Липримар и Метипред

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП, апо-B и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточный;
• для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

• системные заболевания соединительной ткани (СКВ, склеродермия, узелковый периартериит, дерматомиозит, ревматоидный артрит);
• острые и хронические воспалительные заболевания суставов - подагрический и псориатический артрит, остеоартрит (в т.ч. посттравматический), полиартрит (в т.ч. старческий), плечелопаточный периартрит, анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), ювенильный артрит, синдром Стилла у взрослых, бурсит, неспецифический тендосиновит, синовит и эпикондилит;
• острый ревматизм, ревматический кардит, малая хорея;
• бронхиальная астма, астматический статус;
• острые и хронические аллергические заболевания (в т.ч. аллергические реакции на лекарственные средства и пищевые продукты, сывороточная болезнь, крапивница, аллергический ринит, отек Квинке, лекарственная экзантема, поллиноз);
• заболевания кожи - пузырчатка, псориаз, экзема, атопический дерматит (распространенный нейродермит), контрактный дерматит (с поражением большой поверхности кожи), токсидермия, себорейный дерматит, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), буллезный герпетиформный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона;
• отек мозга (в т.ч. на фоне опухоли мозга или связанный с хирургическим вмешательством, лучевой терапией) после предварительного парентерального применения ГКС;
• аллергические заболевания глаз - аллергические формы конъюнктивита;
• воспалительные заболевания глаз - симпатическая офтальмия, тяжелые вялотекущие передние и задние увеиты, неврит зрительного нерва;
• первичная или вторичная надпочечниковая недостаточность (в т.ч. состояние после удаления надпочечников);
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• заболевания почек аутоиммунного генеза (в т.ч. острый гломерулонефрит);
• нефротический синдром;
• подострый тиреоидит;
• заболевания крови и системы кроветворения - агранулоцитоз, панмиелопатия, аутоиммунная гемолитическая анемия, лимфо- и миелоидный лейкозы, лимфогрануломатоз, тромбоцитопеническая пурпура, вторичная тромбоцитопения у взрослых, эритробластопения (эритроцитарная анемия), врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия;
• интерстициальные заболевания легких - острый альвеолит, фиброз легких, саркоидоз II-III стадии;
• туберкулезный менингит, туберкулез легких, аспирационная пневмония (в сочетании со специфической химиотерапией);
• бериллиоз, синдром Леффлера (не поддающийся другой терапии);
• рак легкого (в комбинации с цитостатиками);
• рассеянный склероз, в т.ч. в стадии обострения;
• язвенный колит, болезнь Крона, локальный энтерит;
• гепатит;
• гипогликемические состояния;
• профилактика реакции отторжения трансплантата при пересадке органов;
• гиперкальциемия на фоне онкологических заболеваний, тошнота и рвота при проведении цитостатической терапии;
• миеломная болезнь.

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Липримар следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут и титруется с учетом концентрации Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию. Максимальная доза - 80 мг/сут.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липримар необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме и соответствующим образом корректировать дозу.

При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Липримар составляет 10 мг 1 раз/сут. Терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии препарат назначают в большинстве случаев в дозе 80 мг 1 раз/сут (снижение концентрации Хс-ЛПНП на 18-45%).

При гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 10 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг/сут. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной – 80 мг/сут, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг/сут.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: в исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг/сут. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений Хс-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 80 мг/сут в зависимости от клинического эффекта и переносимости. Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

При недостаточности функции печени дозу препарата Липримар необходимо снижать при регулярном контроле активности печеночных трансаминаз: ACT и АЛТ.

Нарушение функции почек не оказывает влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пациентов пожилого возраста различий в терапевтической эффективности и безопасности по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата Липримар не должна превышать 10 мг/сут.

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению системной концентрации аторвастатина в плазме крови, также были отмечены с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (лопинавиром/ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампренавиром, фосампренавиром/ритонавиром и нельфонавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицин, итраконазол и летермовир. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с аторвастатином. Рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Доза препарата и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания.

Детям следует вводить более низкие дозы (но не менее 0.5 мг/кг/сут), однако при выборе дозы в первую очередь учитывают тяжесть состояния и реакцию больного на терапию, а не возраст и массу тела.

