Лирика и Фаридак

Нейропатическая боль:

• лечение нейропатической боли у взрослых.

Эпилепсия:

• в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией.

Генерализованное тревожное расстройство:

• лечение генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия:

• лечение фибромиалгии у взрослых.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи в суточной дозе от 150 до 600 мг в 2 или 3 приема.

При нейропатической боли лечение начинают с дозы 150 мг/сут. В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 3-7 дней дозу можно увеличить до 300 мг/сут, а при необходимости еще через 7 дней - до максимальной дозы 600 мг/сут.

При эпилепсии лечение начинают с дозы 150 мг/сут. С учетом достигнутого эффекта и переносимости через 1 неделю дозу можно увеличить до 300 мг/сут, а еще через неделю - до максимальной дозы 600 мг/сут.

При фибромиалгии лечение начинают с дозы по 75 мг 2 раза/сут (150 мг/сут). В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 7 дней дозу можно увеличить до 300 мг/сут (150 мг 2 раза/сут). При отсутствии положительного эффекта дозу увеличивают до 450 мг/сут (225 мг 2 раза/сут), а при необходимости еще через 7 дней - до максимальной дозы 600 мг/сут. Следует учитывать, что доза 600 мг/сут не дает дополнительных преимуществ, но хуже переносится.

При генерализованном тревожном расстройстве лечение начинают с дозы 150 мг/сут. В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 7 дней дозу можно увеличить до 300 мг/сут. При отсутствии положительного эффекта дозу увеличивают до 450 мг/сут, а при необходимости еще через 7 дней - до максимальной дозы 600 мг/сут.

Следует регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Отмена прегабалина

Если лечение необходимо прекратить, рекомендуется делать это постепенно в течение минимум 1 недели.

У пациентов с нарушенной функцией почек дозу подбирают индивидуально с учетом КК (табл. 1), который рассчитывают по следующей формуле:

Для мужчин:

Для женщин:

КК (мл/мин)= значение КК для мужчин × 0.85

У пациентов, находящихся на гемодиализе, суточную дозу прегабалина подбирают с учетом функции почек. После 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме крови снижаются примерно на 50%. Непосредственно после каждого 4-часового сеанса гемодиализа назначают дополнительную дозу (см. табл. 1).

Таблица 1. Подбор дозы прегабалина с учетом функции почек

У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) может потребоваться снижение дозы прегабалина в связи со снижением функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение у детей до 12 лет и подростков (12-17 лет, включительно) - безопасность и эффективность прегабалина не установлены. Применение препарата у детей не рекомендуется.

В случае пропуска дозы прегабалина необходимо принять следующую дозу как можно скорее, однако не следует принимать пропущенную дозу, если время приема следующей уже подходит.

Для приема внутрь.

Применяют по схеме в комбинации с бортезомибом (в виде инъекции) и дексаметазоном (внутрь).

Разовая доза 20 мг.

В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться изменение дозы и/или схемы применения панобиностата.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
• редкие наследственные заболевания, в т.ч. непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• детский и подростковый возраст до 17 лет включительно (нет данных по применению).

С осторожностью: почечная недостаточность (см. раздел "Режим дозирования"); хроническая сердечная недостаточность (см. раздел "Особые указания"); одновременное применение с опиоидами (см. раздел "Особые указания").

В связи с зарегистрированными единичными случаями бесконтрольного применения прегабалина, препарат необходимо назначать с осторожностью пациентам с лекарственной зависимостью в анамнезе (такие пациенты нуждаются в пристальном медицинском наблюдении во время лечения препаратом).

Повышенная чувствительность к панобиностату, активный инфекционный процесс, нарушение функции печени тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты с нарушениями свертываемости крови, получающие длительную терапию антикоагулянтами, с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ, с удлиненным интервалом QT_c, либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QT; при одновременном применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон; пациенты в возрасте старше 65 лет, нарушения функции печени средней степени тяжести.

По имеющемуся опыту клинического применения прегабалина у более чем 12000 пациентов, наиболее распространенными нежелательными явлениями были головокружение и сонливость. Наблюдаемые явления были обычно легкими или умеренными. Частота отмены прегабалина и плацебо из-за нежелательных реакций составила 14% и 7% соответственно. Основными нежелательными эффектами, требовавшими прекращения лечения, были головокружение (4%) и сонливость (3%), в зависимости от их субъективной переносимости. Другие побочные эффекты, которые также приводили к отмене препарата: атаксия, спутанность сознания, астения, нарушение внимания, нечеткость зрения, нарушение координации, периферические отеки.

