Линкомицин и Стадол

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (прежде всего, стафилококками и стрептококками, особенно микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам, а также при аллергии к пенициллинам):

• сепсис;
• подострый септический эндокардит;
• хроническая пневмония;
• абсцесс легкого;
• эмпиема плевры;
• плеврит;
• отит;
• остеомиелит (острый и хронический);
• гнойный артрит;
• послеоперационные гнойные осложнения;
• раневая инфекция;
• инфекции кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез, флегмона, рожистое воспаление).

• умеренные и сильные боли, включая боли послеоперационного периода, при мигрени и при зубной хирургии;
• для премедикации перед хирургической операцией или наркозом в качестве дополнения к сбалансированной анестезии, а также для обезболивания родов.

Внутрь, за 1-2 ч до или через 2-3 ч после еды, 2-3 раза в день с интервалом 8-12 часов. Для взрослых суточная доза - 1-1,5 г, разовая - 0,5 г. Для детей в возрасте от 3 до 14 лет суточная доза - 30-60 мг/кг.

Продолжительность лечения в зависимости от формы и тяжести заболевания составляет 7-14 дней (при остеомиелите - 3 недель и более).

При длительных или повторных курсах лечение следует проводить под контролем функции печени и почек.

Действие препарата Стадол, как и действие других сильнодействующих анальгетиков, наступает быстро, поэтому подбор дозы препарата должен проводиться индивидуально в зависимости от клинического ответа.

При обезболивании

При в/м введении обычная рекомендуемая доза составляет 2 мг однократно в том случае, если при появлении сонливости или головокружения больной имеет возможность находиться в положении лежа. При необходимости такую дозу препарата можно повторять с интервалом 3 или 4 ч. В зависимости от тяжести болей лечение эффективно в интервале доз от 1 до 4 мг каждые 3-4 ч.

При в/в введении обычная рекомендуемая доза составляет 1 мг однократно с интервалом 3 или 4 ч по необходимости. В зависимости от тяжести болевого синдрома лечение эффективно в интервале доз от 0.5 до 2 мг каждые 3-4 ч.

При анестезии

Введение перед операцией/наркозом. Доза препарата должна подбираться индивидуально. Обычная доза составляет 2 мг в/м за 60-90 мин доначала проведения хирургической операции.

При проведении сбалансированной анестезии обычная доза препарата составляет 2 мг в/в незадолго до начала наркоза и/или по 0.5 мг в/в по ходу операции. При таком дробном введении общая доза может быть увеличена до 0.06 мг/кг (4 мг/70 кг) в зависимости от ранее введенных седативных, анальгетических или снотворных препаратов.

Общая доза препарата Стадол может варьировать, однако больным лишь в редких случаях требуется введение менее 4 мг или более 12.5 мг препарата (обычно от 0.6 до 0.8 мг/кг).

Роды

Беременным женщинам с нормальным сроком вынашивания плода в начале родовой деятельности можно ввести 1-2 мг препарата в/в или в/в и повторно ту же дозу через 4 ч. При родах или если роды ожидаются в пределах 4 ч, следует применять другие средства обезболивания. Препарат следует применять с осторожностью при преждевременных родах.

Больным с нарушенной функцией печени или почек (КК менее 30 мл/мин) может потребоваться корректировка дозы.

Исходная доза препарата престарелым больным составляет половину обычной дозы.

Повышенная чувствительность к линкомицину и клиндамицину; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; беременность (за исключением случаев, когда это необходимо по жизненным показаниям), период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет и масса тела менее 20 кг.

С осторожностью

Грибковые заболевания кожи, слизистой оболочки полости рта; влагалища; сахарный диабет; печеночная/почечная недостаточность средней степени; заболевания ЖКТ, особенно колиты, в анамнезе; миастения; одновременное применение с лекарственными препаратами, блокирующими нервно-мышечную проводимость.