Препарат вводится в виде медленных в/в струйных инъекций или в/в инфузий, а также в/м инъекций.

Приготовление раствора. Раствор для инъекций готовится путем добавления растворителя во флакон с лиофилизатом непосредственно перед использованием. Приготовленный раствор содержит 62.5 мг/мл метилпреднизолона.

В качестве дополнительной терапии при угрожающих жизни состояниях вводят 30 мг/кг массы тела в/в в течение не менее 30 мин. Введение этой дозы можно повторять каждые 4-6 ч в течение не более 48 ч.

Пульс-терапия при лечении заболеваний, при которых эффективна ГКС-терапия, при обострениях заболеваниях и/или при неэффективности стандартной терапии.

Указанные выше дозы следует вводить в течение не менее 30 мин. Введение можно повторить, если в течение недели после проведения лечения не было достигнуто улучшения, или если этого требует состояние пациента.

Для улучшения качества жизни при онкологических заболеваниях в терминальной стадии вводят 125 мг/сут в/в ежедневно в течение до 8 недель.

Профилактика тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний. При химиотерапии, характеризующейся незначительным или средневыраженным рвотным действием, вводят 250 мг в/в в течение не менее 5 мин за 1 ч до введения химиотерапевтического препарата, в начале химиотерапии, а также после ее окончания. При химиотерапии, характеризующейся выраженным рвотным действием, вводят 250 мг в/в в течение не менее 5 мин в сочетании с соответствующими дозами метоклопрамида или бутирофенона за 1 ч до введения химиотерапевтического препарата, затем по 250 мг в/в в начале химиотерапии и после ее окончания.

При других показаниях начальная доза составляет 10-500 мг в/в в зависимости от характера заболевания. Для краткого курса при тяжелых острых состояниях могут потребоваться более высокие дозы. Начальную дозу, не превышающую 250 мг, следует вводить в/в в течение не менее 5 мин, дозы свыше 250 мг вводят в течение не менее 30 мин. Последующие дозы вводят в/в или в/м, при этом длительность интервалов между введениями зависит от реакции больного на терапию и от его клинического состояния.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• активное заболевание печени или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет);
• одновременное применение с фузидовой кислотой;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

C осторожностью

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.

У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с другими лекарственными средствами)).

• введение препарата интратекально;
• системный микоз;
• одновременное применение живых и ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами препарата;
• период грудного вскармливания.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к метилпреднизолону или компонентам препарата.

У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и при тщательном наблюдении врача.

С осторожностью следует назначать препарат при следующих заболеваниях и состояниях:

• заболевания ЖКТ - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;
• паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз, системный микоз; активный и латентный туберкулез (применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии);
• пре- и поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ,
• иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда - у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, - разрыв сердечной мышцы), тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия;
• эндокринные заболевания - сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Kyшинга, ожирение (III-IV степени);
• тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз;
• гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению;
• системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома;
• беременность;
• вторичная надпочечниковая недостаточность;
• судорожный синдром.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга; у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда (возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, - разрыв сердечной мышцы).

Применение препарата при хронической сердечной недостаточности возможно только по абсолютным показаниям..

Липримар обычно хорошо переносится. Побочные реакци, как правило, легкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно – невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак >5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения психики: нечасто - кошмарные сновидения, бессонница; неизвестно - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - периферическая невропатия; неизвестно - потеря или снижение памяти.

Со стороны органа зрения: нечасто - возникновение "пелены" перед глазами; редко - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле, носовое кровотечение; неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - вторичная почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов печеночных тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной КФК; нечасто - лейкоцитурия; неизвестно - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (Hb_A1).

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Липримар по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет, которые лечились аторвастатином, имели профиль побочных эффектов, который соответствовал обычно пациенту, получавшему плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами, которые наблюдались независимо от оценки причинно-следственных связей в обеих группах, были инфекции. В ходе 3-летнего исследования для оценки общего созревания и развития, стадии по Таннеру, а также измерения роста и веса, не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости у детей и подростков в основном соответствовал известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.

