Линколид и Плетакс

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к линкомицину микроорганизмами (особенно Staphylococcus spp., Streptococcus spp., в т.ч. микрорганизмами, устойчивыми к пенициллинам, а также при аллергии к пенициллинам): сепсис, подострый септический эндокардит, абсцесс легкого, эмпиема плевры, плеврит, отит, остеомиелит (острый и хронический), гнойный артрит, послеоперационные гнойные осложнения, раневая инфекция, инфекции кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез, флегмона, рожа).

Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты.
Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (в т.ч. прекращение курения и программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

Внутрь. Разовая доза - 0.5 г, суточная доза - 1-1.5 г. Для детей от 3 лет до 12 лет (с массой тела от 20 кг до 40 кг) суточная доза - 30-60 мг/кг. Продолжительность лечения в зависимости от формы и тяжести заболевания составляет 7-14 дней (при остеомиелите - 3 недели и более).

Внутрь.

Пациенты, получающие лечение цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Цилостазол не является заменой указанного лечения.

Терапию цилостазолом следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты.

Рекомендуемая доза - 100 мг 2 раза/сут.

Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения. Если терапия цилостазолом не оказывает адекватного действия или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить цилостазол и рассмотреть другие способы лечения.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 wiltCYP2C19 У пациентов, получающих препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают сильное блокирующее действие на CYP2C19 (например, омепразол) следует уменьшить дозу цилостазола до 50 мг два раза в сутки.

Повышенная чувствительность к линкомицину и клиндамицину; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; беременность (за исключением случаев, когда это необходимо по жизненным показаниям), период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет и масса тела менее 20 кг.

С осторожностью

Грибковые заболевания кожи, слизистой оболочки полости рта; влагалища; сахарный диабет; печеночная/почечная недостаточность средней степени; заболевания ЖКТ, особенно колиты, в анамнезе; миастения; одновременное применение с лекарственными препаратами, блокирующими нервно-мышечную проводимость.

Повышенная чувствительность к цилостазолу,
тяжелая почечная недостаточность (КК ≤25 мл/мин); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия); желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии); удлиненный интервал QT на ЭКГ; тяжелая тахиаритмия в анамнезе; нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев; одновременный прием двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана); одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1); беременность; период грудного вскармливания; возраст младше 18 лет.

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой степени тяжести; хроническая ИБС (в частности, стабильная стенокардия напряжения); предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий; сахарный диабет; одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих АД; одновременное применение лекарственных препаратов, уменьшающих свертываемость крови; одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила); пациенты пожилого возраста.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, зуд ануса, глоссит, стоматит, желтуха, транзиторная гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз; при длительном применении - кандидоз ЖКТ, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: обратимые лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения, агранулотицоз, апластическая анемия и панцитопения.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, сыпь, эксфолиативный дерматит, везикуло-буллезный дерматит, ангионевротический отек, анафилактический шок, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, сывороточная болезнь.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек (азотемия, олигурия, протеинурия), вагинит.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, вертиго.

Местные реакции: при в/в введении - тромбофлебит, при в/м введении - местное раздражение, болезненность, образование уплотнения и стерильного абсцесса в месте инъекции.

При быстром в/в введении: снижение АД, головокружение, головная боль, сонливость, общая слабость, расслабление скелетной мускулатуры, остановка дыхания, остановка сердца.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия,стенокардия, аритмия, желудочковая экстрасистолия, ортостатическая гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердия, хроническая сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние, приливы жара, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" и удлинение интервала QTc (у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы).

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, фарингит; нечасто - одышка (диспноэ), пневмония, кашель; частота неизвестна - интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, нарушения стула; часто - тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха.

Со стороны нервной системы и психики: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), беспокойство; частота неизвестна - парез, гиперестезия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - экхимозы, глазные кровоизлияния, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто - внутричерепное кровотечение, легочное кровотечение, внутримышечные гематомы, кровотечение из дыхательных путей, подкожное кровоизлияние; редко - увеличение времени кровотечения; частота неизвестна - склонность к кровотечениям.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитоз; частота неизвестна - тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, кожный зуд; нечасто - экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - отеки (периферические отеки, отек лица), анорексия; нечасто - гипергликемия, сахарный диабет; частота неизвестна - повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность, нарушения функции почек; частота неизвестна - гематурия, поллакиурия.

Общие реакции: часто - боль в груди, астения; нечасто - озноб, недомогание; частота неизвестна - гипертермия, боль.

Антибиотик группы линкозамидов. В терапевтических дозах действует бактериостатически. При более высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие. Подавляет белковый синтез бактерий вследствие обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом, нарушает образование пептидных связей.

Активен в отношении Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие и непродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus группы viridans, Corynebacterium diphtheria, Propionibacterium acnes, Clostridium tetani, Clostridium perfringens.