• повышенная чувствительность к буторфанолу или любому другому компоненту препарата.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, зуд ануса, глоссит, стоматит, желтуха, транзиторная гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз; при длительном применении - кандидоз ЖКТ, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: обратимые лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения, агранулотицоз, апластическая анемия и панцитопения.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, сыпь, эксфолиативный дерматит, везикуло-буллезный дерматит, ангионевротический отек, анафилактический шок, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, сывороточная болезнь.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек (азотемия, олигурия, протеинурия), вагинит.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, вертиго.

Местные реакции: при в/в введении - тромбофлебит, при в/м введении - местное раздражение, болезненность, образование уплотнения и стерильного абсцесса в месте инъекции.

При быстром в/в введении: снижение АД, головокружение, головная боль, сонливость, общая слабость, расслабление скелетной мускулатуры, остановка дыхания, остановка сердца.

Практически во всех случаях характер и частота побочных эффектов, наблюдавшихся после введения препарата различными способами, соответствуют тем, которые обычно наблюдаются при применении опиоидных аналгетиков. Причем о каких-либо эффектах неожиданной или необычной токсичности не сообщалось.

Во всех клинических исследованиях по изучению применения препарата Стадол раствора для инъекций или Стадол назальный спрей наиболее частыми побочными эффектами были сонливость (40%), тошнота и/или рвота (7.9%), потливость/влажность (6%).

Частые побочные эффекты (у 1-10% больных)

Ниже перечислены симптомы, которые наблюдались у 1-10% больных, и считались связанными или возможно связанными с применением препарата Стадол при в/в или в/м способе введения.

Общее состояние: астения/сонливость, головные боли, ощущение жара.

Желудочно-кишечный тракт: сухость во рту.

Нервная система: спутанность сознания, ощущение легкости/ эйфория, головокружение.

Сердечно-сосудистая система: повышение/понижение АД.

Редкие побочные эффекты (менее 1% больных)

Ниже перечислены симптомы, отмечавшиеся менее чем у 1% больных во время клинических исследований или в результате применения препарата, и считались связанными или возможно связанными с применением препарата Стадол.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, сильное сердцебиение.

Нервная система: сновидения, волнение, депрессия, тревога, ощущение спокойствия, дизартрия, дисфория, галлюцинации, парез, ощущение холода, эйфория, нервозность.

Зрение: диплопия.

Кожа и кожные структуры: сыпь/крапивница.

Костно-мышечная система: миалгия.

Дыхательная система: замедленное дыхание, обструкция дыхательных путей, поверхностное дыхание.

Злоупотребление препаратом и зависимость

Хотя анальгетики, относящиеся к классу смешанных агонистов/антагонистов опиоидов, обладают гораздо меньшим потенциалом в плане развития привыкания по сравнению с морфином, сообщалось о случаях злоупотребления всеми этими препаратами. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Стадол эмоционально неустойчивыми больными, а также больным, в истории болезни которых отмеченно злоупотребление лекарственными препаратами.

Антибиотик группы линкозамидов. В терапевтических дозах действует бактериостатически. При более высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие. Подавляет белковый синтез бактерий вследствие обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом, нарушает образование пептидных связей.

Активен в отношении Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие и непродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus группы viridans, Corynebacterium diphtheria, Propionibacterium acnes, Clostridium tetani, Clostridium perfringens.

Эффективен в отношении Staphylococcus spp., устойчивых к пенициллину, тетрациклину, хлорамфениколу, стрептомицину, цефалоспоринам (30% Staphylococcus spp., устойчивых к эритромицину, имеют перекрестную устойчивость к линкомицину).

К линкомицину устойчивы Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, а также грибы, вирусы и простейшие.

Оптимум действия находится в щелочной среде (pH 8-8.5). Устойчивость к линкомицину развивается медленно. В высоких дозах обладает бактерицидным эффектом.

Существует перекрестная резистентность между линкомицином и клиндамицином.

Буторфанол действует как агонист каппа-опиоидных рецепторов и как смешанный агонист-антагонист мю-опиоидных рецепторов, изменяя на уровне ЦНС восприятия болевых ощущений.

