Липофорд и Рольприна СР

• в сочетании с диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентраций холестерина-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными концентрациями триглицеридов (семейная эндогенная гипертриглицеридемия IV типа по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
• для снижения концентрации общего холестерина и холестерина-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. у пациентов без клинических проявлений ИБС, но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения - пожилой возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, перенесенный инсульт, гипертрофия левого желудочка, протеин-/альбуминурия, ИБС у ближайших родственников), в т.ч. на фоне дислипидемии - вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в процедуре реваскуляризации.

Болезнь Паркинсона:

• монотерапия ранних стадий заболевания у пациентов, нуждающихся в дофаминергической терапии;
• в качестве комбинированной терапии у пациентов, получающих препараты леводопы, в целях повышения эффективности леводопы, включая контроль флуктуаций терапевтического действия леводопы (феномен «включения-выключения») и эффекта «конца дозы» на фоне хронической терапии леводопы, а так же в целях снижения суточной дозы леводопы.

До начала лечения препаратом Липофорд больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать в течение всего периода терапии.

Липофорд принимают внутрь, в любое время дня (но в одно и то же время), независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают с учетом исходных концентраций холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липофорд необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрации липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 недели. Максимальная суточная доза - 80 мг в 1 прием.

У пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС или с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение содержания холестерина-ЛПНП ниже 3 ммоль/л (или менее 115 мг/дл) и общего холестерина ниже 5 ммоль/л (или менее 190 мг/дл).

При первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии (тип IIa и IIb) лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы 10 мг, которую увеличивают после 4 недель терапии в зависимости от реакции больного. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при использовании препарата в суточной дозе 80 мг (однократно).

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста коррекции доз аторвастатина не требуется.

У пациентов с нарушениями функций печени следует соблюдать осторожность в связи с замедлением выведения препарата из организма. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели и при выявлении значительных патологических изменений доза должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.

Внутрь. Препарат Рольприна СР следует принимать один раз в сутки, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Пациентам для достижения требуемой дозы ропинирола рекомендуется принимать минимальное количество таблеток пролонгированного действия, используя максимальные возможные дозировки таблеток препарата Рольприна СР. У некоторых пациентов одновременное применение с жирной пищей может увеличить AUC и/или С_max в 2 раза. Таблетки Рольприна СР следует проглатывать целиком. Не следует разжевывать или делить на части, т. к. оболочка таблетки обеспечивает пролонгированное высвобождение ропинирола.

Рекомендуется индивидуальный подбор дозы препарата с учетом эффективности и переносимости. Если пациент испытывает сонливость на любом этапе подбора дозы, рекомендуется снизить дозу препарата. При развитии других нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата с последующим постепенным увеличением дозы. Необходимость подбора дозы должна рассматриваться при пропуске дозы (одной или более).

Монотерапия

Начальный подбор дозы

Рекомендованная стартовая доза препарата Рольприна СР составляет 2 мг один раз в сутки в течение первой недели, на второй неделе дозу следует увеличить до 4 мг один раз в сутки. Терапевтический эффект может быть достигнут при применении препарата Рольприна СР в дозе 4 мг один раз в сутки.

Схема лечения

Необходимо проводить терапию ропиниролом в минимальной эффективной дозе.

В дальнейшем, при необходимости, дозу увеличивают на 2 мг с интервалами не менее 1 недели до 8 мг в сутки.

Если терапевтический эффект препарата Рольприна СР в дозе 8 мг/сутки недостаточно выражен или является неустойчивым, можно продолжить увеличение суточной дозы препарата на 2-4 мг каждые 2 недели или с более длительными интервалами (до достижения необходимого терапевтического эффекта). Максимальная суточная доза составляет 24 мг в один прием.

Комбинированная терапия

При одновременном применении препарата Рольприна СР в дозах, применяющихся при монотерапии, с леводопой, возможно постепенное снижение дозы леводопы (до 30%) в зависимости от клинического эффекта. У пациентов с прогрессирующей формой болезни Паркинсона, одновременно получающих леводопу, в период подбора дозы ропинирола пролонгированного высвобождения может развиться дискинезия. При возникновении дискинезии дозу леводопы следует снизить.

