Линоджект и Максигра

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными к линезолиду аэробными и анаэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):

• внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. полирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы);
• госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы);
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
• инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину Enterococcus faecium, в т.ч. сопровождающиеся бактериемией.

• лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Препарат назначается в виде в/в инфузии продолжительностью 30-120 мин. Запрещается последовательно соединять инфузионные пакеты и добавлять другие препараты к раствору для инфузий.

Если необходимо вводить линезолид одновременно с другими препаратами, то все лекарственные средства следует назначать по отдельности в соответствии с рекомендуемыми дозами и путями введения.

Линезолид фармацевтически несовместим со следующими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазин, диазепам, фенитоин, эритромицина лактобионат, ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол), цефтриаксон.

Совместимые растворы для инфузий: 5% раствор декстрозы для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций, раствор Рингера-Локка для инъекций.

Пациентов, которым в начале терапии препарат назначили в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь, при этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также клинического эффекта.

Взрослые и дети (12 лет и старше)

Дети (новорожденные* и дети до 11 лет)

* У недоношенных новорожденных в возрасте менее 7 дней (беременность менее 34 недель) системный клиренс линезолида ниже, а значения AUC выше, чем у большинства новорожденных и детей. К 7 дню после рождения клиренс линезолида и значения AUC у недоношенных новорожденных приближается к таковым у доношенных новорожденных и детей.

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется. В связи с тем, что 30% линезолида удаляется при гемодиализе в течение 3 ч, линезолид должен приниматься после проведения диализа пациентам, нуждающимся в нем.

Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Препарат принимают внутрь, примерно за 1 ч до планируемой сексуальной активности. При приеме одновременно с жирной пищей начало действия препарата может быть отсрочено по сравнению с приемом натощак.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз/сут. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг.

Максимальная разовая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) дозу следует снизить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 50 мг и 100 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени дозу препарата следует снизить до 25 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 50 мг и 100 мг.

Совместное применение с другими препаратами

У пациентов, получающих сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A4 (за исключением ритонавира, с которым одновременное применение силденафила не рекомендуется), начальная доза силденафила должна составлять 25 мг.

Чтобы свести к минимуму возможность развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, лечение силденафилом следует начинать после стабилизации гемодинамики. Следует рассмотреть целесообразность назначения силденафила в начальной дозе 25 мг.

• повышенная чувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата;

• одновременный прием линезолида с препаратами, ингибирующими МАО А или В (например фенелзин, изокарбоксазид), а также в течение 2 недель после прекращения приема названных препаратов;

• при отсутствии тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга АД не следует назначать линезолид:

  • пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиретоксикозом, карциноидным синдромом, биполярным расстройством, шизоаффективным расстройством и острым состоянием спутанности сознания;
  • пациентам, получающим следующие типы препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин), ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон.

С осторожностью

Пациенты с почечной недостаточностью. Вследствие неизученной клинической значимости двух первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью линезолид должен использоваться у них с осторожностью и только если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Также нет данных по применению линезолида у пациентов, находящихся на амбулаторном перитонеальном диализе или других альтернативных методах лечения почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Имеются ограниченные клинические данные, рекомендующие использовать линезолид у таких пациентов только в том случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Линезолид должен использоваться с осторожностью у пациентов с системными инфекциями, представляющими риск для жизни, такими как инфекции, связанные с венозными катетерами в отделениях интенсивной терапии.

• одновременное применение донаторов оксида азота или органических нитратов или нитритов в любых формах;
• совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат;
• совместное применении с другими средствами лечения нарушений эрекции;
• одновременный прием ритонавира;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (тяжелая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в течение последних 6 месяцев инсульт или инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии, гипертензия (АД >170/100 мм рт.ст.) или артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт.ст.));
• пациенты с эпизодами развития неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва с потерей зрения в одном глазу;
• наследственный пигментный ретинит;
• повышенная чувствительность к силденафилу или любому из компонентов препарата.

