. При обструкции желчного пузыря концентрация в желчи меньше, чем в плазме. V_d - 0,12 л/кг. Связь с белками плазмы 85%. Т_1/2 при в/м введении - 1.8 ч, при в/в введении - 2 ч. При нарушении функции почек Т_1/2 - 20-40 ч.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде: в течение первых 6 ч - 60-90%, через 24 ч - 70-95%. С_max в моче 1000 мкг/мл и 4000 мкг/мл после в/м введения и дозах 500 мг и 1000 мг соответственно.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось. Применение линезолида при беременности возможно только в случаях, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

При развитии диареи на фоне применения линезолида следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

В процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина, количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также у пациентов, получающих линезолид более 2 недель.

Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, карбапенемы могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам.

Во время лечения цефазолином возможно получение положительных прямой и непрямой проб Кумбса, а также ложноположительной реакции мочи на сахар.

При назначении препарата возможно обострение заболеваний ЖКТ, особенно колита.

Использование в педиатрии

Безопасность применения у недоношенных детей и детей первого года жизни не установлена.

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО, поэтому у в некоторых случаях линезолид способен вызывать умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Учитывая это, при одновременном применении рекомендуется снижать начальные дозы адренергических препаратов (в т.ч. допамина и его агонистов) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

Не рекомендуется одновременный прием с антикоагулянтами и диуретиками. При одновременном применении цефазолина и "петлевых диуретиков" происходит блокада его канальцевой секреции.

Аминогликозиды увеличивают риск развития поражения почек. Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (взаимная инактивация).

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают концентрацию в крови, замедляют выведение и повышают риск развития токсических реакций.