Также отмечались нежелательные реакции, возникающие после отмены прегабалина: бессонница, головная боль, тошнота, тревога, гриппоподобный синдром, судороги, повышенная возбудимость, депрессия, боль, гипергидроз и диарея.

На фоне терапии центральной нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга, наблюдается увеличение частоты побочных реакций в целом, а также побочных реакций со стороны ЦНС, в особенности сонливости.

В таблице перечислены все нежелательные явления, частота которых превышала таковую в группе плацебо (наблюдавшиеся более чем у 1 человека). Они распределены по системно-органным классам. Частота встречаемости нежелательных реакций определялась по количеству нежелательных явлений в массиве данных клинических исследований независимо от оценки причинно-следственной связи: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (<1/1000). Реакции, наблюдавшиеся во время пострегистрационного применения препарата, выделены курсивом.

Перечисленные нежелательные явления могут также быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующей терапией.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; часто - септический шок, инфекции мочевыводящих путей, вирусные инфекции, герпес полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, кандидоз; нечасто - пневмония грибковой этиологии, гепатит В, аспергиллез.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - снижение массы тела; часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто - обезвоживание, задержка жидкости, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия

Нарушения психики: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивальное кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение артериального давления; часто - повышение артериального давления, гематома, ортостатическая гипотензия, брадикардия, мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, тахикардия, сердцебиение, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто - геморрагический шок, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - дыхательная недостаточность, хрипы в легких, стридор, носовое кровотечение; нечасто - легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, диспепсия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, кровь в кале, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм; нечасто - колит, рвота с кровью, боль в желудке и кишечнике.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT в сыворотке крови, повышение активности ЩФ в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - поражения кожи, сыпь, эритема; нечасто - петехии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - опухание суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, снижение СКФ.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, периферический отек, лихорадка, астения; часто - озноб, недомогание.

Действующим веществом является прегабалин - аналог гамма-аминомасляной кислоты ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота).

Механизм действия

Было установлено, что прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (α2-дельта-протеин) потенциал-зависимых кальциевых каналов в ЦНС, необратимо замещая [3Н]-габапентин. Предполагается, что такое связывание может способствовать проявлению его анальгетического и противосудорожного эффектов.

Нейропатическая боль

Эффективность прегабалина отмечена у пациентов с диабетической невропатией и постгерпетической невралгией.

Установлено, что при приеме прегабалина курсами до 13 недель по 2 раза/сут и до 8 недель по 3 раза/сут, в целом риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при приемах по 2 или по 3 раза/сут одинаковы.

При приеме курсом продолжительностью до 13 недель боль уменьшалась в течение первой недели, а эффект сохранялся до конца лечения.

Отмечалось уменьшение индекса боли на 50% у 35% пациентов, получавших прегабалин, и 18% пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, эффект такого снижения боли отмечался у 33% пациентов группы прегабалина и 18% пациентов группы плацебо. У 48% пациентов, принимавших прегабалин, и у 16% пациентов, принимавших плацебо, возникала сонливость.

Фибромиалгия

Выраженное снижение болевой симптоматики, связанной с фибромиалгией, отмечается при применении прегабалина в дозах от 300 мг до 600 мг/сут. Эффективность доз 450 и 600 мг/сут сравнима, однако переносимость 600 мг/сут обычно хуже.

Также применение прегабалина связано с заметным улучшением в функциональной активности пациентов и снижением выраженности нарушений сна. Применение прегабалина в дозе 600 мг/сут приводило к более выраженному улучшению сна, по сравнению с дозой 300-450 мг/сут.

Эпилепсия

При приеме препарата в течение 12 недель по 2 или 3 раза/сут отмеченные риск развития побочных эффектов и эффективность препарата при этих режимах дозирования одинаковы. Уменьшение частоты судорог начиналось в течение первой недели.

Генерализованное тревожное расстройство

Уменьшение симптоматики генерализованного тревожного расстройства отмечается на первой неделе лечения. При применении препарата в течение 8 недель у 52% пациентов, получавших прегабалин, и у 38% пациентов, получавших плацебо, отмечалось 50% уменьшение симптоматики по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A).