В случае перехода с терапии другим агонистом дофаминовых рецепторов на препарат Рольприна СР необходимо выполнить рекомендации, касающиеся отмены ранее принимавшегося препарата.

Отмена терапии

Как и в случае с другими агонистами дофаминовых рецепторов, препарат Рольприна СР следует отменять постепенно, снижая суточную дозу в течение не менее 1 недели.

Переход от терапии таблетками ропинирола (с немедленным высвобождением) на терапию таблетками пролонгированного действия Рольприна СР

Пациенты могут быть сразу же переведены с терапии таблетками ропинирола с немедленным высвобождением на терапию таблетками пролонгированного действия Рольприна СР.

Доза препарата Рольприна СР (таблетки пролонгированного действия) должна соответствовать принимаемой суточной дозе ропинирола в таблетках немедленного высвобождения. Рекомендуемые соответствующие дозы препарата Рольприна СР (таблетки пролонгированного действия) в случае перехода с терапии таблетками ропинирола немедленного высвобождения представлены в таблице (см. ниже). При приеме другой дозы таблеток ропинирола немедленного высвобождения, неуказанной в таблице, пациента следует перевести на ближайшую дозу, указанную в таблице:

При необходимости, в дальнейшем доза может быть скорректирована в зависимости от терапевтического ответа (см. подразделы «Начальный подбор дозы» и «Схема лечения»).

Прерывание терапии

При пропуске дозы (одной или более) и дальнейшего возобновления терапии необходимо повторно провести подбор дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клиренс ропинирола после приема внутрь снижается примерно на 15% у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекции дозы у данной категории пациентов не требуется.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше целесообразен более медленный подбор дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) клиренс ропинирола не изменяется. Поэтому коррекции дозы ропинирола не требуется. Рекомендуемая стартовая доза ропинирола у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет 2 мг один раз в сутки. В дальнейшем, дозу увеличивают с учетом переносимости и эффективности препарата. Максимальная суточная доза ропинирола у пациентов, находящихся на программном (хроническом) гемодиализе, составляет 18 мг. Прием дополнительных доз после проведения гемодиализа не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), не получающих лечение программным (хроническим) гемодиализом, применение ропинирола не изучалось.

• активные заболевания печени или повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза) неясного генеза;
• печеночная недостаточность (степень тяжести А и В по шкале Чайлд-Пью);
• женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при алкоголизме, заболеваниях печени в анамнезе, выраженных нарушениях водно-электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, заболеваниях скелетных мышц.

• гиперчувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) у пациентов, не получающих лечение программным (хроническим) гемодиализом;
• нарушение функции печени;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью:

В связи с фармакологическим действием ропинирола его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью.

Ропинирол можно назначать пациентам с психотическими расстройствами в анамнезе, в тех случаях, если ожидаемая польза его применения превышает потенциальный риск.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с классификацей ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, астения, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, депрессия, периферическая невропатия, атаксия, гипестезии, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе; нечасто - анорексия или повышение аппетита, рвота, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, боль в спине, судороги икроножных мышц ног.

Аллергические реакции: часто - кожный зуд, сыпь; нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактический шок, буллезные высыпания, многоформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, повышение активности ACT и АЛТ.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки; нечасто - импотенция, вторичная почечная недостаточность, алопеция, шум в ушах, увеличение массы тела, недомогание, слабость, тромбоцитопения.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения значимости.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с болезнью Паркинсона в клинических исследованиях по изучению применения ропинирола в таблетках пролонгированного действия в дозах до 24 мг/сут

*У пациентов с прогрессирующей формой болезни Паркинсона в период подбора дозы ропинирола может развиться дискинезия. По данным клинических исследований снижение дозы леводопы может привести к уменьшению выраженности дискинезии.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с болезнью Паркинсона в клинических исследованиях (в дозах до 24 мг/сут), и/или при пострегистрационном применении ропинирола немедленного высвобождения

**Лечение ропиниролом вызывало развитие сонливости и нечасто сопровождалось выраженной сонливостью и эпизодами внезапного засыпания.