По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у женщин, а также у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат при анатомической деформации полового члена (в т.ч. при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони); заболеваниях, предрасполагающих к развитию приапизма (таких как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитопения); заболеваниях, сопровождающихся кровоточивостью; обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; наследственном пигментном ретините; сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, перенесенном в последние 6 мес инфаркте миокарда, инсульте, угрожающих жизни аритмиях, артериальной гипертензии (АД более 170/100 мм рт.ст.) или гипотензии (АД менее 90/50 мм рт.ст.); у пациентов с эпизодами развития передней ишемической невропатии зрительного нерва невоспалительного генеза в анамнезе; при одновременном применении альфа-адреноблокаторов.

Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценить частоту развития невозможно).

Нежелательные явления, связанные с приемом линезолида, бывают обычно легкой или средней степени выраженности. Чаще остальных отмечается диарея, головная боль, тошнота, рвота.

Взрослые пациенты

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз (в т.ч. кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз), грибковые инфекции; нечасто - вагинит; редко - колит, вызванный применением антибиотиков (в т.ч. псевдомембранозный колит).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия; редко - панцитопения; частота неизвестна - миелосупрессия, сидеробластная анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипонатриемия; частота неизвестна - лактоацидоз.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, извращение вкуса ("металлический" привкус во рту), головокружение; нечасто - судороги, гипостезия, парестезия; частота неизвестна - серотониновый синдром, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - затуманенное зрение; редко - появление дефектов полей зрения; частота неизвестна - невропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва, потеря зрения, изменение остроты зрения, изменение цветового зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - аритмия (тахикардия), транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея, тошнота, рвота, локализованная или диффузная боль в области живота, запор, диспепсия; нечасто - панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, жидкий стул, стоматит, изменение окраски слизистой оболочки языка и прочие нарушения состояния языка; редко - поверхностное изменение окраски эмали зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение результатов функциональных тестов печени, повышение активности печеночных ферментов (в т.ч. АЛТ, ACT, ЩФ); нечасто - повышение концентрации общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; нечасто - крапивница, дерматит, повышенная потливость; частота неизвестна - буллезные поражения кожи (такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации мочевины в крови; нечасто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме крови, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушения со стороны влагалища и вульвы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, локализованная боль; нечасто - озноб, слабость, жажда, боль в месте инъекции.

Лабораторные показатели: часто - повышение количества нейтрофилов, эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или числа эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов, повышение активности ЛДГ, креатинкиназы, липазы, амилазы, повышение концентрации глюкозы не натощак, снижение общего белка, альбумина, натрия или кальция, повышение или снижение калия или гидрокарбонатов; нечасто - повышение содержания натрия или кальция в плазме крови, снижение концентрации глюкозы не натощак, повышение или снижение хлоридов крови, повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

Следующие побочные эффекты при применении линезолида в редких случаях относились к категории серьезных: локализованная боль в области живота, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых линезолид применялся максимум 28 дней, только у 2% пациентов развивалась анемия. В другом исследовании среди пациентов с опасными для жизни инфекциями у 2.5% (33/1326) пациентов, которые получали линезолид менее 28 дней, развивалась анемия, в то время как при применении линезолида более 28 дней анемия развивалась у 12.3% (53/430) пациентов. Соотношение случаев развития анемии, требующей переливание крови, составило 9% среди пациентов, получающих линезолид менее 28 дней (3/33), и 15% (8/53) в тех случаях, когда линезолид применяли более 28 дней.

Побочные эффекты у детей не отличаются от таковых у взрослых пациентов.

Частота побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (в т.ч. кожная сыпь), аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судороги*, повторные судороги*, обморок.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефекты полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, боль в ушах, шум в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, повышение АД, снижение АД, увеличение ЧСС, нестабильная стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях ЭКГ, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия*, внезапная сердечная смерть.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение печеночных функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - кровотечение из полового члена, приапизм и/или длительная эрекция.

Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в грудной клетке, случайные травмы; редко - раздражительность.

* Побочные эффекты выявлены во время постмаркетинговых исследований.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительные нарушения

В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно двукратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2.5-11.8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте >50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в т.ч. силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск.

При использовании силденафила в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Линезолид - синтетический антибактериальный препарат, относится к новому классу противомикробных средств, оксазолидинонам, активных in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Чувствительность

Препарат активен in vitro и in vivo

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium (включая штаммы, резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus(включая метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes.