В клинических исследованиях у пациентов, постоянно получавших прегабалин, побочные реакции со стороны органа зрения (такие как затуманивание зрения, снижение остроты зрения, изменения полей зрения) отмечались чаще (за исключением изменений глазного дна), чем у пациентов, получавших плацебо (см. раздел "Особые указания").

Противоопухолевое средство, производное гидроксамовой кислоты, ингибитор деацетилаз (ДАЦ). Обладает высокой активностью против всех классов I, II и IV изоферментов, экспрессируемых в ядре и цитоплазме. ДАЦ - новый класс противоопухолевых препаратов, которые направленно воздействуют на эпигенетические изменения в клетках, посредством гистоновых и негистоновых субстратов, таких как белок температурного шока 90 (HSP90) и альфа тубулин. В исследованиях in vitro показано, что панобиностат в низкой наномолярной концентрации подавляет пролиферацию линейных опухолевых клеток. В исследованиях in vivo показано, что панобиностат обладает противоопухолевой активностью у пациентов с множественной миеломой как препарат монотерапии, так и в сочетании с препаратами стандартной терапии.

Также панобиностат ингибирует HDAC6, что приводит к уничтожению белка HSP90, деплеции онкопротеинов и снижению онкогенного сигнала. Ингибирование HDAC6 панобиностатом также приводит к разрушению аггресом, что предполагает синергизм в комбинации с бортезомибом, ингибирующим протеосомы. Таким образом, воздействие на оба патогенетических звена оказывает существенное воздействие на клетки множественной миеломы.

Воздействие панобиностата на опухолевые клетки приводит к дозозависимому увеличению ацетиляции гистонов Н3 и Н4 в исследованиях in vitro и in vivo, демонстрируя высокое таргетное ингибирование. Также панобиностат запускает повышение экспрессии гена-супрессора опухоли p21CDKNIA (ингибитор циклинзависимой киназы 1/р21), ключевого медиатора угнетения и дифференцировки G1.

Параметры фармакокинетики прегабалина в равновесном состоянии у здоровых добровольцев, у пациентов с эпилепсией, получавших противоэпилептическую терапию, и у пациентов, получавших его по поводу хронических болевых синдромов, были аналогичны.

Всасывание

Прегабалин быстро всасывается натощак. С_max прегабалина в плазме достигается через 1 ч как при однократном, так и повторном применении. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет ≥90% и не зависит от дозы. При повторном применении C_ss достигается через 24-48 ч. При применении препарата после приема пищи C_max снижается примерно на 25-30%, а T_max увеличивается приблизительно до 2.5 ч. Однако прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на общее всасывание прегабалина.

Распределение

Кажущийся V_d прегабалина после приема внутрь составляет примерно 0.56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы.

В исследованиях прегабалина на животных отмечали, что он проникает через ГЭБ у мышей, крыс и обезьян. Также было показано, что прегабалин может проникать через плацентарный барьер, и обнаруживается в молоке у крыс во время лактации.

Метаболизм

Прегабалин практически не подвергается метаболизму. После приема меченного прегабалина примерно 98% радиоактивной метки определялось в моче в неизмененном виде. Доля N-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче, составляла 0.9% дозы. В доклинических исследованиях не отмечено признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение

Прегабалин выводится в основном почками в неизмененном виде.

Средний Т_1/2 составляет 6.3 ч. Клиренс прегабалина из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны КК. У пациентов с нарушенной функцией почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, необходима коррекция дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика прегабалина в диапазоне рекомендуемых суточных доз носит линейный характер, межиндивидуальная вариабельность низкая (<20%). Фармакокинетику прегабалина при повторном применении можно предсказать на основании данных приема однократной дозы. Следовательно, необходимости в регулярном мониторировании концентрации прегабалина нет.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. Пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме.

Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален КК. Учитывая, что прегабалин в основном выводится почками, у пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется снизить дозу прегабалина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы при гемодиализе (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрации прегабалина в плазме снижаются примерно на 50%), после гемодиализа необходимо назначить дополнительную дозу препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Фармакокинетика прегабалина у пациентов с нарушением функции печени специально не изучалась. Прегабалин практически не подвергается метаболизму и выводится в основном в неизмененном виде с мочой, поэтому нарушение функции печени не должно существенно изменять концентрации прегабалина в плазме.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Клиренс прегабалина с возрастом имеет тенденцию к снижению, что отражает возрастное снижение КК. Пациентам пожилого возраста с нарушенной функцией почек может потребоваться снижение дозы препарата (см. раздел "Режим дозирования").