Нарушение контроля импульсов (расстройства привычек и влечений) патологическое влечение к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, компульсивное переедание, может возникнуть у пациентов, применяющих агонисты дофаминовых рецепторов, в том числе препарат Рольприна СР (см, раздел «Особые указания»).

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.

ТГ и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. ЛПНП образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Снижает образование ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов. Снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А. Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. развитие смерти от инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26%.

Не вызывает канцерогенного и мутагенного действия.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.

Ропинирол является эффективным и высокоселективным неэрголиновым агонистом D₂-, D₃-допаминовых рецепторов, который обладает периферическим и центральным действием.

Препарат не действует на разрушающиеся пресинаптические дофаминергические нейроны черного вещества и действует непосредственно как синтетический нейротрансмиттер. Таким образом, ропинирол уменьшает степень гиподинамии, ригидности и тремора, которые являются симптомами болезни Паркинсона.

Ропинирол компенсирует дефицит дофамина в системах черного вещества и полосатого тела посредством стимулирования дофаминовых рецепторов в полосатом теле.

Ропинирол оказывает действие на уровне гипоталамуса и гипофиза, ингибируя секрецию пролактина.

Ропинирол усиливает эффекты леводопы, включая контроль частоты феномена «включения-выключения» и эффекта «конца дозы», связанные с длительной терапией леводопой.

Влияние ропинирола на реполяризацию миокарда

Влияние ропинирола на продолжительность интервала QT изучали у здоровых добровольцев (мужчин и женщин), получавших ропинирол в таблетках немедленного высвобождения в дозах 0,5, 1,2 и 4 мг один раз в сутки. Максимальное удлинение интервала QT при приеме ропинирола в дозе 1 мг составило 3,46 мс по сравнению с плацебо. Верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для максимального среднего эффекта составила менее 7,5 мс. Влияние ропинирола на продолжительность интервала QT при его приеме в более высоких дозах не изучалось. Отсутствует риск удлинения интервала QT на ЭКГ при применении ропинирола в дозах до 4 мг/сут. Полностью исключить риск удлинения интервала QT на ЭКГ при применении ропинирола невозможно, так как нет анализа данных по его применению в дозах до 24 мг/сут.

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая. Время достижения C_max - 1-2 ч. Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение уровня холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее (приблизительно на 30%). Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата. Биодоступность - 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Средний V_d - 381 л, связывание с белками плазмы - более 98%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию.

T_1/2 - 14 ч. Выводится через кишечник с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_max у женщин выше на 20%, AUC - ниже на 10%; C_max у больных алкогольным циррозом печени в 16 раз, AUC - в 11 раз выше нормы.

Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы. Почечная недостаточность не влияет на концентрацию препарата в плазме.

Всасывание

Биодоступность ропинирола после приема внутрь составляет примерно 50% (36-57%). После приема внутрь ропинирола в таблетках пролонгированного действия его концентрация в плазме крови повышается медленно, среднее время достижения максимальной концентрации (ТС_max) в плазме крови составляет 6-10 часов. В равновесном состоянии у пациентов с болезнью Паркинсона после приема внутрь 12 мг ропинирола один раз в сутки одновременно с жирной пищей, в сравнении с применением натощак наблюдалось повышение системной экспозиции ропинирола. При этом отмечалось увеличение площади под кривой AUC (90% доверительного интервала (1,12; 1,28)) и С_max(90% доверительного интервала (1,34; 1,56)) в плазме крови, в среднем, на 20% и 44%, соответственно, а ТС_max удлинялось на 3 ч.

Системная экспозиция ропинирола при приеме таблеток пролонгированного действия соответствует системной экспозиции при приеме таблеток немедленного высвобождения в одинаковой суточной дозе. Фармакокинетика ропинирола в дозе до 24 мг/сут линейна (таблетки ропинирола немедленного высвобождения 8 мг 3 раза в сутки).

Распределение

Связь с белками плазмы крови низкая и составляет 10-40%. Благодаря высокой липофильности ропинирол характеризуется большим объемом распределения (около 7 л/кг).