Буторфанола тартрат обладает активностью антагониста опиоидов, которая приблизительно эквивалентна активности налорфина, в 30 раз превышает активность пентазоцина и составляет 1/40 активности налоксона. Клинические исследования продемонстрировали, что по степени подавления дыхания в/в введение 2 мг буторфанола сравнимо с 10 мг морфина; при введении 4 мг буторфанола заметного уровня этого эффекта не отмечается, однако продолжительность эффекта зависит от введенной дозы.

Подавление функции дыхания, вызываемое буторфанолом, снимается налоксоном.

В/в введение буторфанола тартрата и пентазоцина вызывают сходные изменения гемодинамики: повышение давления в легочной артерии, легочного давления заклинивания, конечного диастолического давления в левом желудочке, системного артериального давления и легочного сосудистого сопротивления. Буторфанол, как и другие смешанные агонисты-антагонисты с высоким сродством к каппа-рецепторам, может вызывать в ряде случаев неприятные психомиметические эффекты.

Время наступления обезболивающего эффекта буторфанола зависит от способа его введения: в пределах нескольких минут после в/в введения и в течение 10-15 мин после в/м инъекции. Максимальное анальгетическое действие наступает в пределах 1-2 ч.

Продолжительность обезболивания зависит от характера боли и от пути введения препарата, однако обычно составляет 3-4 ч при в/м и при в/в способах введения.

После приема внутрь 30-40% абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи замедляет скорость и степень всасывания. T_max в плазме крови - 2-3 ч. Хорошо проникает в ткани легких, печени, почек, через плацентарный барьер, в грудное молоко. В высоких концентрациях обнаруживается в костной ткани и суставах. Через ГЭБ линкомицин проникает незначительно, при менингите проницаемость повышается. Однако концентрации линкомицина в цереброспинальной жидкости недостаточны для лечения менингитов. Метаболизируется в печени. Выводится в неизмененном виде и виде метаболитов через ЖКТ и с мочей. T_1/2 составляет около 5 ч.

При заболеваниях печени и почек Т_1/2 увеличивается, отмечается значительная индивидуальная вариабельность динамики концентрации линкомицина в плазме крови. При почечной недостаточности (терминальная стадия) Т_1/2 равен 10-20 ч, при нарушениях функции печени - 8-12 ч.

Буторфанол быстро всасывается после в/м инъекции. После введения 1 мг C_max буторфанола в плазме крови достигаются через 20-40 мин.

Средние фармакокинетические показатели препарата Стадол 2 мг/мл в различных возрастных группах

Связывание буторфанола с белками сыворотки не зависит от его концентрации в дозовом интервале, используемом в клинической практике (до 7 мг/мл) и составляет приблизительно 80%. Препарат проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры и обнаруживается в женском молоке.

Буторфанол подвергается глубокому метаболизму в печени и выделяется из организма в форме окисленных и связанных метаболитов. Менее 5% введенного в/в препарата выделяется с мочой в виде неизмененного исходного вещества.

Буторфанол выделяется из организма с мочой и калом. Основным метаболитом буторфанола, присутствующим в моче, является гидроксибуторфанол (49% введенной дозы). С мочой также выделяются небольшие количества нор-буторфанола (менее 5%).

Применение препарата во время беременности возможно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на время лечения препаратом.

Хорошо контролированных исследований препарата у женщин со сроком беременности до 37 недель не проводилось.

После в/в или в/в введения препарат в малых концентрациях обнаруживается в женском молоке. Однако клиническое значение этого факта не было всесторонне проанализировано.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет и массой тела менее 20 кг.

Во избежание развития асептического некроза вводить предпочтительно глубоко в/м. Нельзя вводить в/в без предварительного разведения.

На фоне длительного лечения необходим периодический контроль активности печеночных трансаминаз и функции почек. При выявлении нарушений следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Назначение пациентам с печеночной недостаточностью допустимо лишь по жизненным показаниям.

Т_1/2 линкомицина может быть увеличен у пациентов с нарушениями функции печени и почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении линкомицина пациентам с печеночной/почечной недостаточностью средней степени тяжести и контролировать концентрацию линкомицина в крови во время терапии высокими дозами линкомицина. У таких пациентов следует рассмотреть возможность уменьшения частоты введения препарата.

Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита, развившегося спустя 2 месяца после приема антибактериальных препаратов. При появлении признаков псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены препарата и назначения ионообменных смол, в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина или бацитрацина. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Линкомицин не показан для терапии менингита, поскольку его концентрация в спинномозговой жидкости недостаточна для лечения менингита.

Не рекомендуется применять линкомицин у пациентов с сахарным диабетом за исключением случаев отсутствия альтернативного лечения, поскольку отсутствуют адекватные данные о терапии пациентов с эндокринными или метаболическими заболеваниями.

При применении линкомицина, особенно длительном, возможно развитие вторичной инфекции, связанной с ростом устойчивых к препарату микроорганизмов (особенно грибов), для исключения и подтверждения которой следует проводить повторную оценку состояния пациента. Если во время терапии возникает вторичная инфекция, следует принять необходимые меры по ее лечению.

Линкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися грибковыми заболеваниями, таким пациентам следует также назначать противогрибковую терапию.

При применении линкомицина сообщалось о развитии тяжелых буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Пациентов следует информировать о том, что при развитии кожных реакций и/или поражении слизистых оболочек необходимо немедленно проконсультироваться у врача прежде, чем продолжать лечение линкомицином.

При применении линкомицина сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности и аллергических реакциях (анафилактический шок и анафилактоидные реакции, которые могут прогрессировать до жизнеугрожающего состояния). В этих случаях следует прекратить применение линкомицина и начать проведение соответствующего лечения.

Линкомицин характеризуется блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и может усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение линкомицина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Сообщалось о случаях развития нейтропении и/или лейкопении на фоне лечения линкомицином, поэтому во время терапии рекомендуется периодический контроль анализа крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении линкомицина нельзя исключить вероятность появления головокружения и расслабления скелетной мускулатуры, поэтому вождение автотранспорта и другие виды деятельности, требующие повышенного внимания и скорости реакции, не рекомендуются.

Зависимость от наркотических препаратов

Стадол не рекомендуется применять у больных с зависимостью от наркотиков. Являясь антагонистом опиоидов препарат может вызывать синдром отмены опиоидов. Перед началом применения препарата Стадол такие больные должны пройти специальный курс лечения.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Стадол у больных, которые в недавнем прошлом неоднократно принимали наркотические анальгетики, поскольку оценить устойчивость больных к действию опиоидов достаточно трудно.

Злоупотребление препаратом и зависимость

Известны отдельные случаи злоупотребления и привыкания к буторфанола тартрату и относится к лечению хронических болезненных состояний у амбулаторных больных. Большинство случаев возникновения зависимости связано с применением препарата в виде назального спрея, а не инъекционного раствора. В целом, больные, находящиеся на лечении опиоидами в течение длительного срока, подвергаются большому риску попасть в зависимость от препарата Стадол.

Алкоголь

Во время лечения препаратом Стадол употреблять алкоголь не следует. Одновременное применение препарата Стадол с алкоголем и препаратами, обладающими подавляющим действием на ЦНС (в т.ч., барбитураты, транквилизаторы и антигистаминные препараты) может усиливать этот эффект.

Черепно-мозговые травмы и внутричерепное давление

Как и другие опиоиды, Стадол у больных с черепно-мозговой травмой может повышать уровень двуокиси углерода в организме, повышать давление спинномозговой жидкости, сужать зрачок и вызывать психические нарушения и таким образом маскировать динамику клинической картины черепно-мозговой травмы.

Подавление функции дыхания

Препараты класса смешанных агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов могут подавлять функцию дыхания особенно у больных, которые применяют препараты, влияющие на ЦНС, или страдают заболеваниями ЦНС, или нарушениями функции дыхания.

Заболевания печени и почек

Стадол следует применять с осторожностью у больных с заболеваниями печени, хотя лабораторные исследования не выявили каких-либо отклонений в анализах при применении препарата. При нарушениях функции почек и печени необходимо внести изменения в схему приема препарата.