Препарат активен in vitro

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая штаммы, резистентные к ванкомицину), Enterococcus faecium (штаммы, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus spp. группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы: Pasteurella multocida.

Резистентные к линезолиду микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.

Резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия противомикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, бета-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10^-9-1×10^-11.

Препарат для лечения эректильной дисфункции. Силденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).

При сексуальной стимуляции восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем усиления притока крови к половому члену. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект оксида азота (NO) за счет ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. При активации пути NO/цГМФ ингибирование ФДЭ5 под влиянием силденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате чего происходит расслабление гладкомышечной ткани и усиление кровотока в кавернозном теле. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 в 10-10 000 раз превосходит активность в отношении других изоферментов ФДЭ (1-11).

Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции.

В клинических исследованиях было показано, что среднее время достижения эрекции устойчивостью 60% (достаточное для совершения полового акта) составляло 25 мин (диапазон от 12 до 37 мин).

У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 было выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать цвета (синий/зеленый), через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

У здоровых добровольцев после однократного приема силденафила в дозе 100 мг воздействия на подвижность или морфологию сперматозоидов не отмечалось.

Всасывание

Средняя C_max и средняя C_min линезолида в плазме крови в равновесном состоянии после в/в введения в дозе 600 мг 2 раза/сут равнялись 15.1 мг/л и 3.68 мг/л, соответственно.

C_ss линезолида в крови достигается на 2-й день введения препарата.

Распределение

V_d линезолида при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4).

Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65% клиренса линезолида. С увеличением дозы линезолида отмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может объясняться снижением почечного и внепочечного клиренса при высокой дозе линезолида. Однако различия клиренса невелики и не влияют на кажущийся Т_1/2. Линезолид у пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени выводится почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и в неизменном виде (30-35%). Кишечником выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). В неизмененном виде линезолид практически не выводится кишечником. Т_1/2 линезолида в среднем составляет 5-7 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного приема 600 мг препарата пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация двух его основных метаболитов возрастала в 7-8 раз. Однако увеличения AUC исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализе выводилось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазме крови после приема 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью оставалась существенно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек, легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Имеются ограниченные данные, что у пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и двух его основных метаболитов не изменяется. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментным путем, то не ожидается значимого нарушения его метаболизма при печеночной недостаточности.

Дети и подростки. У подростков (12-17 лет) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась от кинетики у взрослых. Таким образом, при назначении подросткам 600 мг линезолида каждые 12 ч концентрация препарата будет такой же, как у взрослых при назначении той же дозы. У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение линезолида в дозе 10 мг/кг ежедневно каждые 8 ч позволяет достичь той же экспозиции, что и у взрослых при применении 600 мг линезолида 2 раза/сут. У новорожденных системный клиренс линезолида быстро нарастает в течение первой недели жизни (из расчета на кг массы тела). Таким образом, при назначении в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч максимальная экспозиция линезолида будет достигаться быстрее в первый день после рождения. Однако избыточного накопления препарата в первую неделю приема при такой схеме назначения все равно не произойдет в связи с быстрым увеличением клиренса.

Пожилые. У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолида существенно не изменяется.

Женщины. У женщин V_d препарата несколько ниже, чем у мужчин; у них также на 20% снижен средний клиренс при расчете на массу тела. Концентрация препарата в плазме крови женщин выше, чем у мужчин, что может отчасти объясняться различиями массы тела. Однако поскольку Т_1/2 линезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, нет повода ожидать повышения концентрации препарата в крови женщин выше переносимого значения, так что коррекция дозы не требуется.

Всасывание

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 41% (25-63%). После однократного приема препарата внутрь натощак в дозе 100 мг C_max в плазме составляет 18 нг/мл (38 нМ) и достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин).

При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей С_max снижается на 20-40% и достигается через 1.5-3 ч.

Распределение

V_d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-десметильного метаболита с белками плазмы составляет приблизительно 96% и не зависит от общей концентрации силденафила.

У здоровых добровольцев, получающих силденафил (однократно в дозе 100 мг), через 90 мин после приема внутрь в сперме определялось менее 0.0002% (в среднем 188 нг) введенной дозы.