Метаболизм

Ропинирол активно метаболизируется в печени преимущественно изоферментом CYP1A2. Основной метаболит (N-депропил метаболит) является неактивным и в дальнейшем конвертируется до карбамилглюкуронида, карбоновой кислоты и N-депропил гидроксиметаболитов. Метаболиты преимущественно выводятся почками.

Выведение

Т_1/2 ропинирола из системного кровотока, в среднем, составляет около 6 ч. Увеличение продолжительности системного действия ропинирола С_max и AUC приблизительно пропорционально увеличению дозы. Нет отличий в вызедении ропинирола после однократного приема дозы внутрь или при его регулярном применении. Отмечена высокая межиндивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики. При применении ропинирола в таблетках пролонгированного действия в равновесном состоянии межиндивидуальная вариабельность С_max составила 30-55%, AUC - 40-70%.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетические показатели не изменяются у пациентов с болезнью Паркинсона с нарушением функции почек легкой и средней степени.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном (хроническом) гемодиализе, клиренс ропинирола при приеме внутрь снижается примерно на 30%. Клиренс метаболитов ропинирола также снижается примерно на 60-80%. Поэтому максимальная суточная доза в этих случаях составляет 18 мг.

Пациенты пожилого возраста

Клиренс ропинирола после приема внутрь снижается примерно на 15% у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекции дозы у данной категории пациентов не требуется.

Применение препарата Липофорд у женщин репродуктивного возраста, возможно только в случае использования надежных методов контрацепции. Пациентка должна быть информирована о возможном риске лечения для плода.

Препарат Липофорд противопоказан к применению при беременности. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата при беременности. При применении матерями в I триместре ловастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахео-эзофагеальным свищом, атрезией ануса. В случае возникновения беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Недостаточно данных по применению ропинирола у беременных женщин. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск применения у беременных женщин неизвестен, поэтому применение препарата Рольприна СР при беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Не следует принимать в период грудного вскармливания, т. к. может ингибировать лактацию.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз аторвастатина не требуется.

Перед началом терапии препаратом Липофорд необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей функции печени, которые следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема препарата Липофорд и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев.

Повышение активности печеночных трансаминаз может наблюдаться в основном в первые три месяца применения препарата. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня активности печеночных трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. Рекомендуется отменить препарат или снизить дозу при повышении показателей ACT и АЛТ более чем в 3 раза.

Лечение препаратом Липофорд может вызвать миопатию (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Липофорд может вызвать повышение показателей сывороточной КФК, что следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике загрудинной боли. Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Следует временно прекратить применение аторвастатина при развитии клинической симптоматики, предполагающей наличие острой миопатии, или при наличии факторов, предрасполагающих к развитию острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (тяжелые инфекции, снижение АД, обширные оперативные вмешательства, травма, метаболические, эндокринные или выраженные электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Риск миопатии повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов.

Имеются сообщения о развитии атонического фасциита на фоне применения аторвастатина, однако связь с приемом препарата возможна, но до настоящего времени не доказана, этиология не известна.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Липофорд на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.

Учитывая риск развития артериальной гипотензии, у пациентов с тяжелой сердечнососудистой недостаточностью (в частности, с ишемической болезнью сердца) рекомендуется контролировать АД, особенно в начале лечения. Одновременное применение с гипотензивными и антиаритмическими препаратами не изучаюсь. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с указанными препаратами, т. к. риск развития артериальной гипотензии, брадикардии или других аритмий неизвестен.

Пациентам с психотическими расстройствами или наличием их в анамнезе следует назначать агонисты дофаминовых рецепторов только в случаях, если ожидаемая польза применения превышает потенциальный риск.

Следует предупредить пациентов о возможном развитии сонливости или эпизодов внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. Эпизоды внезапного засыпания в течение дня, в некоторых случаях без предвестников, отмечались нечасто. В случае возникновения таких реакций следует рассмотреть возможность отмены терапии.