База данных по клинической безопасности также включает в себя данные, полученные от 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин. Из них: 7 пациентов были младше 6 лет, 121 пациент - в возрасте от 6 до 9 лет, и 392 пациента - в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота, тип и степень тяжести побочных эффектов у детей схожи с аналогичными показателями у взрослых.

При применении отдельных статинов наблюдались следующие нежелательные побочные эффекты:

• нарушение половой функции;
• депрессия;
• в исключительных случаях, особенно при длительной терапии, интерстициальная болезнь легких (см. раздел "Особые указания");
• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак >5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные уровни содержания ТГ, имеющаяся артериальная гипертензия).

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения препарата Метипред. Риск развития побочных эффектов увеличивается при приеме более 6 мг/сут.

При применении препарата Метипред могут отмечаться:

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет, манифестация латентного сахарного диабета, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей, подавление синтеза собственного АКТГ и кортизола (при длительном приеме), недостаточность функции гипофиза, синдром "отмены".

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения, перфорация стенки желудка и кишечника, нарушение пищеварения, метеоризм, перитонит, боль в животе, диарея.

Со стороны сердца и сосудов: аритмии, у предрасположенных пациентов развитие или усиление выраженности сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение АД, снижение АД, гиперкоагуляция, тромбозы; атеросклероз, васкулит. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: повышенное внутричерепное давление (сопровождающееся папиллоэдемой - отек диска зрительного нерва), судороги, амнезия, когнитивные нарушения, головная боль, головокружение.

Нарушения психики: подавленное настроение, эйфория, перемены настроения, психологическая зависимость, суицидальные мысли, психотические расстройства (включая мании, бредовые идеи, галлюцинации, шизофрению или ее обострение), спутанность сознания, нервозность или беспокойство, изменения личности, патологическое поведение, бессонница, делирий, дезориентация, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя. У детей наиболее часто встречаются перемена настроения, расстройства поведения, бессонница, раздражительность.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциурия, гипокальцемия, увеличение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость, гипокалиемический алкалоз, дислипидемия, метаболический ацидоз, повышение концентрации мочевины в крови, липоматоз, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах у пациентов с сахарным диабетом.

Нарушения обусловленные минералокортикоидной активностью: задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: вероятность образования мочевых камней и незначительное увеличение количества лейкоцитов и эритроцитов в моче без явного повреждения почек.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), некроз костей, разрыв сухожилий мышц, компрессионный перелом позвоночника, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия), болезнь Шарко, артралгия, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов, пурпура, атрофические изменения кожи, стероидный панникулит, гематома, гипертрихоз у женщин, покраснение, уртикария.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, анафилактический шок, местные аллергические реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: увеличение общего количества лейкоцитов, снижение общего количества эозинофильных лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов, уменьшение массы лимфоидной ткани.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности к препарату.

Со стороны половых органов и молочной железы: нерегулярные менструации.

Системные нарушения: недостаточность функции надпочечников при длительном лечении.

Прочие: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), "приливы" крови к голове, повышение или снижение аппетита, икота.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): кортикостероид- индуцированный синдром лизиса опухоли.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение концентрации калия в крови, повышение концентрации АЛТ, ACT и ЩФ в крови; нарушение усвоения углеводов; повышение содержания кальция в моче; подавление реакций кожных проб.

Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-B), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию Хс и Хс-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. Снижает концентрацию Хс-ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах 10-80 мг снижает концентрацию Хс на 30-46%, Хс-ЛПНП - на 41-61%, апо-B - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-B и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией снижает содержание холестерина липопротеинов промежуточной плотности (Хс-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем составляет 5.1-8.7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск ишемических осложнений и показателя смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различной исходной концентрацией Хс-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Режим дозирования").

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ИБС с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36%, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29%, фатальный и нефатальный инсульт на 26% (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37%, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42%, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48% вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации Хс-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0.4% за 1.8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22%, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22%, фатального и нефатального инсульта на 25% (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

ГКС. При системном применении оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

При наружном и местном применении терапевтическая активность метилпреднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.