Метаболизм

Силденафил метаболизируется преимущественно в печени под действием микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется из силденафила путем N-десметилирования. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет приблизительно 50% активности силденафила. Концентрация основного метаболита в плазме составляет приблизительно 40% концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, при этом его Т_1/2 составляет около 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный Т_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно через кишечник (примерно 80% дозы) и в меньшей степени почками (приблизительно 13% дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.

При почечной недостаточности легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяются. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и С_max (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и С_max (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетические параметры силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.

Исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось, поэтому применение препарата при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза от терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком кормящих женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание при назначении препарата матери в период лактации.

По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у женщин.

По показаниям.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

В открытом исследовании среди тяжелобольных пациентов с внутрисосудистыми катетер-ассоциированными инфекциями было отмечено превышение смертности у пациентов, получавших линезолид, по сравнению с пациентами, получавшими ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин [78/363 (21.5%) против 58/363 (16.0%)]. Основным фактором, влияющим на смертность, был грамположительный возбудитель инфекции на начальном этапе. Показатель смертности был схож среди пациентов, инфекции у которых были вызваны только грамположительными микроорганизмами, но был значительно выше в группе линезолида, когда обнаруживались и другие микроорганизмы, или их не удавалось обнаружить на начальном этапе. Наибольший дисбаланс отмечен во время лечения и в течение 7 дней после окончания антибиотикотерапии. У многих пациентов группы линезолида обнаруживались в ходе исследования грамотрицательные микроорганизмы, и пациенты погибали от инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами или полимикробных инфекций. Таким образом, в случае осложненных инфекций кожи и мягких тканей линезолид следует использовать у пациентов с известной или возможной ко-инфекцией грамотрицательными микроорганизмами только если нет альтернативных вариантов лечения. В этих случаях показано одновременно дополнительное применение препаратов, действующих на грамотрицательную микрофлору.

У некоторых пациентов, принимающих линезолид, может развиваться обратимая миелосупрессия (с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и панцитопенией), зависящая от продолжительности терапии. У пожилых пациентов также повышен риск развития данного состояния. Тромбоцитопения чаще возникала у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от применения у пациента гемодиализа. В связи с этим в процессе лечения необходимо проводить мониторинг показателей крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих гемоглобин или количество тромбоцитов и/или их функциональные свойства, с тяжелой почечной недостаточностью, также у пациентов, принимающих линезолид более 2 недель. Линезолид у таких пациентов применяется только в том случае, когда возможен тщательный мониторинг гемоглобина, количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Если во время терапии линезолидом развивается выраженная миелосупрессия, лечение должно быть прекращено, если только продолжение терапии не считается абсолютно необходимым. В этом случае необходим интенсивный мониторинг показателей крови и соответствующее лечение. Кроме того, рекомендуется, чтобы анализ крови (в т.ч. определение гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов (с расчетом лейкоцитарной формулы)) проводился еженедельно у пациентов, получающих линезолид, независимо от показателей исходного анализа крови. Более высокая частота развития тяжелой анемии отмечена у пациентов, получавших линезолид больше максимально рекомендованной продолжительности в 28 дней. Этим пациентам чаще требовалось переливание крови. Случаи сидеробластной анемии были зарегистрированы в пострегистрационном периоде. В большинстве случаев длительность терапии линезолидом превышала 28 дней. У большинства пациентов проявления были полностью или частично обратимы после прекращения лечения линезолидом с/без специфического лечения анемии.

У пациентов, принимающих антибактериальные препараты, включая линезолид, следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести. О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая линезолид. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile. Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, т.к. такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника. Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех больных с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

При появлении симптомов ухудшения зрительной функции, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность, дефекты полей зрения, рекомендуется срочно обратиться к офтальмологу для консультации. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного времени (более 28 дней), а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами зрительных нарушений, независимо от продолжительности терапии.

В случае развития периферической невропатии и невропатии зрительного нерва следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии линезолидом у этих пациентов. Риск развития невропатии выше, если линезолид применяется у пациентов, которые используют в настоящее время или которые недавно принимали антимикобактериальные препараты для лечения туберкулеза.