После приема внутрь панобиностат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ; у пациентов со злокачественными новообразованиями поздней стадии время достижения C_max (Т_max) в плазме крови составляет 2 ч. Абсолютная биодоступность панобиностата после приема внутрь составляет около 21%. После перорального применения фармакокинетика панобиностата линейно зависит от дозы в диапазоне доз от 10-30 мг. При этом AUC увеличивается менее пропорционально с возрастанием дозы.

Суммарная экспозиция панобиностата и межиндивидуальная вариабельность экспозиции не зависят от того, применяется препарат вместе с пищей или отдельно; при этом C_max в случае приема панобиностата вместе с пищей (и с нормальным, и с высоким содержанием жиров) уменьшается на <45%, а Т_max увеличивается на 1.5-2.5 ч. Связывание с белками плазмы у человека составляет около 90%. In vitro доля панобиностата, содержащегося в эритроцитах, составляет 0.60 и не зависит от концентрации.

По данным фармакокинетического анализа V_d в равновесном состоянии панобиностата приблизительно равен 1000 л.

Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется, не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счет его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40% от введенного препарата. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент CYP3A4; роль изоферментов CYP2D6 и CYP2С19 в его метаболизме потенциально незначительна.

Панобиностат составляет 6-9% циркулирующего в плазме крови вещества. Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется неизмененным веществом.

У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, от 29 до 51% введенной радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77% — через кишечник. В неизмененном виде <2.5% принятой дозы панобиностата выводилось почками, и <3.5% - через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CLr/F)панобиностата составлял от 2.4 до 5.5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований у человека, конечный период полувыведения панобиностата составляет около 37 ч.

По объединенным данным исследований панобиностата как средства монотерапии у пациентов 65 лет или младше и у пациентов старше 65 лет экспозиция панобиностата в плазме крови в диапазоне доз 10-80 мг была примерно одинаковой.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция панобиностата в плазме крови увеличивалась на 43% и 105% соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести применение панобиностата не изучали.

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении прегабалина у беременных женщин.

Данные, полученные в ходе наблюдательного исследования, которое включало более случаев 2700 беременности, во время которых отмечалось воздействие прегабалина, на основании данных, регулярно собираемых из административных и медицинских реестров Дании, Финляндии, Норвегии и Швеции, не указывают на существенное повышение риска серьезных врожденных пороков развития, неблагоприятных исходов родов или патологических исходов в отношении развития нервной системы в постнатальном периоде для беременностей, во время которых отмечалось воздействие прегабалина.

Тяжелые врожденные пороки развития

Скорректированные отношения распространенности и 95% доверительные интервалы (ДИ) в стандартном метаанализе для воздействия монотерапии прегабалином в I триместре по сравнению с отсутствием воздействия противоэпилептических препаратов составляли 1.13 (0.96-1.33).

Исходы родов и исходы в отношении развития нервной системы в постнатальном периоде

Статистически значимые данные для мертворождения, низкой массы тела при рождении, преждевременных родов, малых размеров плода для гестационного возраста, низкой оценки по шкале Апгар и микроцефалии отсутствовали.

Для популяции пациентов детского возраста, подвергшейся внутриутробному воздействию, исследование не выявило повышенного риска развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств аутистического спектра (РАС) и нарушений умственного развития.

При применении у животных препарат оказывал токсическое действие на репродуктивную функцию. В связи с этим прегабалин можно применять при беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери явно превосходит возможный риск для плода. При лечении прегабалином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Период грудного вскармливания

Прегабалин выводится с грудным молоком. Т.к. безопасность применения прегабалина у новорожденных неизвестна, во время лечения прегабалином не рекомендуется кормить грудью. Следует прекратить грудное вскармливание или отменить терапию прегабалином, принимая во внимание необходимость терапии для матери и грудное вскармливание для новорожденного.

Фертильность

Клинических данных о влиянии прегабалина на фертильность женщин с сохраненной детородной функцией нет.

Противопоказано применение в возрасте до 17 лет включительно (нет данных по применению).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) может потребоваться снижение дозы прегабалина в связи со снижением функции почек.