По противовоспалительной активности превышает гидрокортизон в 5 раз, практически не обладает минералокортикоидной активностью.

Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Тормозит высвобождение интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов.

Метилпреднизолон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ (и вторично - синтез эндогенных ГКС) и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки, и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков (в т.ч. липокортина), опосредующих клеточные эффекты. Липокортин ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению высвобождения арахидоновой кислоты, ингибированию синтеза простагландинов, эндоперекисей, лейкотриенов, являющихся факторами воспаления и аллергических реакций. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина.

Метилпреднизолон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм белков, жиров и углеводов.

Уменьшает содержание белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

Стимулирует синтез высших жирных кислот и ТГ, перераспределяет жировую ткань (происходит накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Повышает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к усилению поступления глюкозы из печени в кровь; стимулирует глюконеогенез.

Задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение калия, уменьшает абсорбцию кальция из ЖКТ, способствует вымыванию кальция из костей, повышает выведение кальция почками.

В высоких дозах метилпреднизолон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения продукции антител, изменения иммунного ответа организма.

При ХОБЛ действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность β-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2), интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет активность фибробластов и образование коллагена, снижает возможность образования рубцовой ткани.

Стимулирует избыточную продукцию соляной кислоты и пепсина в желудке, что повышает риск развития пептической язвы.

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения C_max составляет 1-2 ч. У женщин C_max аторвастатина на 20% выше, а AUC - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы, снижение Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови - не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% от принятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 65 лет выше (C_max примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети. В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз/сут соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и o-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от аналогичных показателей у мужчин (примерно на 20% выше для C_max и на 10% ниже для AUC). Однако каких-либо клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдалось.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его действие на показатели липидного обмена. В связи с этим изменения дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина значительно повышается (C_max примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Полиморфизм SLCQ1B1

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2.4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (c.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь быстро всасывается, абсорбция составляет более 70%. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Время достижения C_max в плазме крови после приема внутрь составляет 1.5 ч.

Связывание с белками плазмы (только с альбумином) - 62% независимо от введенной дозы.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени. Метаболиты (11-кето- и 20-оксисоединения) не обладают глюкокортикоидной активностью и выводятся преимущественно почками. В течение 24 ч около 85% введенной дозы обнаруживается в моче, и около 10% - в кале. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.

Выведение

T_1/2 из плазмы крови при пероральном приеме составляет примерно 3.3 ч. За счет внутриклеточной активности выявляется выраженное различие между T_1/2 метилпреднизолона из плазмы крови и T_1/2 из организма в целом (примерно 12-36 ч). Фармакотерапевтическое действие сохраняется даже тогда, когда концентрация препарата в крови уже не определяется.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться соответствующими методами контрацепции (см. раздел "Противопоказания").

Беременность

Препарат Липримар противопоказан при беременности (см. раздел "Противопоказания"). Безопасность применения при беременности не была подтверждена. Среди беременных женщин контролируемые клинические исследования с аторвастатином не проводились. Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

При приеме аторвастатина беременной женщиной возможно снижение у плода уровней мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности оказывает лишь незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

В связи с этим, препарат Липримар не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо отменить прием препарата Липримар на время беременности или до установления отсутствия беременности (см. раздел "Противопоказания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко у человека. В исследованиях на крысах концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. По причине развития риска серьезных побочных эффектов, женщины, принимающие Липримар , не должны кормить своих детей грудью (см. раздел "Противопоказания"). Применение препарата Липримар противопоказано в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у самцов либо самок.

В ряде исследований на животных при введении метилпреднизолона в высоких дозах были выявлены уродства у плода. Соответствующих исследований влияния на репродуктивную функцию человека не проводилось. Т.к. нельзя исключить возможный вред применения метилпреднизолона, прием препарата при беременности и у женщин, планирующих беременность, показан только в том случае, если ожидаемый лечебный эффект у матери превышает риск отрицательного влияния на плод. Метилпреднизолон следует назначать во время беременности только по абсолютным показаниям. Метилпреднизолон проникает через плацентарный барьер. Было выявлено увеличение числа новорожденных с задержкой внутриутробного развития, рожденных от матерей, получавших метилпреднизолон, также отмечались случаи катаракты у новорожденных. Влияние метилпреднизолона на течение и исход родов неизвестно. Новорожденные, родившиеся от матерей, получавших метилпреднизолон во время беременности, должны тщательно обследоваться с целью выявления возможных симптомов недостаточности функции надпочечников.