Нарушение контроля импульсов (расстройства привычек и влечений)

Необходимо регулярно контролировать возможность развития нарушений контроля импульсов. Пациентов и их опекунов следует информировать о том, что при применении агонистов дофаминовых рецепторов, в т. ч. ропинирола, возможны поведенческие проявления расстройства импульсивного контроля, например, патологическое влечение к азартным играм, увеличение либидо, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, компульсивное переедание. Нарушения контроля импульсов, как правило, обратимы после снижения дозы или отмены препарата. При появлении таких симптомов целесообразно снизить дозу ропинирола или постепенно прекратить его применение.

Препарат Рольприна СР выпускается в виде таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, со свойством высвобождения действующего вещества в течение 24 часов. В случае быстрого прохождения препарата через ЖКТ существует риск неполного высвобождения лекарственного вещества и перехода его остатка в стул.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат Рольприна СР содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими техническими устройствами

Пациенты должны быть предупреждены о возможных нежелательных реакциях во время терапии ропиниролом. Пациенты должны быть проинформированы о том, что имеются очень редкие случаи развития эпизодов внезапного засыпания без каких-либо предвестников и случаи головокружения (вплоть до вертиго).

Если у пациента развилась сонливость днем и/или возникли эпизоды внезапного засыпания в течение дня, требующие активного вмешательства, пациента необходимо предупредить о том, что он не должен управлять автомобилем, и ему следует избегать других видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакции.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных, противогрибковых средств (относящихся к азолам), никотиновой кислоты и никотинамида, препаратов, ингибирующих метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, концентрация аторвастатина в плазме крови (и риск возникновения миопатии) повышается. Назначая эти препараты следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения, регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата, периодически проводить определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Терапию препаратом Липофорд следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов изофермента CYP3А4.

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) отмечается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Антациды снижают концентрацию на 35% (влияние на содержание холестерина-ЛПНП не меняется).

При одновременном применении аторвастатина (по 10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (по 500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме не изменяется.

Клинически значимого взаимодействия не отмечается при одновременном применении с варфарином, циметидином, феназоном.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме (при одновременном применении с эритромицином C_max аторвастатина увеличивается на 40%).

При применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивается примерно на 20%.

Увеличивает концентрацию (при назначении с аторвастатином в дозе 80 мг/сут) пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон на 30% и этинилэстрадиол на 20%.

Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25% при его одновременном применении с колестиполом.

При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина не изменялась.

Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Не отмечено фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом и леводопой или домперидоном, которое потребовало бы изменения доз этих препаратов. Нейролептики и другие антагонисты дофаминовых рецепторов центрального действия, такие как сульпирид или метоклопрамид, могут уменьшить эффективность ропинирола, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов.

У пациентов, получавших высокие дозы эстрогенов, отмечено повышение концентрации ропинирола в плазме крови. У женщин, уже получающих заместительную гормонотерапию (ЗГТ) до начала лечения ропиниролом, коррекции дозы ропинирола не требуется. Однако, в случае назначения ЗГТ или ее отмены на фоне лечения ропиниролом, может потребоваться коррекция дозы препарата Рольприна СР.

Ропинирол, в основном, метаболизируется под действием изофермента CYP1A2. При одновременном применении ропинирола (в дозе 2 мг три раза в сутки) с ципрофлоксацином увеличивались показатели С_max и AUC ропинирола на 60% и 84%, соответственно, что может привести к развитию нежелательных явлений. В связи с этим, у пациентов, получающих ропинирол, его доза должна быть скорректирована при назначении или отмене препаратов, ингибирующих изофермент CYP1A2, таких как: ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин.

Фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом (в дозе 2 мг три раза в сутки) и теофиллином, являющимся субстратом изофермента CYP1A2, у пациентов с болезнью Паркинсона не отмечено.

Никотин повышает активность изофермента CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время лечения ропиниролом, может потребоваться коррекция его дозы.

Лечение: специфического антидота нет, проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы: в основном симптомы передозировки связаны с дофаминергической активностью (тошнота, рвота, головокружение, сонливость).

Лечение: антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как типичные нейролептики и метоклопрамид.