Пациенты с сахарным диабетом

У части пациентов с сахарным диабетом в случае повышения массы тела на фоне лечения прегабалином может потребоваться коррекция доз гипогликемических препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Прегабалин необходимо отменить в случае развития симптомов ангионевротического отека (таких как, отек лица, периоральный отек или отечность тканей верхних дыхательных путей).

Суицидальные мысли и поведение

Противоэпилептические препараты, включая прегабалин, могут повышать риск возникновения суицидальных мыслей или поведения. Поэтому пациентов, получающих эти препараты, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения.

Снижение функции ЖКТ

При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует рассмотреть необходимость проведения профилактических мер по предупреждению развития запоров (в особенности у пожилых пациентов и женщин).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушения когнитивных функций

Лечение прегабалином сопровождалось головокружением и сонливостью, которые повышают риск случайных травм (падений) у пожилых людей. В ходе пострегистрационного применения препарата отмечались также случаи потери сознания, спутанности сознания и нарушения когнитивных функций. Поэтому до тех пор, пока пациенты не оценят возможные эффекты препарата, они должны соблюдать осторожность.

Отмена сопутствующей терапии противосудорожными препаратами

Сведения о возможности отмены других противосудорожных средств при подавлении судорог прегабалином и целесообразности монотерапии этим препаратом недостаточны.

Имеются сообщения о развитии судорог, в т.ч. эпилептического статуса и малых припадков на фоне применения прегабалина или сразу после окончания терапии.

Влияние прегабалина на зрение

В клинических исследованиях у пациентов, постоянно получавших прегабалин, такой побочный эффект, как затуманивание зрения отмечался чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. При этом указанный побочный эффект прекращался по мере продолжения лечения. В клинических исследованиях, во время которых проводили офтальмологическое обследование пациентов, снижение остроты зрения и изменения полей зрения чаще наблюдалось у пациентов, получающих прегабалин, чем у получающих плацебо. Частота изменений глазного дна была выше у пациентов, получающих плацебо.

Несмотря на то, что клиническое значение этих нарушений не установлено, пациентам следует сообщать врачу об изменениях зрения на фоне терапии прегабалином. В случае сохранения симптомов нарушения зрения следует продолжить наблюдение. Более частые проверки зрения следует проводить у пациентов, которые уже регулярно наблюдаются у офтальмолога. При появлении в ответ на применение прегабалина таких нежелательных реакций, как потеря зрения, нечеткость зрения или других нарушений со стороны органа зрения, отмена препарата может привести к исчезновению указанных симптомов.

Почечная недостаточность

Отмечались также случаи развития почечной недостаточности, в некоторых случаях после отмены прегабалина функция почек восстанавливалась.

Симптомы отмены прегабалина

В результате отмены прегабалина после длительной или краткосрочной терапии наблюдались следующие нежелательные явления: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, гриппоподобный синдром, депрессия, потливость, головокружение, судороги и тревога. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что частота возникновения и тяжесть проявлений синдрома отмены могут зависеть от дозы прегабалина.

Злоупотребление прегабалином

Нет данных о том, что прегабалин активен в отношении рецепторов, отвечающих за развитие злоупотребления препаратом у пациентов. Во время пострегистрационных исследований отмечались случаи нарушения рекомендованного режима дозирования или злоупотребления прегабалином. Как и при применении любого лекарственного средства, влияющего на ЦНС, следует тщательно оценить анамнез пациента на предмет имеющихся случаев злоупотребления лекарственными средствами, а также наблюдать пациента в связи с возможностью нарушения рекомендованного режима дозирования или злоупотребления прегабалином (например, развитие устойчивости к терапии прегабалином, необоснованное повышение дозы препарата, аддиктивное поведение пациента).

Хроническая сердечная недостаточность

Несмотря на то, что очевидной взаимосвязи с концентрацией прегабалина в плазме крови и развитием сердечной недостаточности не отмечалось, в ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о развитии хронической сердечной недостаточности на фоне терапии прегабалином у некоторых пациентов. У пациентов без клинически выраженных признаков заболеваний сердца или сосудов не отмечалось связи между периферическими отеками и сердечно-сосудистыми осложнениями, такими как, повышение АД или хроническая сердечная недостаточность. Эти реакции преимущественно наблюдались у пациентов пожилого возраста, страдавших нарушениями функции сердца и получавших препарат по поводу невропатии. Поэтому прегабалин у данной категории пациентов следует применять с осторожностью. После отмены прегабалина возможно исчезновение проявлений подобных реакций.