Поскольку метилпреднизолон проникает в грудное молоко, в случае необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в возрасте до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и при тщательном наблюдении врача.

У детей во время длительного лечения Метипредом необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 70 лет.

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении препарата Липримар отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) активности печеночных трансаминаз АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших препарат Липримар . Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3%, соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Липримар , временной или полной отмене препарата активность печеночных трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Липримар в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Липримар или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности печеночных трансаминаз, АЛТ и АСТ следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Липримар (см. раздел "Побочное действие").

Липримар следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность печеночных трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Липримар (см. раздел "Противопоказания").

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших Липримар , отмечалась миалгия (см. раздел "Побочное действие"). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Терапию препаратом Липримар следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакокинетика"). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 – основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя Липримар в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС, ингибиторами неструктурного белка вирусного гепатита C (NS5A/NS5B), летермовиром или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (>1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел "Режим дозирования"). Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Зарегистрированы очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами (см. раздел "Побочное действие"). ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами, наличием антител к HMG СоА редуктазе и улучшением при применении иммунодепрессантов.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
• уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействие с другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении препарата Липримар , как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Липримар следует временно прекратить или полностью отменить.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Геморрагический инсульт

После специального анализа клинического исследования с участием 4731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204) (см. раздел "Фармакологическое действие").

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в т.ч. аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (Hb_A1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии препарата Липримар на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Поскольку осложнения терапии препаратом Метипред зависят от величины дозы и длительности лечения, то в каждом конкретном случае на основании анализа соотношения риск/польза принимают решение о необходимости такого лечения, а также определяют длительность лечения и частоту приема.

С целью лучшего контроля состояния пациента следует применять наименьшую дозу препарата Метипред. При достижении эффекта по возможности следует постепенно уменьшить дозу до поддерживающей или прекратить лечение.

Ввиду опасности развития аритмии, применение препарата Метипред в высоких дозах следует проводить в условиях стационара, оснащенного необходимым оборудованием (электрокардиографом, дефибриллятором).

При наступлении длительной спонтанной ремиссии лечение следует прекратить.

При длительном лечении пациенту следует проходить регулярное обследование (рентгенография органов грудной клетки, концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после еды, общий анализ мочи, АД, контроль массы тела, желательно проведение рентгенологического или эндоскопического обследования при наличии в анамнезе язвенных заболеваний ЖКТ).

Следует тщательно контролировать рост и развитие детей, находящихся на длительной терапии препаратом Метипред. Задержка роста может наблюдаться у детей, получающих длительную ежедневную, разделенную на несколько доз, терапию. Ежедневное применение метилпреднизолона в течение длительного времени у детей возможно только по абсолютным показаниям. Применение препарата через день может уменьшить риск развития данного побочного эффекта или позволит избежать его вовсе.

Дети, получающие длительную терапию препаратом Метипред, находятся в группе повышенного риска развития внутричерепной гипертензии.

Препарат Метипред также следует назначать с большой осторожностью больным с подтвержденными или подозреваемыми паразитарными инфекциями, такими как, стронгилоидоз. Вызванная метилпреднизолоном иммуносупрессия у таких больных приводит к стронгилоидной гиперинфекции и диссеминации процесса с распространенной миграцией личинок, часто с развитием тяжелых форм энтероколита и грамотрицательной септицемии с возможным летальным исходом.

Больные, получающие препараты, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые лица. Например, ветряная оспа и корь могут иметь более тяжелое течение, вплоть до летального исхода у неиммунизированных детей или у взрослых, получающих препарат Метипред.

Больным, которые могут подвергнуться воздействию стресса на фоне терапии препаратом Метипред, показано увеличение дозы препарата до, во время и после стрессовой ситуации.

