Липантил 200 М и Такролимус

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIа, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активности) неэффективны, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение.

Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете).

Для системного применения: предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения: лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

До начала и в период лечения пациент должен соблюдать гипохолестеринемическую диету.

Принимают внутрь 1 раз/сут.

Доза зависит от применяемой лекарственной формы.

Лечение длительное. Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3 месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза, такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Суточную дозу для приема внутрь рекомендуется .разделить, на два приема — утром и вечером. Капсулу следует применять сразу после извлечения из блистерной упаковки. Капсулу необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Обычно капсулы принимаются натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата не ограничен.

Рекомендуемые режимы дозирования

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 010-0.2 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат, внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента, после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с ГКС и короткими курсами монополиклональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.2-0.3 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05
-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса,
что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови детям обычно требуются дозы в пересчете на массу тела в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности дозу препарата необходимо снизить. При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Теваможет назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител. После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0.075. мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь, ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 ч после трансплантаций. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сут в комбинации с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для в/в капельной инфузии составляет 0.03-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч,что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0.3 мг/кг/сут и может назначаться через 8-12 ч после завершения в/в инфузии такролимуса.

После индукции антител рекомендуемая доза препарата Такролимус-Тева составляет 0.10-0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером).

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими, курсами моно- или поликлональных антител.

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0.15 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Рихтер начальная доза составляет 0.20-0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе "Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях".

Лечение отторжения, другие трансплантаты

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований. При трансплантации легких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0.10-0.15 мг/кг/сут внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0.2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника - 0.3 мг/кг/сут внутрь.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

Пожилые

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить. На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероралыюй дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате
(как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

Рекомендаций по поддержанию необходимой концентрации препарата в цельной крови

Выбор дозы должен основываться на. клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивиой терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 иг/мл. При оценке результатов анализа важно учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебались в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций (трансплантация печени, почек и сердца).

Повышенная чувствительность к фенофибрату; тяжелые нарушения функции печени - класс С по шкале Чайлд-Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии); заболевания желчного пузыря в анамнезе; тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК<60 мл/мин); хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией; указания в анамнезе на фотосенсибилизацию или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем; применение при беременности; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы

Для системного и наружного применения: беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона; ламеллярный ихтиоз; кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина"; генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто - тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит, холелитиаз; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция, реакции фотосенсибилизации.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - поражения мышц, в т.ч. диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и мышечная слабость.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение концентрации гомоцистеина в крови; нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при в/в введении. Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ишемическая болезнь сердца, тахикардия, тромбоэмболические ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов; нечасто - нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - выпот в полость перикарда; очень редко - отклонения при эхокардиографии.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто - коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко - тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул; нечасто - кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.

Инфекции и инвазии: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.

Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эшптейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто - психопатия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны органов дыхания: часто - одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитико-уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточные кровотечения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности ЛДГ (ЛДГ) крови, снижение массы тела; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы; очень редко - гипертрофия жировой ткани.

Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Гиполипидемическое средство из группы производных фиброевой кислоты.

Активируя РАПП-альфа (α-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина СIII. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и АII.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять концентрацию липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа. Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится апопротеин В, и увеличению концентрации ЛПВП, к числу которых относятся апопротеины AI и АII.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ИБС.

Фенофибрат уменьшает агрегацию тромбоцитов, снижает повышенный уровень фибриногена в плазме, способен несколько понизить уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом; снижает уровень мочевой кислоты в крови.

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме. Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. Связывание с белками плазмы (альбумином) высокое - более 99%. Выводится главным образом почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью.

Всасывание

Абсорбируется из ЖКТ. TCmax - 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода. Средняя биодоступность - 20-25%. В большинстве случаев после приема препарат внутрь (0.3 мг/кг/сут) после трансплантации печени C_ss достигается в течение 3 дней.

Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более выражено после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами менее выражено.

Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при приеме внутрь после еды (34% калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение AUC (27%) и C_max (50%) и ТC_max (173%) в цельной крови.

У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приема пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2-12%) и C_max (15-38%) и увеличение ТC_max (38-80%) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия.