Одновременное применение с опиоидами

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении прегабалина одновременно с опиоидами в связи с риском развития угнетения ЦНС. В наблюдательном исследовании с участием лиц, принимающих опиоиды, у пациентов, которые получали терапию прегабалином одновременно с опиоидом, наблюдался повышенный риск смертности, связанной с опиоидами, по сравнению с теми, кто принимал только опиоиды (скорректированное отношение шансов, 1.68 [95% ДИ, 1.19-2.36]).

Терапия центральной нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга

Частота нежелательных явлений со стороны ЦНС, особенно таких как сонливость, повышается при лечении центральной нейропатической боли, обусловленной поражением спинного мозга, что, однако, может быть следствием суммирования эффектов прегабалина и других параллельно принимаемых средств (например, антиспастических). Это обстоятельство следует принимать во внимание при назначении прегабалина по данному показанию.

Энцефалопатия

Отмечались случаи энцефалопатии, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут привести к развитию данного состояния.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прегабалин может вызвать головокружение и сонливость и, соответственно, повлиять на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой. Пациенты не должны управлять автомобилем, пользоваться сложной техникой или выполнять другие потенциально опасные виды деятельности, пока не станет ясно, влияет ли этот препарат на выполнение ими таких задач.

Панобиностат применяют в составе комбинированной терапии, поэтому перед тем, как начать терапию, необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению бортезомиба и дексаметазона.

У пациентов, получавших лечение панобиностатом, отмечались неблагоприятные побочные реакции со стороны крови, в частности тромбоцитопения тяжелой степени, нейтропения и анемия (степени 3 и 4 по СТС), в связи с чем до начала применения препарата Фаридак и достаточно часто на фоне его применения следует проводить общий анализ крови (особенно перед каждой инъекцией бортезомиба).

До начала лечения количество тромбоцитов должно составлять ≥100×10⁹/л, а АЧН ≥1.0×10⁹/л. До начала каждого цикла лечения число тромбоцитов должно составлять >100×10⁹/л. У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 по СТС (количество тромбоцитов <50×10⁹/л, с кровотечением) может потребоваться временная отмена панобиностата и/или последующее уменьшение его дозы. При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Следует учитывать повышенный риск тромбоцитопении и возможного кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами.

У пациентов с активными инфекциями лечение панобиностатом начинать не следует. До начала применения необходимо вылечить имеющиеся у пациента инфекционные заболевания. Во время лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекций; в случае если диагностировано инфекционное заболевание, следует незамедлительно начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность отмены панобиностата.

В случае если диагностировано инвазивное инфекционное заболевание грибковой этиологии, следует отменить панобиностат и начать соответствующее лечение.

Тошнота, диарея, запор и рвота, которые наблюдались в ход лечения, иногда требовали применения противорвотных и противодиарейных препаратов. В ходе лечения следует периодически контролировать водно-электролитный баланс, в особенности содержание калия, магния и фосфора в сыворотке крови; в случае клинической необходимости эти показатели следует корректировать во избежание развития обезвоживания и нарушений водно-электролитного баланса.

Профилактические противорвотные средства следует применять по назначению врача в соответствии с клиническими рекомендациями. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

При первых признаках кишечных колик, жидкого стула или диареи рекомендуется начать лечение противодиарейными препаратами или дополнительное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При необходимости коррекции водно-электролитных нарушений следует провести заместительную инфузионную терапию. Следует с осторожностью применять лекарственные препараты, обладающие слабительными свойствами, из-за возможного усиления диареи. Пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о применении любых слабительных средств.

До начала лечения и во время лечения необходимо контролировать содержание электролитов (например, калия, магния и фосфора) и проводить ЭКГ, особенно у пациентов с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ.

Панобиностат следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или с высоким риском удлинения интервала QT, в частности у пациентов: с синдромом удлинения интервала QT; с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией. Одновременно применять препараты, способные удлинять интервал QTc, не рекомендуется.

Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и регулярно во время лечения. В случае если у пациента выявлены нарушения биохимических показателей функции печени, можно рассмотреть вопрос о коррекции дозы; при этом следует тщательно контролировать состояние пациента до тех пор, пока активность аминотрансфераз и концентрация общего билирубина в сыворотке крови не нормализуются или не вернутся к исходным значениям. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени применение панобиностата противопоказано из-за недостаточности клинических данных. Следует рассмотреть вопрос об изменении дозы бортезомиба.

Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например, свободного Т4 и ТСГ) по клиническим показаниям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Панобиностат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития головокружения и других побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности.

Прегабалин выводится с мочой в основном в неизмененном виде, подвергается минимальному метаболизму у человека (в виде метаболитов с мочой выводится менее 2% дозы), не ингибирует метаболизм других лекарственных веществ in vitro и не связывается с белками плазмы, поэтому вряд ли способен вступать в фармакокинетическое взаимодействие.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ

Не обнаружено признаков клинически значимого фармакокинетического взаимодействия прегабалина с фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном и этанолом. Установлено, что пероральные гипогликемические препараты, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивные препараты, норэтистерон и/или этинилэстрадиол

При применении пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, одновременно с прегабалином равновесная фармакокинетика обоих препаратов не менялась.

Препараты, влияющие на ЦНС

Сообщалось о случаях нарушения дыхания, наступления комы и смерти при одновременном применении прегабалина с другими препаратами, угнетающими ЦНС, в т.ч. у пациентов, которые злоупотребляют психоактивными веществами.

Повторное пероральное применение прегабалина с оксикодоном, лоразепамом или этанолом не оказывало клинически значимого влияния на дыхание. Прегабалин, по-видимому, усиливает нарушения когнитивной и двигательной функций, вызванные оксикодоном. Прегабалин может усилить эффекты этанола и лоразепама.

Влияние на ЖКТ

Также сообщалось об отрицательном влиянии прегабалина на деятельность ЖКТ (в т.ч. развитие кишечной непроходимости, паралитического илеуса, запора) при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими запор (такими как опиоиды) (см. раздел "Особые указания").

Взаимодействие препаратов при применении у пожилых пациентов

Специальные исследования фармакодинамического взаимодействия с другими лекарственными средствами у пожилых пациентов не проводились.

Панобиностат метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP и других белков. Примерно 40% панобиностата метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Роль изоферментов CYP2D6 и 2С19 в метаболизме панобиностата, поэтому лекарственные препараты, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут оказывать влияние на фармакокинетику панобиностата. Панобиностат является субстратом P-гликопротеина.

В случае однократного применения панобиностата в дозе 20 мг одновременно с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A, значения C_max и AUC панобиностата были соответственно в 1.6 и 1.8 раз выше, чем в случае применения панобиностата в качестве монотерапии. У пациентов, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Pgp (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон), необходимо снизить дозу панобиностата до 10 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, следует избегать применения панобиностата из-за недостаточности клинических данных.

Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления плодов карамболы, гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые способны ингибировать изоферменты CYP3А и могут увеличивать биодоступность панобиностата.

В клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой экспозиция панобиностата в случае его применения одновременно с дексаметазоном (дозозависимым слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4) снижалась приблизительно на 20%. Выраженный эффект сильных индукторов способен снижать эффективность панобиностата, по этой причине его не следует применять одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. авасимиб, карбамазепин, митотан, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный).

Панобиностат увеличивал С_max и AUC декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) в 1.8 и 1.6 раз соответственно.

Следует избегать применения панобиностата одновременно с чувствительными субстратами изофермента CYP2D6 (например, атомоксетином, дезипирамином, декстрометорфаном, метопрололом, небивололом, перфеназином, толтеродином и венлафаксином) или с субстратами изофермента CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, тиоридазин, пимозид). Если совместного применения с субстратами изофермента CYP2D6 избежать не удается, то необходимо регулярно обследовать пациентов для предотвращения развития нежелательных явлений.

По данным доклинических и клинических исследований, панобиностат может удлинять интервал QT. Применять его одновременно с антиаритмическими средствами (в т.ч. амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими препаратами, способными удлинять интервал QT (в т.ч. хлорохин, галофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид), не рекомендуется. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

Симптомы: при передозировке препарата (до 15 г) каких-либо из не описанных выше нежелательных реакций зарегистрировано не было. В ходе пострегистрационного применения наиболее частыми нежелательными явлениями, развивавшимися при передозировке прегабалина, являлись: аффективные расстройства, сонливость, спутанность сознания, депрессия, ажитация и беспокойство, в редких случаях были зарегистрированы случаи комы. Также отмечались судороги.

Лечение: проводят промывание желудка, поддерживающую терапию и при необходимости - гемодиализ (см. раздел "Режим дозирования" табл. 1).