На фоне терапии препаратом Метипред может увеличиваться восприимчивость к инфекциям, некоторые инфекции могут протекать в стертой форме, кроме того, могут развиваться новые инфекции. Кроме того, снижается способность организма к локализации инфекционного процесса. Развитие инфекций, вызываемых различными патогенными организмами, такими как вирусы, бактерии, грибы, простейшие или гельминты, которые локализуются в различных системах организма человека, может быть связано с применением препарата Метипред, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими иммунодепрессантами, воздействующими на клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет или на функцию нейтрофилов. Эти инфекции могут протекать нетяжело, однако, в ряде случаев возможно тяжелое течение и даже летальный исход. Причем чем более высокие дозы препарата применяются, тем выше вероятность развития инфекционных осложнений.

Больным, получающим лечение препаратом Метипред в дозах, оказывающих иммуносупрессивное действие, противопоказано введение живых или живых ослабленных вакцин, но можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на введение таких вакцин может быть снижена или даже отсутствовать. Больным, получающим лечение препаратом Метипред в дозах, не оказывающих иммуносупессивного действия, по соответствующим показаниям может проводиться иммунизация.

Применение препарата Метипред при активном туберкулезе следует ограничить случаями молниеносного и диссеминированного туберкулеза, когда препарат Метипред применяют для лечения заболевания в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией.

Если препарат Метипред назначают больным с латентным туберкулезом или с положительными туберкулиновыми пробами, то лечение следует проводить под строгим врачебным контролем, поскольку возможна реактивация заболевания. Во время длительной терапии препаратом такие больные должны получать соответствующее профилактическое лечение.

Сообщается, что у больных, получавших терапию препаратом Метипред, отмечалась саркома Капоши. При отмене препарата может наступить клиническая ремиссия.

При применении препарата Метипред в терапевтических дозах в течение длительного периода может развиться супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (вторичная недостаточность коры надпочечников). Степень и длительность недостаточности коры надпочечников индивидуальны у каждого пациента и зависят от дозы, частоты применения, времени приема и длительности терапии.

Выраженность данного эффекта можно уменьшить с помощью применения препарата через день или постепенным снижением дозы. Этот тип относительной недостаточности коры надпочечников может продолжаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения, поэтому при любых стрессовых ситуациях в этот период следует вновь назначить препарат Метипред. Поскольку может нарушаться секреция минералокортикостероидов, необходимо сопутствующее назначение электролитов и/или минералокортикостероидов.

Развитие острой надпочечниковой недостаточности, приводящей к летальному исходу, возможно при резкой отмене препарата Метипред. Синдром "отмены", по-видимому, не относящийся к надпочечниковой недостаточности, также может возникать вследствие резкой отмены препарата Метипред. Данный синдром включает такие симптомы, как анорексия, тошнота, рвота, летаргия, головная боль, лихорадка, боль в суставах, шелушение кожи, миалгия, снижение массы тела и снижение АД. Предполагается, что данные эффекты возникают в связи с резким колебанием концентрации метилпреднизолона в плазме крови, а не по причине снижения концентрации метилпреднизолона в плазме крови.

У пациентов с гипотиреозом или циррозом печени отмечается усиление эффекта препарата Метипред.

Применение препарата Метипред может приводить к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови, ухудшению течения имеющегося сахарного диабета. Пациенты, получающие длительную терапию препаратом Метипред, могут быть предрасположенными к развитию сахарного диабета.

На фоне терапии препаратом Метипред возможно развитие различных психических расстройств: от эйфории, бессонницы, неустойчивости настроения, изменений личности и тяжелой депрессии до острых психических проявлений. Кроме того, могут усиливаться уже имеющиеся эмоциональная нестабильность или склонности к психотическим реакциям.

Потенциально тяжелые психические расстройства могут возникать при применении препарата Метипред. Симптомы обычно проявляются в течение нескольких дней или недель после начала терапии. Большинство реакций исчезает либо после снижения дозы, либо после отмены препарата. Несмотря на это может потребоваться специфическое лечение.