Полупериод выведения препарата из организма увеличен у больных со значениями КК менее 30 мл/мин (10.5 ч по сравнению с 5.8 ч у здоровых людей). Тяжелые нарушения функции печени могут способствовать развитию более серьезных побочных эффектов и повышению клинической активности препарата.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Стадол повышает уровень сердечной деятельности, особенно в легочном круге кровообращения, поэтому при остром инфаркте миокарда, при нарушенной функции желудочка или при коронарной недостаточности препарат следует назначать больным только в случаях, когда ожидаемые положительные результаты значительно преобладают над возможным риском.

После введения препарата тяжелая гипертония отмечалась лишь в редких случаях. При развитии гипертензии применение препарата следует прекратить и провести лечение антигипертензивными препаратами. Сообщалось также об эффективности применения налоксона у больных при отсутствии у них зависимости от опиоидов.

Роды и родоразрешение

Сообщалось о случаях развития дистресс-респираторного синдрома/асфиксии у новорожденных, связанных с введением препарата менее чем за 2 ч до родов, а также с многократным введением в сочетании с другими анальгетиками или седативными препаратами или при преждевременных родах.

Гериатрические больные

Помимо несколько сниженного выведения препарата из организма, пожилые больные могут быть более чувствительными к его побочным эффектам, в частности к появлению головокружения.

Применение у детей/подростков

Стадол не рекомендуется применять у больных в возрасте до 18 лет.

Способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами

Сонливость и головокружение, связанные с применением препарата Стадол, могут нарушать способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами.

Фармацевтически несовместим с канамицином, ампициллином, барбитуратами, теофиллином, кальция глюконатом, гепарином и магния сульфатом.

При одновременном применении с эритромицином, пенициллинами, цефалоспоринами, хлорамфениколом, ампициллином и другими бактерицидными антибиотиками возможен антагонизм противомикробного действия.

При одновременном применении с аминогликозидами возможен синергизм действия.

В исследованиях in vitro наблюдался антагонизм между линкомицином и эритромицином. Из-за возможной клинической значимости не следует применять эти лекарственные средства одновременно.

Противодиарейные средства снижают эффект линкомицина (интервал между их применением должен составлять не менее 4 ч).

Усиливает действие лекарственных средств для ингаляционного наркоза, миорелаксантов и опиоидных анальгетиков, повышая риск нервно-мышечной блокады и остановки дыхания.

При одновременном применении теофиллина с линкомицином, ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, эффективность теофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.

Одновременное применение препарата Стадол и препаратов, обладающих подавляющим действием на ЦНС (в т.ч. барбитураты, транквилизаторы и антигистаминные препараты), а также алкоголя, может приводить к усилению этого эффекта.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата и ингибиторов МАО.

Применение при сбалансированной анестезии

Совокупное действие в подавлении функции дыхания всех препаратов, применяемых при общей анестезии и вводимых в/в, может приводить к снижению вентиляции легких или одышке. Поэтому при сбалансированной анестезии Стадол должен применяться только в особых случаях и в качестве дополнительного препарата, а также при поддержке функции дыхания больного.

Введение перед операцией или перед наркозом

Следует соблюдать осторожность при введении препарата Стадол у больных гипертензией.

Нет данных о передозировке препарата.

Клинические проявления при передозировках препарата такие же, как и при передозировках опиоидных препаратов. Наиболее серьезными из них являются гиповентиляция легких, а также сердечно-сосудистая недостаточность и/или кома.

При передозировке препаратом наблюдаются симптомы угнетения дыхания, сердечно-сосудистой недостаточности (особенно у предрасположенных больных), подавления ЦНС.

Случаи фатальной передозировки, связанные с применением препарата, отмечались крайне редко. Причем влияния буторфанола тартрата на исход передозировки, применявшегося обычно в сочетании с другими лекарственными средствами, установлено не было.

Специфическими мерами лечения при подозрении на передозировку препарата Стадол являются немедленное создание достаточной вентиляции дыхательных путей, после чего (при необходимости) назначается антагонист опиоидов, например налоксон (внутривенно).