Эффективен в отношении Staphylococcus spp., устойчивых к пенициллину, тетрациклину, хлорамфениколу, стрептомицину, цефалоспоринам (30% Staphylococcus spp., устойчивых к эритромицину, имеют перекрестную устойчивость к линкомицину).

К линкомицину устойчивы Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, а также грибы, вирусы и простейшие.

Оптимум действия находится в щелочной среде (pH 8-8.5). Устойчивость к линкомицину развивается медленно. В высоких дозах обладает бактерицидным эффектом.

Существует перекрестная резистентность между линкомицином и клиндамицином.

Ингибитор ФДЭ 3 типа (ФДЭ3). Повышает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Кроме того, цилостазол снижает сывороточные концентрации ТГ и повышает концентрацию холестерина ЛПВП. В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0.33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0.10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 24 недель примерно в 2 раза увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60.4 м до 129.1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 м) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47.3 м до 93.6 м).

Цилостазол расширяет преимущественно бедренные артерии, в меньшей степени - позвоночные, сонную и верхнюю брыжеечную артерии. Почечные артерии не чувствительны к воздействию цилостазола.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающейся хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Эффективность цилостазола у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена.

После приема внутрь 30-40% абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи замедляет скорость и степень всасывания. T_max в плазме крови - 2-3 ч. Хорошо проникает в ткани легких, печени, почек, через плацентарный барьер, в грудное молоко. В высоких концентрациях обнаруживается в костной ткани и суставах. Через ГЭБ линкомицин проникает незначительно, при менингите проницаемость повышается. Однако концентрации линкомицина в цереброспинальной жидкости недостаточны для лечения менингитов. Метаболизируется в печени. Выводится в неизмененном виде и виде метаболитов через ЖКТ и с мочей. T_1/2 составляет около 5 ч.

При заболеваниях печени и почек Т_1/2 увеличивается, отмечается значительная индивидуальная вариабельность динамики концентрации линкомицина в плазме крови. При почечной недостаточности (терминальная стадия) Т_1/2 равен 10-20 ч, при нарушениях функции печени - 8-12 ч.

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.
С_max) цилостазола и его основных метаболитов в плазме возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина AUC цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Связывание цилостазола с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет 95-98%. Метаболизируется в печени в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени - изоферментом CYP2C19, и в еще меньшей степени - изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печеночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC) составляет соответственно приблизительно 41% и приблизительно 12% от концентрации неизмененного цилостазола. Связывание с белками крови дегидроцилостазола и 4’-транс-гидроксицилостазола составляет соответственно на 97.4% и на 66%.

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74%), оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизмененный цилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно 30% принятой дозы выводится почками в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5% от принятой дозы.

T_1/2 цилостазола составляет 10.5 ч. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют сходные значения T_1/2.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели С_max и AUC неизмененного цилостазола - соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Показатели С_max и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью соответственно на 41% и 47% ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели С_max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почками метаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173% и на 209% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью С_max в плазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью С_max и AUC увеличивались на 50 и 16% соответственно, по сравнению со здоровыми людьми.

Применение препарата во время беременности возможно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на время лечения препаратом.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет и массой тела менее 20 кг.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Во избежание развития асептического некроза вводить предпочтительно глубоко в/м. Нельзя вводить в/в без предварительного разведения.

На фоне длительного лечения необходим периодический контроль активности печеночных трансаминаз и функции почек. При выявлении нарушений следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Назначение пациентам с печеночной недостаточностью допустимо лишь по жизненным показаниям.

Т_1/2 линкомицина может быть увеличен у пациентов с нарушениями функции печени и почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении линкомицина пациентам с печеночной/почечной недостаточностью средней степени тяжести и контролировать концентрацию линкомицина в крови во время терапии высокими дозами линкомицина. У таких пациентов следует рассмотреть возможность уменьшения частоты введения препарата.

Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита, развившегося спустя 2 месяца после приема антибактериальных препаратов. При появлении признаков псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены препарата и назначения ионообменных смол, в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина или бацитрацина. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Линкомицин не показан для терапии менингита, поскольку его концентрация в спинномозговой жидкости недостаточна для лечения менингита.

Не рекомендуется применять линкомицин у пациентов с сахарным диабетом за исключением случаев отсутствия альтернативного лечения, поскольку отсутствуют адекватные данные о терапии пациентов с эндокринными или метаболическими заболеваниями.

При применении линкомицина, особенно длительном, возможно развитие вторичной инфекции, связанной с ростом устойчивых к препарату микроорганизмов (особенно грибов), для исключения и подтверждения которой следует проводить повторную оценку состояния пациента. Если во время терапии возникает вторичная инфекция, следует принять необходимые меры по ее лечению.

Линкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися грибковыми заболеваниями, таким пациентам следует также назначать противогрибковую терапию.

При применении линкомицина сообщалось о развитии тяжелых буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Пациентов следует информировать о том, что при развитии кожных реакций и/или поражении слизистых оболочек необходимо немедленно проконсультироваться у врача прежде, чем продолжать лечение линкомицином.

При применении линкомицина сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности и аллергических реакциях (анафилактический шок и анафилактоидные реакции, которые могут прогрессировать до жизнеугрожающего состояния). В этих случаях следует прекратить применение линкомицина и начать проведение соответствующего лечения.

Линкомицин характеризуется блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и может усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение линкомицина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Сообщалось о случаях развития нейтропении и/или лейкопении на фоне лечения линкомицином, поэтому во время терапии рекомендуется периодический контроль анализа крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении линкомицина нельзя исключить вероятность появления головокружения и расслабления скелетной мускулатуры, поэтому вождение автотранспорта и другие виды деятельности, требующие повышенного внимания и скорости реакции, не рекомендуются.

Перед началом терапии цилостазолом следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счет механизма фармакологического действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приеме цилостазола ЧСС может увеличиваться на 5-7 уд./мин. У пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной стенокардией) увеличение ЧСС может спровоцировать приступ стенокардии. Необходимо тщательно следить за состоянием таких пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении цилостазола пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Необходимо предупреждать пациентов о необходимости сообщать о любом случае кровотечения или появления синяка (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатке глаза прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск кровотечения при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие как удаление зуба). При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) цилостазол следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушений, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению или апластическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приема цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и апластическая анемия привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких как высокая лихорадка (пирексия) и ангина. Следует сделать развернутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Следует немедленно прекратить прием цилостазола в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с лекарственными препаратами, снижающими АД (возможность аддитивного гипотензивного действия с развитием рефлекторной тахикардии) а также уменьшающими свертываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Цилостазол может вызывать головокружение. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения.

Фармацевтически несовместим с канамицином, ампициллином, барбитуратами, теофиллином, кальция глюконатом, гепарином и магния сульфатом.

При одновременном применении с эритромицином, пенициллинами, цефалоспоринами, хлорамфениколом, ампициллином и другими бактерицидными антибиотиками возможен антагонизм противомикробного действия.

При одновременном применении с аминогликозидами возможен синергизм действия.

В исследованиях in vitro наблюдался антагонизм между линкомицином и эритромицином. Из-за возможной клинической значимости не следует применять эти лекарственные средства одновременно.

Противодиарейные средства снижают эффект линкомицина (интервал между их применением должен составлять не менее 4 ч).

Усиливает действие лекарственных средств для ингаляционного наркоза, миорелаксантов и опиоидных анальгетиков, повышая риск нервно-мышечной блокады и остановки дыхания.

При одновременном применении теофиллина с линкомицином, ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, эффективность теофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.

Краткосрочное (в течение < 4 дней) одновременное применение цилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению блокирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Не выявлено очевидной тенденции увеличения геморрагических побочных явлений у пациентов, получавших цилостазол и аспирин по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентную дозу ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ. При применении клопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании с цилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось время кровотечения. Прием цилостазола не приводил к дополнительному значимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В клиническом исследовании однократный прием цилостазола не ингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом. Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4. 4'-транс- гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2C19 (например, ингибиторы протоновой помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность цилостазола и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут.

При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%, на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%. На основании этих данных рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут одновременно с эритромицином или подобными лекарственными средствами (например, кларитромицином).

При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола увеличивается на 117%, AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, AUC 4'-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с кетоконазолом увеличивается на 35%. На основании этих данных, рекомендуется применять цилостазол в дозе 50 мг 2 раза/сут при одновременном приеме с кетоконазолом или подобными лекарственными препаратами (например, итраконазолом).

При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) AUC цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%, на 4% и на 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%. Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении с дилтиаземом не требуется.

При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей цилостазола не отмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее, прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощный ингибитор CYP2C19) AUC цилостазола и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом AUC 4'-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность цилостазола при одновременном применении с омепразолом увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до 50 мг 2 раза/сут при одновременном применении с омепразолом.

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, аторвастатин и ловастатин).

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи).

Воздействие на фармакокинетику цилостазола препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19, таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время кровотечения.

В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении цилостазола с гипотензивными препаратами, а также любыми другими препаратами, которые потенциально снижают АД (в т.ч. нитратами и ингибиторами ФДЭ 5), поскольку возможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторной тахикардии.

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков отмечено при одновременном применении цилостазола и других вазодилатирующих средств, например, блокаторов кальциевых каналов производных дигидропиридина.