Пациентов и/или их родственников следует предупредить, что в случае появления изменений в психологическом статусе пациента (особенно при развитии депрессивного состояния и суицидальных попыток) необходимо обратиться за медицинской помощью. Также следует предупредить пациентов или их родственников о возможности развития психических нарушений во время или сразу после снижения дозы препарата или полной его отмены.

Длительное применение препарата Метипред может привести к возникновению задней субкапсулярной катаракты и ядерной катаракты (особенно у детей), экзофтальма или глаукомы с возможным поражением зрительного нерва и провоцировать присоединение вторичной глазной грибковой или вирусной инфекции. При применении препарата Метипред отмечается повышение АД, задержка жидкости и солей в организме, потеря калия, гипокалиемический алкалоз. Данные эффекты в меньшей степени проявляются при применении синтетических производных, за исключением случаев применения их в больших дозах. Возможно, может потребоваться ограничение потребности соли и продуктов, содержащих натрий.

Терапия препаратом Метипред может маскировать симптомы пептической язвы и в этом случае перфорация или кровотечение могут развиться без значительного болевого синдрома.

Такие побочные реакции препарата Метипред со стороны сердечно-сосудистой системы, как дислипидемия, повышение АД, могут провоцировать у предрасположенных пациентов новые реакции в случае применения высоких доз препарата Метипред и длительного лечения. В связи с этим препарат Метипред следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Необходим регулярный контроль функции сердца. Применение низких доз препарата Метипред через день может снизить выраженность данных побочных эффектов.

Пациентам, принимающим препарат Метипред, следует с осторожностью назначать анальгетики на основе ацетилсалициловой кислоты и НПВП.

Возможны аллергические реакции. В силу того, что у пациентов, получавших ГКС, редко отмечались такие явления, как раздражения кожи и анафилактические или псевдоанафилактические реакции, перед назначением ГКС следует принять необходимые меры, особенно если в анамнезе пациента имеется история аллергических реакций на лекарственные препараты. В силу существующего риска перфорации роговицы, назначать ГКС при терапии инфекции глаз, вызванной вирусом простого герпеса (офтальмогерпеса) следует с осторожностью.

Высокие дозы ГКС могут вызвать острый панкреатит.

Терапия высокими дозами ГКС может стать причиной острой миопатии; при этом заболеванию более всего подвержены пациенты с нарушениями нейромышечной передачи (например, миастения gravis), а также пациенты, получающие сопутствующую терапию холинолитиками, например, блокаторами нервно-мышечной передачи. Миопатия такого рода является генерализированной; она может затронуть мышцы глаз или дыхательной системы и даже привести к параличу всех конечностей. Кроме этого, может повыситься уровень креатинкиназы. В подобных случаях клиническое выздоровление может занять недели и даже годы.

Остеопороз является часто встречающимся (но редко выявляемым) осложнением при длительной терапии высокими дозами ГКС.

ГКС с осторожностью назначают для длительной терапии у пациентов пожилого возраста из-за увеличенного риска остеопороза и задержки жидкости в организме, что потенциально вызывает повышение АД.

Одновременное лечение метилпреднизолоном и фторхинолонами увеличивает риск разрыва сухожилий, в особенности у пациентов пожилого возраста.

Высокие дозы ГКС могут послужить причиной панкреатита у детей.

Высокие дозы метилпреднизолона не следует применять при поражении головного мозга, обусловленного травмой головы.

Т.к. метилпреднизолон может усиливать клинические проявления синдрома Кушинга, следует избегать применения метилпреднизолона у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими системные ГКС, и недавно перенесшими инфаркт миокарда.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе или в настоящее время тромбозы или тромбоэмболические осложнения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью развития головокружения, нарушения зрения и слабости при применении препарата Метипред следует соблюдать осторожность лицам, управляющим транспортными средствами или занимающимися видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (>1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств – производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания").

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4,совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и другие). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в т.ч. рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в т.ч. рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут), ингибиторов CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел "Фармакокинетика").

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел "Фармакокинетика").