В связи с применением линезолида сообщалось о лактоацидозе. Пациенты, у которых на фоне приема линезолида возникает повторная тошнота или рвота, боль в животе, необъяснимый ацидоз или отмечается снижение концентрации гидрокарбонат-анионов, требуют тщательного наблюдения со стороны врача.

Линезолид ингибирует синтез белка митохондрий. Побочные эффекты, такие как лактоацидоз, анемия и невропатия (периферическая или зрительного нерва), могут возникнуть в результате этого торможения; эти эффекты являются более распространенными, когда препарат используется больше чем 28 дней.

Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших линезолид, при этом в большинстве случаев в анамнезе имелось указание на судороги или наличие факторов риска их развития. У пациентов необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих эпизодов судорог.

При необходимости применения препарата в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления данных симптомов следует отменить один или оба принимаемых препарата. При прекращении приема серотонинергического средства могут наблюдаться симптомы синдрома "отмены".

Сообщалось о случаях обратимого поверхностного изменения окрашивания зубной эмали при использовании линезолида. Данные изменения окрашивания удалялись посредством профессионального очищения зубов.

Сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, получавших линезолид одновременно с инсулином или гипогликемическими препаратами. Хотя причинно-следственная связь между приемом линезолида и развитием гипогликемии не установлена, пациентов с сахарным диабетом необходимо предупреждать о возможности развития гипогликемии. В случае возникновения гипогликемии необходима коррекция дозы инсулина/гипогликемических препаратов или отмена линезолида.

Пациентам следует рекомендовать отказаться от приема больших количеств пищи, содержащей тирамин (такой как красное вино, старый сыр, некоторые алкогольные напитки, копченое мясо).

Клинических исследований, изучавших эффект применения линезолида на нормальную микрофлору организма человека, не проводилось. Применение антибактериальных препаратов иногда может приводить к усиленному росту невосприимчивых к нему микроорганизмов. В клинических исследованиях было показано, что примерно у 3% пациентов, получавших рекомендованные дозы линезолида, развивался кандидоз, ассоциированный с приемом антибиотиков. При возникновении суперинфекции на фоне приема линезолида следует принимать соответствующие меры медицинского характера.

Клинические исследования

Безопасность и эффективность применения линезолида длительностью более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических исследованиях не принимали участия пациенты с синдромом диабетической стопы, пролежнями или ишемическими нарушениями, тяжелыми ожогами или гангренозными поражениями. Таким образом, опыт применения линезолида в терапии этих состояний ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения линезолидом управлять транспортными средствами, специальной техникой или заниматься деятельностью, связанной с повышенным риском, не рекомендуется.

Перед назначением препарата необходимо собрать медицинский анамнез и провести физикальное обследование с целью диагностики эректильной дисфункции и определения возможных причин ее развития.

Средства для лечения эректильной дисфункции следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия). В случае сохранения эрекции более 4 ч пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена своевременно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Поскольку сексуальная активность представляет определенный риск при заболеваниях сердца, перед началом любой терапии по поводу нарушения эрекции врачу следует провести обследование состояния сердечно-сосудистой системы пациента. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД >170/100 мм рт.ст.) или гипотензией (АД <90/50 мм рт.ст.).

В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1.1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0.3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениям и указанными или иными факторами.

Гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности.

Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Силденафил следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку их совместное применение может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов. Наиболее вероятно развитие этого эффекта в течение 4 ч после приема силденафила. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, лечение силденафилом следует начинать после стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Врач должен проинформировать пациентов, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения

При применении всех ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила были отмечены редкие случаи развития передней ишемической невропатии зрительного нерва невоспалительного генеза, как причины ухудшения или потери зрения. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение.

В случае внезапного ухудшения зрения пациенту следует рекомендовать прекратить прием силденафила и незамедлительно проконсультироваться с врачом.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют.

Нарушение слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с легочной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12.9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной гипертензией (силденафил 3%, плацебо 2.4%). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8.8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1.7%).

Применение совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции

Безопасность и эффективность комбинированного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения легочной гипертензии, содержащими силденафил, или другими средствами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние силденафила на способность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучалось. Однако в период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение и нарушение зрения.