Распределение и выведение

В организме человека распределение такролимуса после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. Препарат в значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (> 98.8%), главным образом с сывороточным альбумином и альфа1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный V_d на основе концентрации в плазме крови, составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), а в цельной крови - 47.6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2.25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значения этого параметра составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит и гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов.

T_1/2 такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение T_1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T_1/2 составляет в среднем 11.7 ч и 12.4 ч, соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с трансплнтатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии печеночного микросомального цитохрома Р450-3А4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм такролимуса происходит в стенке кишечника. Выявлено несколько метаболитов препарата, среди которых только один обладает существенной иммуносупрессивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролимусу. Другие метаболиты обладают весьма слабой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке в низких концентрациях определяется только один неактивный метаболит.
Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса.

Выведение

После в/в введения и приема внутрь такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения из организма. Основным путем элиминации является желчь.

Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому применение во время беременности возможно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и вероятного риска для плода.

Фенофибрат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

До начала применения фенофибрата следует провести лечение заболеваний, которые могут вызывать вторичную гиперхолестеринемии, в т.ч.: неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

Рекомендуется контролировать активность АЛТ, ACT каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН прием фенофибрата следует прекратить. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить фенофибрат.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. У таких пациентов следует применять фенофибрат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

В случае повышения концентрации креатинина более чем на 50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

В течение первых двенадцати месяцев с момента начала терапии фенофибратом рекомендуется периодический контроль содержания эритроцитов и лейкоцитов.

В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение фенофибрата.

.В раннем послеоперационном периоде необходимо контролировать следующие показатели: АД, ЭКГ; неврологический и офтальмологический статус, содержание глюкозы в крови натощак, электролиты (в частности, калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели свертывающей системы и определение белков плазмы крови. В случае выявления клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос об' изменении режима, приема иммуносупрессивных препаратов.

Следует избегать совместного приема препарата Такролимус-Тева с растительными препаратами, в частности, с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как существует высокий, риск развития перекрестного взаимодействия, что может привести к снижению концентрации такролимуса в крови и снижению эффективности препарата.

Так как концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при развитии диареи, то в этом случае необходимо более тщательное наблюдение за концентрацией такролимуса.

Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса, а также следует соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Имеются единичные сообщения о развитии гипертрофии желудочков и межжелудочковой перегородки, регистрируемые как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти явления, были обратимы и наблюдались, в основном, у детей с концентрацией такролимуса в крови значительно превышающей рекомендованный уровень.

К другим факторам риска относятся следующие: наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе, прием ГКС, артериальная гипертензия, почечная или печеночная недостаточность, инфекционные заболевания, гиперволемия и отеки. Таким образом, в группу риска входят дети и пациенты, длительное время получающие иммуносупрессивную терапию в высоких дозах. За такими пациентами следует тщательно наблюдать; регулярно проводить УЗИ сердца, ЭКГ как до, так и после трансплантации. В случае развития и выявления изменений следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Такролимус-Тева или о переходе на другой иммуносупрессивный препарат.

Такролимус-Тева способен удлинять интервал QT, но обладает слабым потенциалом в развитии двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsade de рointes). При назначении препарата пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT следует соблюдать осторожность.

У пациентов, принимавших таролимус, отмечалось развитие лимфопролиферативных заболеваний, связанное с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Пациентам, принимающим препарат Такролимус-Тева, не следует назначать антилимфоцитарные препараты. У детей младшего возраста (до двух лет), EBV-VCA-отрицательны детей наблюдалось повышение риска развития лимфопролиферативных заболеваний. Следовательно, пациентам данной группы до начала приема препарата Такролимус-Тева следует проводить серодиагностику на EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется выполнять ПЦР диагностику EBV. Положительная полимеразная цепная реакция (ПЦР) может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами из-за высокого риска развития злокачественных новообразований кожи, следует ограничить контакт пациента с источниками УФ излучения и солнечным светом: рекомендуется носить одежду с длинными рукавами, солнцезащитные очки и головные уборы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами риск развития вторичного рака не определен.

У пациентов с недостаточностью лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат следует применять с осторожностью (в лекарственной форме препарата содержится лактоза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, которые усиливаются при совместном приеме с алкоголем.

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови.

Описано несколько тяжелых случаев обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань.

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить.

Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.
Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, ,что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в- плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо, выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.