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1.2 л/сут) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8.7) (см. раздел "Фармакокинетика"). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3.29) (см. раздел "Фармакокинетика"). Летермовир является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, усиливает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Величина опосредованного лекарственного взаимодействия CYP3A и OATP1B1/1B3 на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, эфавирензом или рифампицином или препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента цитохрома CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика"). Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0.66), однако степень снижения концентрации Хс-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0.74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1.15). Пациентам, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется клинический контроль.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз/сут концентрация аторвастатина в плазме не менялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэтистерона (изменение AUC: 1.28) и этинилэстрадиола (изменение AUC: 1.19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг/сут, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1.7 сек в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только значение протромбинового времени стабилизируется, его контроль можно проводить также, как рекомендуется для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг привело к клинически незначимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1.18).

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина.

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл-1.2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2.5) и/или C_max (до 1.71).

** На основании образца, взятого однократно через 8-16 ч после приема препарата.

^† Т.к. рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^‡ Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от доз, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Метилпреднизолон является субстратом фермента цитохрома Р450; метаболизируется, главным образом, ферментом CYP3A4. Фермент CYP3A4 является ключевым ферментом подсемейства CYP. Наибольшее количество содержится в печени. Он катализирует 6-бета-гидроксилирование стероидов и является важной первой фазой метаболического процесса как для эндогенных, так и синтетических кортикостероидов. Известно много веществ-субстратов CYP3A4, некоторые из них (включая прочие лекарственные вещества) способны влиять на метаболизм ГКС путем индукции или ингибирования фермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: лекарственные препараты, ингибирующие активность CYP3A4, снижают печеночный клиренс и повышают концентрацию в крови лекарственных веществ, действующих как субстраты изофермента CYP3A4 (метилпреднизолон). Если пациент уже получает ингибитор CYP3A4, дозу препарата Метипред следует корректировать таким образом, чтобы не допустить явлений передозировки.

К данной группе относят эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин, кетоконазол, итраконазол, изониазид, дилтиазем, апрепитант, фозапрепитант, ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир и ритонавир), циклоспорин и этинилэстрадиол, норэтистерон, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин). Ингибитором CYP3A4 является также грейпфрутовый сок.

Индукторы изофермента CYP3A4: лекарственные вещества, индуцирующие активность CYP3A4, увеличивают печеночный клиренс и тем самым понижают концентрации в крови лекарственных веществ, действующих как субстраты изофермента CYP3A4. Сопутсвующая терапия индукторами CYP3A4 требует увеличения дозы препарата Метипред для достижения необходимого результата от лечения. К препаратам данной группы относятся: рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.

Субстраты изофермента CYP3A4

Если пациент уже получает какие-либо субстраты CYP3A4, это может ингибировать или индуцировать печеночный клиренс метилпреднизолона. В таком случае требуется коррекция дозы препарата Метипред. Существует вероятность, что побочные явления, характерные для обоих препаратов, могут возникать чаще при их совместном приеме. Одновременный прием метилпреднизолона и такролимуса может снизить концентрации такролимуса в организме.

Одновременный прием циклоспорина и метилпреднизолона ингибирует их совместный метаболизм, что может повысить концентрации в плазме или одного из этих веществ, или их обоих. Как следствие, нежелательные влияния данных препаратов, возникающие при монотерапии, могут проявиться сильнее при их комбинировании. Известны случаи судорог, возникавших при одновременном лечении циклоспорином и метилпреднизолоном.

ГКС могут ускорять метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, тем самым снижая их концентрацию в плазме.

Метилпреднизолон может влиять на скорость ацетилирования и клиренс изониазида.

Влияние на другие вещества, кроме фермента CYP3A4

Остальные взаимодействия и влияния, связанные с применением метилпреднизолона, приводятся в Таблице 1.

Таблица 1. Важные взаимодействия и влияния при применении метилпреднизолона и сопутствующей терапии другим лекарственным препаратом

Лечение: специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Острая интоксикация метилпреднизолоном маловероятна. После хронической передозировки, вследствие возможной недостаточности функции надпочечников, следует постепенно уменьшать дозу препарата. В случае однократного перорального приема избыточной дозы лечение должно быть поддерживающим; можно провести промывание желудка и назначить активированный уголь. Не существует никаких специфических антидотов метилпреднизолона. Метилпреднизолон выводится при диализе.