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид не ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Таким образом, не ожидается СУР450-индуцированного взаимодействия при приеме линезолида. При одновременном применении линезолида и (S)-варфарина, который в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP2C9, фармакокинетические характеристики варфарина не меняются. Такие препараты, как варфарин и фенитоин, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9, можно применять одновременно с линезолидом без коррекции дозы.

Ингибиторы МАО

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов, получающих линезолид, может отмечаться умеренное обратимое усиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилропаноламина. В связи с этим рекомендуется снижать начальные дозы следующих групп препаратов: адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин) и в дальнейшем осуществлять подбор дозы титрованием.

В исследованиях I, II и III фазы не отмечалось развития серотонинового синдрома у пациентов, получавших линезолид совместно с серотонинергическими препаратами. Однако было несколько сообщений о развитии серотонинового синдрома на фоне применения линезолида и антидепрессантов - селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

При одновременном применении с азтреонамом и гентамицином изменения фармакокинетики линезолида не отмечалось.

Рифампицин вызывал снижение C_max и AUC линезолида в среднем на 21% и 32%, соотвественно.

Влияние других лекарственных средств на метаболизм силденафила

Метаболизм силденафила происходит, в основном, в печени под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила.

При одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (таких, как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (при приеме эритромицина по 500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней), в условиях достижения равновесной концентрации эритромицина в крови приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

Циметидин (в дозе 800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP3A4, при совместном применении с силденафилом (в дозе 50 мг) у здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.

Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (по 500 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, на фоне достижения равновесной концентрации ритонавира в крови приводило к увеличению С_max силденафила на 300% (в 4 раза), a AUC силденафила - на 1000% (11-кратно). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл (при применении только силденафила - приблизительно 5 нг/мл).

Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза/сут), являющегося ингибитором CYP3A4, на фоне достижения равновесной концентрации саквинавира в крови приводило к повышению С_max силденафила на 140%, a AUC силденафила - на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира.

Более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.

Ингибиторы CYP2C9 (такие как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторы CYP2D (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, "петлевые" и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана (индуктор изофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг 2 раза/сут) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг 3 раза/сут) отмечалось снижение AUC и С_max силденафила на 62.6% и 52.4% соответственно. Силденафил увеличивал AUC и С_max бозентана на 49/8% и 42% соответственно.

Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими, как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

У здоровых добровольцев мужского пола одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, С_max, Т_max, константу скорости выведения и Т_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкмоль). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.

В доклинических исследованиях было продемонстрировано дополнительное (аддитивное) снижение АД при совместном применении ингибиторов ФДЭ5 и риоцигуата. В ходе клинических испытаний было показано усиление гипотензивного действия ингибиторов ФДЭ5 при назначении их в комбинации с риоцигуатом. Какого-либо положительного клинического эффекта при применении комбинации данных препаратов в исследуемой популяции выявлено не было. Одновременное применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил противопоказано.

У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии. При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систоличсского/диастолического АД в положении лежа на спине, составляло 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической ортостатической гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока).

Признаков значимого взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9, не выявлено.

Силденафил в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы при их постоянной концентрации в крови, такие как саквинавир и ритонавир, одновременно являющиеся субстратами CYP3A4.

Силденафил в дозе 50 мг не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг.

Силденафил в дозе 50 мг не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови в среднем 80 мг/дл.

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (в дозе 100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт.ст. (систолического) и 7 мм рт.ст. (диастолического).

Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными препаратами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

О случаях передозировки линезолида не сообщалось.

Лечение: рекомендуется симптоматическая терапия (в т.ч. необходимо поддерживать скорость клубочковой фильтрации). Нет данных относительно ускорения выведения линезолида при перитонеальном диализе или гемоперфузии.

Симптомы: при однократном приеме препарата в дозе до 800 мг в исследованиях у здоровых добровольцев нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме силденафила в более низких дозах, но их частота и тяжесть возрастали. Применение препарата в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, однако повышалась частота нежелательных явлений (головная боль, "приливы" крови к лицу, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения).

Лечение: проведение симптоматической терапии. Силденафил не выводится при гемодиализе.